Las leucodistrofias hereditarias son un grupo de enfermedades genéticamente diversas con más del 30% de mortalidad para los 8 años de edad. La leucodistrofias, que son atribuibles a anomalías de la mielina cerebral (sustancia blanca), son individualmente raras pero colectivamente comunes, con una incidencia publicada de 1 en 4700 nacidos vivos.^1–4

Las leucodistrofias pueden presentarse a cualquier edad, desde bebés prematuros y neonatos hasta la edad adulta^5,6 y se han reportado en todas las etnias y regiones del mundo.^7–13

El reconocimiento clínico de las leucodistrofias se aceleró con la adopción clínica generalizada de la resonancia magnética (RM) en las décadas de 1980 y 1990,^14,15 y las recientes mejoras en las técnicas de diagnóstico genético han llevado al diagnóstico específico en más de la mitad de los pacientes con leucodistrofia.^2,16,17

Hoy en día, existe cura definitiva sólo para algunas leucodistrofias. Sin embargo, hay una gran emoción por parte de pacientes, profesionales y familias debido a una multitud de ensayos clínicos y terapias genéticas en curso y que se vuelven rápidamente disponibles.¹⁸ Además, un punto crucial es que todas las leucodistrofias son tratables.

La mejora de los cuidados generales y de la calidad de vida de los pacientes y sus familias es el objetivo central del tratamiento. Un ejemplo dramático análogo es el de la fibrosis quística, cuyo promedio de esperanza de vida ha aumentado de 30 días a 30 años incluso en ausencia de una cura genética.^18,19

Estas ganancias en longevidad fueron en gran parte derivadas de las mejoras incrementales en el enfoque de los cuidados de rutina (ej., fisioterapia agresiva, antibióticos), y del mantenimiento de normas de salud preventiva que tienen el potencial de mejorar la salud en general.²⁰

Debido al potencial de tratamiento cuando se reconoce temprano, el Comité Asesor de Salud y Servicios Humanos sobre Trastornos Hereditarios en Recién nacidos y Niños (CATHRN) de EE. UU. a través del Panel de Detección Uniforme Recomendado (PDUR) actualmente recomienda el cribado neonatal universal (CNU) para la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X).²¹ Nueva York, Connecticut, Pensilvania, Minnesota y California ahora incluyen algunas leucodistrofias en sus paneles de CNU, y más de 15 estados agregaron  pruebas adicionales para ALD-X en sus paneles en 2019 y 2020.²² Otros estados están en proceso de evaluación para considerar la inclusión de la ALD-X y/o enfermedad de Krabbe a sus paneles de CNU.

El pediatra general juega un papel importante para los niños con leucodistrofias. El pediatra puede necesitar asistir con prontitud y derivar oportunamente ante los resultados del CNU, brindar un hogar médico para los pacientes y sus familias mientras navegan entre diferentes subespecialistas para las terapias, proporcionar seguimiento a largo plazo después de tratamientos como el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), y aconsejar a las familias que tienen un hijo o un pariente afectado. Estos roles para el pediatra son nuevos y se transforman rápidamente y a menudo no han sido abordados durante la capacitación de la residencia.

Este informe clínico de la AAP sobre las leucodistrofias ayudará a guiar la gestión de políticas para el CNU, los enfoques para el diagnóstico, y el momento y la elección del tratamiento y de las terapias de apoyo. Las leucodistrofias, anteriormente consideradas como raros desórdenes neurológicos que no podían ser vistos por un pediatra general, son relativamente comunes como grupo de trastornos.

Por lo tanto, la familiaridad con los principios generales de diagnóstico y manejo de las leucodistrofias es importante para todos los pediatras. El mensaje principal para llevar a casa es que reconocer y diagnosticar una leucodistrofia es importante, ya que algunas requieren tratamiento urgente.

¿Qué es una leucodistrofia? En general, es cualquier enfermedad genética que afecta la mielina del sistema nervioso central (SNC).

Las leucodistrofias se dividen en amplias categorías:

(1) Hipomielinización, en la que la producción de mielina está ausente o disminuida.

(2) Desmielinización, en la que hay un desarrollo anormal de la mielina.

(3) Desmielinización, en la que hay pérdida y/o destrucción de la mielina previamente establecida.

Las leucodistrofias desmielinizantes tienden a ser las más conocidas, e incluyen la enfermedad de Krabbe, la ALD-X y la leucodistrofia metacromática (LDM). Las leucodistrofias hipomielinizantes mejor conocidas incluyen la Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (EPM), las leucodistrofias relacionadas con la ARN polimerasa III/síndrome 4-H (hipomielinización, hipogonadismo hipogonadotrófico e hipodoncia), y la hipomielinización con atrofia de los ganglios basales y el cerebelo.

Una sola enfermedad puede caer en más de una categoría, incluso en la misma individual. Además, esta categorización se basa principalmente en la apariencia de la leucodistrofia usando RM, que puede ser subjetiva.

Hay desacuerdo sobre la definición exacta de leucodistrofia y si ciertas condiciones cumplen con los criterios requeridos.^2,3 Además, para complicar aún más esta falta de consenso, están las diferencias en la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, exactamente la misma mutación genética de ABCD1 (el gen responsable de la ALD-X) en gemelos puede conducir a una rápida desmielinización cerebral en la infancia o a un efecto lento y crónico principalmente de los nervios periféricos.

Finalmente, las técnicas de secuenciación de nueva generación están revelando complejas relaciones genotipo-fenotipo de enfermedad de los genes de leucodistrofia, que eran insospechadas y desconocidas 5 años atrás.

En 2015 se publicó un estándar para la definición de leucodistrofias en base a un consenso de opinión de un panel expertos en enfermedades hereditarias de la sustancia blanca.²³ El grupo clasificó 30 enfermedades como leucodistrofias, definidas como trastornos hereditarios que afectan a la sustancia blanca del SNC con o sin participación del sistema nervioso periférico.²³ Esto no incluye los trastornos adquiridos de la mielina del SNC, como la esclerosis múltiple, ni procesos desmielinizantes del SNC adquiridos relacionados.

Los errores innatos del metabolismo, en los que predominan las manifestaciones clínicas de enfermedades sistémicas, incluso con anomalías significativas de la sustancia blanca cerebral, también fueron excluidos de la caracterización como leucodistrofias. Estos, así como otras enfermedades genéticas, como la lipofuscinosis ceroide neuronal y las enfermedades mitocondriales, se denominaron “leucoencefalopatías genéticas”.

Aunque las leucoencefalopatías pueden revelar cambios de la sustancia blanca cerebral significativos, los síntomas predominantes de la enfermedad se considera que surgen de la sustancia gris o de otros sistemas orgánicos.

La edad de inicio de los síntomas en las leucodistrofias puede variar desde el periodo prenatal a la edad adulta. En neonatos y lactantes, los síntomas que se presentan pueden incluir encefalopatía o retraso en el desarrollo.

En niños, adolescentes y adultos, los síntomas pueden ser más insidiosos e incluir cambios de comportamiento o psiquiátricos; pérdida de pautas anteriormente logradas; deterioro de las habilidades, cambios en la visión, ataxia o alteraciones de la marcha (a menudo por espasticidad).

El trastorno de déficit de atención/hiperactividad y otros cambios cognitivos sutiles pueden ser los síntomas de presentación y a menudo preceden a la disfunción motora en las leucodistrofias con inicio en la infancia tardía o la juventud.²⁴ En general, las leucodistrofias hipomielinizantes se presentan más a menudo con retraso motor más que con la regresión motora típicamente vista en las leucodistrofias desmielinizantes.

Las convulsiones son mucho más comunes de lo pensado anteriormente y afectan hasta al 49% de los niños con la enfermedad.² En casos raros, las convulsiones pueden ser el síntoma de presentación, como en la enfermedad de Alexander. La epilepsia es una característica común de la enfermedad de Krabbe, la leucoencefalopatía megaloencefálica con quistes subcorticales, los trastornos de almacenamiento de ácido siálico, los trastornos peroxisomales, y la aciduria L-2-hidroxiglutárica.¹⁶

Algunas leucodistrofias son tendientes a tener presentaciones clásicas. En un niño con deterioro agudo del estado neurológico, particularmente después de una enfermedad febril o lesión en la cabeza, debe considerarse la enfermedad mitocondrial o la enfermedad con sustancia blanca evanescente (SBE). Los lactantes con EPM a menudo se presentan al nacimiento o dentro de los primeros 2 meses de vida con hipotonía, nistagmo rotatorio, titubeo de cabeza, y a veces estridor atribuible a parálisis de las cuerdas vocales.²⁵

La macrocefalia es una característica común en la leucoencefalopatía megaloencefálica con quistes subcorticales (LMQ), la enfermedad de Canavan y la enfermedad de Alexander, y la microcefalia es una característica del síndrome de Aicardi-Goutières y de la leucoencefalopatía deficiente de RNAsa T2.¹⁶

En el período neonatal, el síndrome de Aicardi-Goutières puede confundirse con una infección por citomegalovirus congénita que comparte síntomas de calcificaciones intracraneales y microcefalia y, en algunos casos, hepatoesplenomegalia y trombocitopenia.²⁶

La ALD-X puede ser considerada en un niño en edad escolar con cambios de color de la piel y/o insuficiencia suprarrenal (ej., enfermedad de Addison). Los niños con síndrome 4-H o leucodistrofias relacionadas con la ARN polimerasa III pueden ser identificados por sus otros síntomas sistémicos que incluyen anomalías dentales, miopía progresiva, e hipogonadismo hipogonadotrópico.¹⁶

La edad de inicio de los síntomas y/o de regresión del desarrollo puede también ayudar a reducir el diagnóstico diferencial. Aunque la mayoría de las leucodistrofias tienen tanto formas infantiles o juveniles como adultas, uno de estos grupos es típicamente predominante. Las formas más comunes del síndrome de Aicardi-Goutières y de la EPM presentan síntomas desde el nacimiento o dentro de los primeros meses de vida.^25,26

El 90% de los casos de enfermedad de Krabbe son de inicio infantil con síntomas que se presentan entre los 6 y 12 meses de vida.²⁷ La forma más común de LDM es la forma infantil tardía con inicio de los síntomas entre el año y los 2 años de edad. Los síntomas neurológicos en niños con ALD-X ocurren con mayor frecuencia en los años de escuela primaria, entre los 4 y los 10 años de edad.

La regresión del desarrollo y la pérdida de pautas madurativas alcanzadas anteriormente puede ser la presentación de algunas leucodistrofias y es a menudo el síntoma que lleva al niño a la consulta médica. En esta situación, debe considerarse la evaluación urgente con un neurólogo pediátrico.

Una RM de cerebro es la investigación estándar de oro en un paciente con sospecha de leucodistrofia o leucoencefalopatía.¹⁶ Aunque la tomografía computarizada (TC) puede indicar una calidad de señal anormal en la mielina del SNC, las características más detalladas de la señal de la RM pueden proporcionar potencialmente más información diagnóstica.

Además, la RM es preferible a la TC para visualizar una señal anormal y porque implica una menor exposición a la radiación. Muchas publicaciones han identificado patrones de RM en las leucodistrofias que se pueden utilizar para el diagnóstico.^28-33

Las características clave de la RM incluyen la presencia de realce de contraste, quistes, calcificaciones, o anomalías estructurales más sutiles.³⁴ La ubicación predominante, la naturaleza confluente versus multifocal de las anomalías de la sustancia blanca y los cambios de señal, incluyendo hipomielinización versus anomalía de la señal T2 alta y la hiper o hipointensidad relativa de la señal T1, son las principales características discriminantes de la RM.^16,28 Aunque los algoritmos de RM son útiles para el diagnóstico,²⁸ hay limitaciones en su sensibilidad y especificidad, y requieren interpretación por un radiólogo con experiencia.²⁹

La apariencia cambiante y las características de la mielina con el desarrollo normal también pueden causar complejidad en la interpretación de las RM.³⁵ Hay un rango de desarrollo normal de la apariencia de la mielina en la RM, y a la edad de 2 años algunos niños no estarán completamente mielinizados. La hipomielinización también puede ser el resultado o una característica que acompaña a otras enfermedades genéticas, trastornos sistémicos, o enfermedades.^36,37

La interpretación de la RM también se complica por las características normales del desarrollo: las  características de cambio de mielina de la señal T1 y T2 entre el nacimiento y el año; la mielinización procede de estructuras cerebrales centrales a más sustancia blanca periférica y de atrás hacia adelante.

En particular, hasta la edad de 2 años, el SNC de los niños está normalmente relativamente hipomielinizado en comparación con los adultos. Por lo tanto, en un niño menor de 1 año con posible hipomielinización, se recomienda una RM cerebral de seguimiento después de los 24 meses, o RM seriadas cada 6 a 12 meses, para establecer el diagnóstico.¹⁶

A pesar de estas advertencias, algunas leucodistrofias tienen características clave en la RM, que pueden sugerir un diagnóstico para presentaciones clásicas (Tabla 1).^16,38,39 Aunque no completamente sensibles y específicas, la esclerosis múltiple y otras condiciones que la imitan (como la leucomalacia periventricular por prematuridad) suelen tener diferentes características en la RM. En general, los hallazgos de la RM deben interpretarse en concierto con los hallazgos de la historia clínica y el examen físico.

Un diagnóstico genético ofrece a las familias afectadas una variedad de importantes opciones, incluidas las terapias específicas de la enfermedad en algunos casos y el asesoramiento para planificación familiar en todos los casos. Para unas pocas leucodistrofias, el diagnóstico temprano puede llevar a la interrupción de la progresión de la enfermedad y, a veces, a la cura.

Después de que se sospeche un diagnóstico en base a la presentación clínica y a los hallazgos de la RM, se requieren estudios bioquímicos y/o genéticos para una determinación definitiva. Dependiendo de la experiencia disponible, la derivación temprana y la participación de un neurólogo pediátrico y de un genetista son importantes para guiar las pruebas diagnósticas, los cuidados y la posible derivación adicional (por ejemplo, si está indicado un TCMH).

Sin embargo, en situaciones en las que el diagnóstico oportuno es importante, con la orientación adecuada, un médico de atención primaria puede iniciar las pruebas diagnósticas. La posterior derivación a un médico o centro clínico con experiencia en leucodistrofias puede ser útil. Por ejemplo, los grupos de apoyo en línea como United Leukodystrophy Fundation de Leucodistrofia o Leukodystrophy Care Network pueden orientar a los pacientes hacia centros con experiencia en leucodistrofia.

Las pruebas de otros sistemas de órganos pueden proporcionar información adicional para ayudar a confirmar un diagnóstico o diferenciarlo de los demás.⁴⁰ Las posibles pruebas incluyen un examen oftalmológico para indicaciones de afectación ocular; electromiografía (EMG) para evaluar miopatías; estudio de conducción nerviosa (ECN), que puede revelar una neuropatía periférica; potencial evocado auditivo del tronco encefálico para evaluar la pérdida de audición; y potenciales evocados visuales para examinar la visión.⁴⁰

La punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) puede mostrar elevación de proteínas en la desmielinización activa o una elevación del ácido láctico en la enfermedad mitocondrial. La leucocitosis del LCR y el aumento del interferón-α y la neopterina sugieren Síndrome de Aicardi-Goutières. Finalmente, la N-acetil aspartato (NAA) del LCR está elevada en la enfermedad de Canavan.¹⁶

La Iniciativa Mundial contra la Leucodistrofia publicó un informe clínico para el abordaje del diagnóstico de los pacientes con leucodistrofias en 2015.

Su enfoque combina 3 elementos:

(1) pruebas para enfermedades tratables;
(2) pruebas basadas en características de la RM; y
(3) técnicas de secuenciación de nueva generación, particularmente enfoques basados en paneles de genes y secuenciación del exoma completo (SEC).¹⁶

Hay utilidad en hacer un expediente diagnóstico mediante la exclusión de formas tratables de leucodistrofias, la reducción de otras pruebas costosas y largas, y la proporción de información pronóstica para el paciente y su familia.¹⁶

Los avances constantes en las tecnologías de secuenciación de nueva generación son hacer de la SEC una opción de primer nivel para el diagnóstico de trastornos genéticos complejos con rendimientos informados del 25%.⁴¹

Los enfoques imparciales de todo el genoma ejemplificados por la SEC o la secuenciación del genoma completo (SGC) proporcionan el potencial para el diagnóstico de enfermedades conocidas sin ordenamiento paso a paso de múltiples pruebas individuales. Además, la secuenciación de todo el genoma puede contribuir al descubrimiento continuo de nuevos genes de enfermedades. Esta prueba y la asistencia con la interpretación de los resultados se puede facilitar con la ayuda de un genetista y/o consejero genético.

Las tecnologías de secuenciación de última generación ofrecen el potencial para el diagnóstico imparcial de enfermedades conocidas sin la solicitud de múltiples pruebas individuales y contribuirá al descubrimiento de nuevos genes de enfermedades.

Sin embargo, las continuas limitaciones y problemas asociados a esta tecnología incluyen (1) costo sustancial (hasta $15.000 a $20.000), aunque estos números están disminuyendo rápidamente; (2)  potencial para identificar variantes imprevistas de la enfermedad no relacionadas con la indicación de la prueba; (3) posibles resultados falsos negativos por cobertura imperfecta del exoma; y (4) limitaciones metodológicas en la fase de interpretación si no se identifica una variante clara asociada con la enfermedad. Este cuarto problema es importante debido a la gran cantidad de variantes genéticas nocivas en todos los humanos que plausiblemente podrían estar relacionadas con un fenotipo (especialmente en el SNC), lo que podría arrojar asociaciones falsas positivas.

La SEC sigue siendo más accesible y puede convertirse en el método de elección para el diagnóstico de las leucodistrofias, porque puede evitar la odisea diagnóstica a la que se enfrentan muchos pacientes.^42,43

Los investigadores de un estudio reciente utilizaron SEC en una cohorte de 71 pacientes con anomalías de la sustancia blanca persistentemente no resueltas con sospecha diagnóstica de leucodistrofia o leucoencefalopatía genética. Se identificaron variantes patógenas diagnósticas en el 35% (25 de 71) de los pacientes y potencialmente se encontraron variantes patógenas en genes clínicamente relevantes en un 7% adicional (5 de 71) de los casos, dando un rendimiento total de diagnósticos clínicos del 42%.¹⁷

La secuenciación es tan rentable como una RM de cerebro y, con análisis de datos mejorados, se volverá igual de rápida. Sin embargo, incluso después de profundizar pruebas bioquímicas y genéticas, una parte (alrededor del 25% al 40%) de los casos de leucodistrofia permanecerán sin diagnóstico.

Existen limitaciones actuales importantes para el uso de enfoques de secuenciación de última generación. Hay preguntas sin respuesta sobre la desconexión entre los defectos genéticos o bioquímicos subyacentes, como en la ALD-X o la enfermedad de Krabbe, y el desarrollo real de la enfermedad.^44,45

Además, la SEC tiene advertencias para el diagnóstico, incluidas las mutaciones de variación del número de copias, las mutaciones del genoma mitocondrial, y la cobertura insuficiente de algunos exones para llamar de forma fiable a las variantes heterocigóticas.

La SGC también se está volviendo clínicamente disponible. Proporciona información casi completa de las secuencias de ADN pero hasta hace poco  sólo ha estado disponible para estudios de investigación. Algunos trabajos recientes sugieren que la SGC puede ser útil como herramienta diagnóstica de primera línea.⁴⁶ Sin embargo, cuestiones éticas sin resolver rodean la implementación de la SGC como cribado o herramienta diagnóstica general.^47,48

Estas preocupaciones éticas incluyen que la SGC puede revelar información no relacionada con los síntomas actuales del paciente, pero que puede afectar su salud y la de su familia, podría revelar futuros problemas de salud antes de que el paciente tenga la capacidad de tomar decisiones, podría afectar la cobertura del seguro de salud, o podría exponer cuestiones inesperadas como consanguinidad o problemas de filiación.⁴⁰

El CNU para leucodistrofias seleccionadas está siendo desarrollado en varios estados.^44,49 El CNU para ALD-X ha sido agregado al PDUR de los Servicios Humanos y de Salud de los EE. UU. La ALD-X  es la única leucodistrofia incluida (al momento de esta publicación) en el PDUR. La ALD-X está siendo gradualmente agregada a los paneles estatales de CNU, incluyendo (al momento de esta publicación) 18 estados, Puerto Rico y el Distrito de Columbia^22,50,51 y hay una variedad de recursos para la gestión de los resultados.

La enfermedad de Krabbe ha sido incluida en el CNU en base a la legislación vigente en 7 estados; su detección no fue recomendada por la CATHRN.^44,49 La adición de condiciones fuera del proceso de la CATHRN, tal como ocurrió con la enfermedad de Krabbe, ha sido polémica.

La enfermedad de Krabbe fue propuesta para su inclusión en el PDUR, pero no fue confirmada debido a la falta de pruebas de un tratamiento efectivo. En la enfermedad de Krabbe, el análisis mutacional y la actividad residual de la enzima galactosilceramidasa tienen sólo una capacidad limitada para predecir la edad de inicio de la enfermedad y si la enfermedad ocurrirá.⁴⁵

En los primeros 8 años la enfermedad de Krabbe fue incluida en el CNU en el estado de Nueva York; la mayoría de los niños juzgados como de alto riesgo en base a los protocolos de detección no desarrollaron la forma infantil de la enfermedad y han permanecido asintomáticos.⁵² Por lo tanto, referir a todos los lactantes de alto riesgo para trasplante expondría a muchos de ellos a un riesgo innecesario, ya que el TCMH se asocia con morbilidad y mortalidad importantes.

Sin embargo, continúan los esfuerzos para ayudar a identificar qué pacientes con enfermedad de Krabbe tienen mayor riesgo, por ejemplo, incorporando la medición de psicosina mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem como prueba de segundo nivel. La psicosina es una de los varios sustratos de la enzima galactosilceramidasa, y su acumulación puede causar o contribuir a la desmielinización y neurodegeneración en pacientes con enfermedad de Krabbe.⁵³

A pesar de las controversias surgidas por el CNU para la enfermedad de Krabbe, a medida que avanza la tecnología y surgen nuevas terapias, es muy probable que otras leucodistrofias sean consideradas para el CNU. Los factores que afectan la recomendación de CNU incluyen la variabilidad del curso de la enfermedad, la variabilidad en la penetrancia y la progresión de la enfermedad, y las opciones de tratamiento limitadas.^54–56

En general, los criterios para la inclusión en el  CNU incluyen la disponibilidad de una prueba adecuada, una historia clínica que incluya un impacto potencial con la intervención temprana, y un tratamiento eficaz.

A medida que  hay nuevas terapias disponibles, otras condiciones pueden volverse objetivos potenciales para la implementación del CNU. Una vez que se implementa el CNU, hay variabilidad en cada estado en cuanto a la metodología de prueba utilizada, el valor o punto de corte informado como positivo, y los medios confirmatorios y pruebas secundarias.

Finalmente, dado que los tratamientos como el TCMH para la enfermedad de Krabbe pueden ser costosos o implican riesgos o tienen una eficacia limitada, la decisión de implementar un CNU requiere cuidadosa consideración de pros, contras, riesgos, beneficios y costos.⁵⁵

Incluso para enfermedades con un tratamiento disponible, como la xantomatosis cerebrotendinosa, identificar un algoritmo de evaluación con una baja tasa de falsos positivos y la capacidad de utilizar el equipamiento preexistente ha sido un área continua de desarrollo.^57,58

Además, el costo de la implementación de la prueba y el desarrollo y la organización de recursos para la evaluación y tratamiento de los niños afectados identificados han sido obstáculos en el camino para el CNU de las leucodistrofias. Más debate gira en torno al potencial daño a las familias de los niños que tienen resultados de prueba falsos positivos.

La detección de la ALD-X está dirigida a identificar a los bebés antes del inicio de los síntomas neurológicos asociados con la forma cerebral de la enfermedad, ya que el tratamiento temprano con TCMH puede prevenir la discapacidad severa y la muerte. Incluso para pacientes que no desarrollan enfermedad cerebral, la identificación temprana puede salvar vidas al prevenir la crisis suprarrenal, porque se produce disfunción suprarrenal en aproximadamente el 90% de los pacientes con ALD-X.

Para los varones asintomáticos en la infancia, se sugiere monitoreo endocrino con una evaluación clínica anual y con pruebas hormonales de cortisol y adrenocorticotrofina cada 6 meses.

También se recomienda una evaluación neurológica anual para la ADL-X.⁵⁹ Aproximadamente del 30% al 40% de los pacientes con ALD-X pasarán a desarrollar la forma cerebral de la enfermedad.^60,61 Debido al riesgo de morbilidad y mortalidad con el TCMH, los niños no reciben trasplantes a menos que haya evidencia de participación cerebral.⁵⁹ Se han elaborado protocolos para monitorear el compromiso cerebral con RM seriadas cada 6 meses desde el año a los 12 años de edad. Después de los 12 años, las RM se realizan anualmente.

Si se detecta una anomalía en la RM, el estudio se puntúa usando un sistema de puntuación especializado (puntuación de Loes) para determinar si el TCMH es apropiado.⁵⁸ El TCMH es típicamente considerado apropiado si la puntuación de Loes es inferior a 9, con un coeficiente intelectual de desempeño superior a 80.^59,62

El TCMH en niños en quienes la puntuación de Loes es superior a 9 y que tienen compromiso neurológico significativo, incluido un coeficiente intelectual inferior a 80, no se recomienda debido a malos resultados.

El CNU para la ALD-X también puede identificar otros trastornos peroxisomales como los trastornos del espectro Zellweger, la deficiencia de acil-CoA oxidasa, y la deficiencia de proteína D-bifuncional. Desafortunadamente, en este momento, solo hay cuidados de apoyo disponibles para el tratamiento de estos otros trastornos peroxisomales.⁶¹

En base a los datos de la experiencia de CNU para la ALD-X y la enfermedad de Krabbe del Estado de Nueva York, pueden identificarse nuevas complicaciones, pero también nuevas maneras de mejorar el  tamizaje, el seguimiento y las vías de tratamiento.

Las opciones curativas para las leucodistrofias son decepcionantemente escasas en la actualidad. La única opción es el TCMH. El TCMH solo es efectivo para un subconjunto de leucodistrofias, principalmente la ALD-X, la LDM y la enfermedad de Krabbe,^63–65 y sólo es útil si se realiza antes de la progresión sustancial de la enfermedad.

Sin embargo, es importante señalar que incluso en ausencia de una terapia curativa, ciertos tratamientos, como para la espasticidad o los problemas de alimentación, pueden mejorar la calidad de vida de los niños con leucodistrofias.

Aunque no es una cura, el TCMH puede prolongar la vida y preservar las  habilidades cognitivas cuando se realiza en lactantes presintomáticos con enfermedad de Krabbe.^66,67 Sin embargo, la mayoría de los niños tratados todavía experimentan espasticidad, crecimiento inferior a la media y dificultades para el lenguaje expresivo, el comportamiento adaptativo y la función motora.^66,67

Los lactantes que reciben un trasplante antes de los 30 días de vida, la mayoría con enfermedad de Krabbe diagnosticada en el útero debido a historia familiar, tienen mejor sobrevida y resultado funcional que aquellos que reciben trasplantes más tarde.⁶⁸

Se ha reportado que el trasplante presintomático resulta en lenguaje receptivo normal,⁴⁰ atenuación de la gravedad de los síntomas,⁴⁰ y más sobrevida en comparación con la enfermedad de Krabbe infantil no tratada. Sin embargo, la mayoría de los niños tienen retraso motor grueso progresivo que varía desde espasticidad leve a incapacidad para caminar de forma independiente, y algunos tienen microcefalia adquirida.⁴⁰

Un estudio sobre los resultados del TCMH en pacientes con LDM mostró que 7 de 27 pacientes murieron por infección, toxicidad relacionada con el régimen, o progresión de la enfermedad.⁶⁹ Los investigadores encontraron que los pacientes con síntomas de función motora al momento del trasplante no mejoraron después del mismo.

El trasplante no corrige la enfermedad en el sistema nervioso periférico, porque la enzima no llega a los nervios periféricos, lo que afecta en gran medida el desarrollo motor ya que la neuropatía periférica puede ser grave tan temprano como a los 3 meses de edad.⁶⁹

Después del TCMH, las respuestas evocadas auditivas, los potenciales evocados visuales, el EEG y/o las velocidades de conducción nerviosa periférica se estabilizaron o mejoraron en pacientes jóvenes con LDM pero continuaron empeorando en la mayoría de los pacientes con la presentación infantil tardía.⁶⁹

La terapia de corrección génica lentiviral de las células madre de la médula ósea del propio paciente (terapia génica de células madre hematopoyéticas [TG-CMH], en la que un lentivirus administra una copia normal del gen para reemplazar la copia mutante del paciente) parece ser bien tolerada, incluso para la LDM infantil.⁷⁰ Aunque la TG-CMH lentiviral puede ofrecer complicaciones reducidas y el potencial para mejorar el tratamiento, los datos de sus resultados aún no están disponibles.

El TCMH es la única terapia efectiva para la ALD-X cerebral hasta la fecha, y es más probable que sea eficaz si se realiza en una etapa temprana del compromiso neurológico con una carga ligera de enfermedad en la RM. Las características basales favorables de la enfermedad para el TCMH incluyen uno o menos déficits neurológicos y una puntuación de Loes < 9,62 en la RM.⁶²

También se prefieren los hermanos con antígeno HLA compatible. Para determinar si el TCMH está indicado, los niños presintomáticos son monitoreados con un examen neurológico temprano y con una RM cerebral cada 6 meses desde los 2 a los 12 años de edad y luego anualmente para evaluar el desarrollo de anomalías en la señal de la sustancia blanca y el realce de contraste en la RM. El TCMH no previene la participación suprarrenal o el desarrollo tardío de la neuropatía de la médula espinal y periférica (adrenomieloneuropatía).⁶²

El TCMH autólogo, modificado genéticamente (usando la administración lentiviral de una copia de tipo salvaje del gen en las células del propio paciente; TG-CMH)  ha sido estudiado en pacientes con ALD-X. Clínicamente, los pacientes desarrollaron déficits cognitivos o funcionales leves después del tratamiento, aunque estos se estabilizaron con las evaluaciones longitudinales.

En la RM, hubo resolución del realce de contraste. Los investigadores concluyeron que este ensayo inicial tenía resultados similares a los observados en el TCMH estándar con riesgo reducido de enfermedad de injerto versus huésped y el potencial para mejores resultados a largo plazo.¹⁸

Los pacientes que se someten a TCMH están en alto riesgo de progresión de la enfermedad: primero, porque hay un lapso de tiempo entre el trasplante y el rescate efectivo, y segundo, porque el propio proceso del TCMH parece acelerar la progresión de la enfermedad en algunos pacientes.

El TCMH no siempre es exitoso y conlleva un riesgo sustancial de mortalidad acercándose al 20%. Las fuentes de donantes para el TCMH incluyen sangre de cordón, médula ósea, o células madre de sangre periférica.^66,71

La terapia de reemplazo enzimático (TRE) es una opción para algunos de los trastornos lisosomales (enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, mucopolisacaridosis tipos I, II, y VI, y enfermedad de Pompe) que pueden tener leucodistrofia como componente.^71,72 La TRE ha demostrado cierta eficacia en otras leucodistrofias en modelos animales,⁷³ y se están llevando a cabo ensayos clínicos, pero aún no se ha demostrado una eficacia convincente.

El “aceite de Lorenzo” es un tratamiento que ha sido propuesto para reducir la progresión de la ALD-X en su forma carebral.⁷⁴

Con una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y de trierucato de glicerilo, el aceite de Lorenzo puede normalizar los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga en plasma aunque, como se señaló antes, estos no muestran una correlación con la progresión de la enfermedad, y los datos actualmente publicados no demuestran eficacia para inhibir la progresión de la enfermedad o alterar los resultados.^75–77 En los Estados Unidos, el aceite de Lorenzo puede obtenerse por importación a través de un programa de acceso ampliado.

La terapia génica avanza rápidamente para convertirse en clínicamente disponible. Hasta ahora, ha demostrado promesa en la LDM y la ALD-X.^78,79 Un ensayo clínico de TG-CMH para el tratamiento de la LMD se inició en Milán, Italia, en 2010. Los resultados mostraron reconstitución de la actividad de arilsulfatasa A (ARSA) en todos los linajes hematopoyéticos y en el LCR.

Los puntajes de medición de la función motora gruesa también mostraron que el rendimiento motor grueso era similar al de niños con desarrollo normal para la mayoría de los pacientes que se sometieron a TG-CMH hasta el último seguimiento. Informes iniciales indican que la terapia génica puede tener menos morbilidad y mortalidad que el TCMH sin dejar de ser eficaz para detener la enfermedad.⁸⁰

Ensayos clínicos prometedores con inhibidores de la transcriptasa inversa están en curso para el tratamiento del síndrome de Aicardi-Goutières.⁸¹ En la investigación de la enfermedad de Alexander, se utilizaron oligonucleótidos antisentido para suprimir con éxito la proteína ácida fibrilar glial en modelos de ratón, lo que resulta en mejora de la condición corporal y rescate de la neurogénesis del hipocampo.⁸²

Existe un gran interés en utilizar células madre o células madre pluripotentes inducidas modificadas para el tratamiento de las leucodistrofias.⁸³ Aunque de gran potencial, su uso práctico aún no parece inminente. El descubrimiento de nuevos fármacos, o la reutilización de fármacos conocidos, es otra vía prometedora de las terapias actuales para varias leucodistrofias.^77,84,85 Otros posibles tratamientos modificadores de la enfermedad, como el tratamiento con vitamina D para la ALD-X, también están siendo estudiados.

Desafíos comunes en la investigación de enfermedades raras incluyen el enrolamiento de un número adecuado de pacientes, la obtención de datos de la historia natural, e identificación de biomarcadores para su uso en ensayos clínicos posteriores.

El médico juega un papel importante en ayudar a los pacientes con enfermedades raras y a sus familias a conectarse con investigaciones y ensayos clínicos. Aunque Internet y las redes sociales han aumentado el conocimiento sobre ensayos clínicos e investigaciones, los médicos pueden discutir con las familias su utilidad, ya que pueden no beneficiar directamente a sus hijos pero pueden ayudarlos en el futuro.

Aunque existen importantes limitaciones en el tratamiento de las leucodistrofias, hay tremendas oportunidades para mejorar la atención de los pacientes.⁸⁶

Es importante recalcar que no todas las leucodistrofias son progresivas o empeoran con el tiempo, punto de vista anteriormente común e incorrecto. Un enfoque centrado en el paciente puede impulsar y facilitar las discusiones entre el clínico y el paciente y su familia sobre qué cuidados y tratamientos son los más importantes y útiles.

Como ha sido demostrado para otras condiciones genéticas actualmente incurables (ej., fibrosis quística), las estrategias de atención sintomática de rutina pueden tener un efecto profundo tanto en la calidad como en la duración de la vida del paciente.⁸⁷ A nivel nacional e internacional, existe una amplia variabilidad en la atención y los costos de cuidado o tratamiento de los pacientes con leucodistrofia: una diferencia mayor a siete en los costos a través de los hospitales de niños en los Estados Unidos.⁸⁸

Las complicaciones de la enfermedad, incluso si la enfermedad en sí no es progresiva, pueden conducir a una discapacidad progresiva que requiere asistencia para la movilidad y las actividades de la vida diaria, así como cirugía.^89,90 Los pacientes con leucodistrofia puede tener importantes requisitos y costos de atención médica, impulsados en gran medida por las internaciones.^2,91

Como era de esperar, los pacientes que se someten a TCMH tienen costos mucho más altos Sin embargo, aún tomando en cuenta el TCMH, los pacientes con infecciones y los que necesitan ventilación mecánica tienen mayores costos y necesidades de atención médica.⁹¹

A partir de este análisis del uso del cuidado de la salud, un estudio reciente mostró que las tasas de infección en pacientes con leucodistrofia se correlacionan con factores de riesgo potencialmente modificables.²⁰

Por ejemplo, no vacunar anualmente contra la gripe estacional aumenta significativamente el riesgo de hospitalización por influenza, y las infecciones del tracto urinario se asocian a la presencia de catéteres urinarios permanentes. Aunque estos problemas son comunes, también trazan un camino para posibles guías de atención clínica que podrían implementarse para reducir las hospitalizaciones y mejorar la atención.

Se han desarrollado varias organizaciones en concierto entre familias, investigadores y médicos para avanzar en el reconocimiento, el diagnóstico, el tratamiento y el cuidado de los niños con leucodistrofias.

Las guías de cuidado preventivo y sintomático para pacientes con leucodistrofias fueron primero publicadas en 2015 por Van Haren y col. como parte de un esfuerzo de la Iniciativa Mundial contra la Leucodistrofia.⁸⁶ Una declaración de consenso actualizada fue publicada en 2017.⁹² Además, están en desarrollo guías en varias áreas de atención de niños con leucodistrofias desde la Red de Atención de Leucodistrofias.

Los pediatras juegan un papel fundamental en el cuidado de los niños con leucodistrofias al proporcionar una visión general del paciente a partir de un enfoque multisistémico. En la medida de lo posible, la derivación a una clínica multidisciplinaria, así como el uso de un enfoque basado en equipo, ofrece mejoría potencial en la atención del paciente y facilita el recorrido de cuidado de la salud vivido por las familias.⁹³ Viajar para ver especialistas puede ser difícil para los pacientes con discapacidades, por lo que el pediatra local se convierte en un elemento cada vez más importante para reconocer y prevenir las complicaciones.

Los niños con leucodistrofias se benefician con las derivaciones para terapia ocupacional, física, y fonoaudiológica, así como con las instrucciones para el cuidador para estiramiento y reposicionamiento. Las vacunas deben administrarse con el calendario estándar a menos que se indique lo contrario (por ejemplo, paciente inmunodeprimido para trasplante de médula ósea).

En conjunto con las derivaciones para obtener equipos ortopédicos y de movilidad, estas medidas pueden tener importantes efectos en la calidad de vida del paciente y en la prevención de contracturas y úlceras por presión.⁹⁴ El uso de dispositivos aumentativos del habla y la enseñanza de Braille o lenguaje de señas en niños con discapacidad auditiva y visual también puede mejorar la calidad de vida y simplificar el cuidado.

El seguimiento de las dificultades de alimentación puede ayudar con la salud general y la nutrición del paciente y también prevenir complicaciones como neumonía por aspiración.⁹⁴ La constipación es una complicación común en los niños con movilidad limitada.

Los medicamentos utilizados para tratar la espasticidad y la distonía pueden también complicar aún más el problema. La motilidad del tracto gastrointestinal también puede estar deteriorada y puede   relacionarse con la lesión cerebral por la enfermedad.⁶⁷ Los síntomas de constipación en un niño con discapacidad no verbal pueden incluir irritabilidad, vómitos y/o infecciones del tracto urinario.

Otras posibles complicaciones que requieren seguimiento y tratamiento a medida que la  enfermedad progresa incluyen retención urinaria, sequedad ocular y abrasiones corneales por disminución del parpadeo e inestabilidad de temperatura. La irritabilidad puede ser un síntoma de presentación en los pacientes con enfermedad de Krabbe. Se recomienda evaluar el origen del dolor o la incomodidad, incluyendo infecciones del tracto urinario, constipación, úlceras por presión, espasmos musculares y abrasiones corneales.

Se pueden utilizar medicamentos como la gabapentina, pero las técnicas no farmacológicas como la música y el reposicionamiento también son alentadas. La neuropatía periférica también puede causar dolor en pacientes con enfermedades mitocondriales, LDM y Enfermedad de Krabbe.¹⁶ Los pacientes con algunas leucodistrofias incluyendo enfermedad de Krabbe y síndrome de Aicardi-Goutières pueden desarrollar inestabilidad autonómica que incluye fiebres periódicas no asociadas con infección o dificultad para mantener una temperatura adecuada.¹⁶

Se recomienda la derivación temprana a especialistas, como neumólogos, para ayudar a tratar la sialorrea, el aumento de las secreciones pulmonares y la tos débil/insuficiencia pulmonar, que pueden llevar a neumonía.⁹⁴

La fisioterapia torácica, las técnicas de drenaje postural y las máquinas de aspiración caseras pueden ayudar a prolongar y mejorar la calidad de vida. Para evitar infecciones respiratorias, también se recomienda la vacunación anual contra la influenza.⁹⁴ La derivación a fisiatría y/o ortopedia puede ser considerada para el manejo de la espasticidad o el seguimiento y la prevención de complicaciones por hipotonía incluyendo escoliosis y displasia de cadera. La consulta con endocrinología es necesaria para algunas leucodistrofias como la ALD-X, el síndrome de Aicardi-Goutières, y el síndrome 4-H.¹⁶

El servicio de neurología puede estar involucrado en la evaluación inicial y el diagnóstico, pero también puede ayudar con el manejo continuo de síntomas neurológicos que incluyen convulsiones, espasticidad y dolor e irritabilidad. Los cuidados paliativos también pueden ser un valioso recurso para los pacientes y sus familias para proporcionar más apoyo a lo largo de la enfermedad continua.⁹⁵

Cuando están disponibles, los equipos de cuidados paliativos pediátricos pueden ayudar con el manejo del dolor y de los síntomas y con la planificación del avance de la atención manteniendo el foco  en la calidad de vida del niño. Cuando esté clínicamente indicado,  la atención también puede incluir cuidados paliativos para proporcionar atención al final de la vida y garantizar la comodidad y la dignidad de los niños con estas enfermedades terminales.

Un área de tratamiento que a menudo es olvidada es la salud mental de los familiares y cuidadores. La leucodistrofia y sus complicaciones ponen en tensión financiera, física y mental significativa a la familia. Los trabajadores sociales o los administradores de casos pueden ser extremadamente útiles para las familias al proporcionar información de contacto de consejeros y psiquiatras, servicios financieros, cuidado de relevo y consejería de duelo.

Las organizaciones sobre la enfermedad específicas para la familia, ya sean locales o a través de Internet, también pueden proporcionar recursos y apoyo. Lo importante es que los factores estresantes y los problemas de salud mental específicos de las leucodistrofias, así como el hecho de tener una enfermedad crónica, pueden afectar a los niños, adolescentes y adultos con leucodistrofias. La atención de la salud mental pueden ser necesaria para algunos pacientes.

El campo de las leucodistrofias ha experimentado una gran expansión en interés y conocimiento en la última década. La colaboración entre investigadores, médicos y organizaciones de pacientes ha ayudado a organizar y concentrar los esfuerzos en la investigación y la atención al paciente.

Estas oportunidades han sido creadas por la expansión de las pruebas genéticas, la aceleración del descubrimiento de genes y enfermedades, la mejoría del diagnóstico, la comprensión del mecanismo de la enfermedad y la disponibilidad de opciones de tratamiento novedosas.

Las leucodistrofias pueden afectar a los niños de todas las razas, etnias y niveles socioeconómicos, y reconocer las disparidades es importante para ayudar a todos los pacientes a recibir un diagnóstico y atención apropiados.^96,97 Sigue siendo importante combinar esta emoción y esperanza con la atención clínica de alta calidad actualmente disponible para mejorar la calidad de vida de los pacientes con leucodistrofia y de sus familias.

Tabla 1. Leucodistrofias representativas: enfermedad; Genes; Características clásicas, incluyendo edad de inicio, síntomas y hallazgos en la RM; CNU; y tratamiento (TRE, TCMH)

Las leucodistrofias hereditarias son un grupo de enfermedades genéticamente diversas con un alto porcentaje de mortalidad. Pueden presentarse a cualquier edad y en todas las etnias y regiones del mundo.

El uso de la resonancia magnética y las recientes mejoras en las técnicas de diagnóstico genético han llevado al diagnóstico específico en más de la mitad de los pacientes.

Actualmente, existe cura definitiva sólo para algunas de ellas; por lo tanto, el objetivo central del tratamiento sigue la mejora de los cuidados generales y de la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

El pediatra general juega un papel importante en el manejo de los niños con leucodistrofias, derivando oportunamente ante los resultados del cribado neonatal, brindando contención a los pacientes y sus familias mientras navegan entre diferentes subespecialistas, proporcionando seguimiento a largo plazo después de los diversos tratamientos, y aconsejando a las familias con un hijo o un pariente afectado.

Por lo tanto, la familiaridad con los principios generales de diagnóstico y manejo de las leucodistrofias es importante para todos los pediatras, que en conjunto con las políticas de atención sanitaria y las nuevas investigaciones en curso ayudarán a mejorar la calidad de vida y la longevidad de los pacientes con estas enfermedades.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol