| Introducción |
Los errores innatos del metabolismo, también conocidos como trastornos genéticos bioquímicos o trastornos metabólicos (referidos como tales en este artículo), son un grupo de miles de condiciones genéticas raras que pueden presentarse a cualquier edad desde el período fetal hasta la edad adulta y pueden involucrar múltiples sistemas de órganos.(1)(2)(3)
Los neonatólogos solo suelen atender a un puñado de recién nacidos con trastornos metabólicos durante su carrera. Aunque no hay un tratamiento eficaz para algunos trastornos metabólicos y el pronóstico puede ser malo, algunas condiciones pueden ser manejadas efectivamente con modificaciones dietéticas, medicamentos, suplementos o trasplante de órganos.
La detección temprana de estas condiciones tratables es importante para mejorar los resultados.
Por lo tanto, los neonatólogos deben tener un índice alto de sospecha de un trastorno metabólico ante cualquier neonato críticamente enfermo con una presentación inusual o inexplicable. El cribado neonatal (CN) ha facilitado la detección temprana y el inicio del tratamiento para muchos trastornos metabólicos. Sin embargo, una prueba con resultado normal no descarta un trastorno metabólico, y debe mantenerse un alto índice de sospecha al cuidar a cualquier recién nacido en estado crítico sin diagnóstico.
El propósito de esta revisión fue resumir las presentaciones clínicas clásicas de los trastornos metabólicos neonatales así como destacar algunas manifestaciones neonatales poco frecuentes de estos trastornos para mejorar el reconocimiento de estas condiciones.
En esta revisión, los autores se centraron en las manifestaciones de estos trastornos durante el período neonatal; las presentaciones clínicas después de este período quedan fuera del alcance de esta revisión. Se discuten los síntomas que pueden indicar un trastorno del metabolismo más que enumerar los trastornos metabólicos y sus presentaciones clínicas. Se presentan varios ejemplos de trastornos metabólicos relacionados con cada hallazgo clínico.
| Hiperamonemia neonatal y acidosis metabólica |
En neonatos, los escenarios clásicos en los que un trastorno metabólico es más probable incluyen aquellos en los que un recién nacido tiene acidosis metabólica grave con brecha aniónica (anión restante), acidosis láctica, o hiperamonemia, que también pueden ocurrir juntas.
La acidosis metabólica grave con brecha aniónica se produce cuando un ácido no volátil se acumula como resultado de un bloqueo en una vía metabólica. Una acidosis metabólica con anión restante es típica en recién nacidos con acidemias orgánicas como la acidemia metilmalónica (AMM) y la acidemia propiónica (AP) así como en trastornos mitocondriales en los que se acumula el ácido láctico.
La hiperamonemia neonatal resulta de un defecto primario o secundario en el ciclo de la urea, que es responsable de convertir el amoniaco que se produce durante el metabolismo de las proteínas en nitrógeno ureico en sangre, que es luego excretado por los riñones. Los neonatos con defectos primarios en el ciclo de la urea como la deficiencia de ornitina transcarbamilasa generalmente no se presentan con acidosis metabólica sino que tienen alcalosis respiratoria primaria que resulta de taquipnea.
Se cree que esta taquipnea es causada por estimulación del centro respiratorio del sistema nervioso central por el ion amonio.(4)(5) En un neonato con hiperamonemia y alcalosis respiratoria primaria (pH > 7,45, baja presión parcial de dióxido de carbono [PCO2]), los defectos del ciclo de la urea predominan en el diferencial. La hiperamonemia neonatal con acidosis metabólica grave es una presentación típica de las acidemias orgánicas como MMA, PA, y acidemia isovalérica.(6)(7)
Los recién nacidos con defectos de oxidación de ácidos grasos (DOAG) también pueden presentarse con hiperamonemia neonatal y, a menudo, tienen antecedentes de glucosa baja/indetectable en suero. Si lo último es cierto, la administración de lípidos debe evitarse en espera del diagnóstico. Los trastornos mitocondriales son una causa menos común pero posible de hiperamonemia neonatal y deben considerarse si hay una acidosis láctica grave concurrente.
Los neonatos con acidemias orgánicas, especialmente MMA, también puede tener acidosis láctica debido a disfunción mitocondrial secundaria(8)(9)(10); sin embargo, típicamente esta acidosis no es tan significativa como la observada en pacientes con un trastorno mitocondrial primario. La Tabla 1 proporciona una lista de condiciones que pueden presentarse con hiperamonemia neonatal y estudios de laboratorio bioquímicos de diagnóstico o útiles que deben realizarse mientras se inicia el tratamiento.
El tratamiento de la hiperamonemia neonatal va más allá del alcance de esta revisión; sin embargo, las claves de su manejo, brevemente, son las siguientes:
- Suministro de energía en forma de carbohidratos y lípidos para promover el anabolismo. A menos que se sospeche DOAG en cuyo caso los lípidos deben evitarse.
- Administración de insulina si se desarrolla hiperglucemia.
- Corrección de la deshidratación.
- Catéter central para líquidos intravenosos con alta concentración de dextrosa (> 12,5%) y muestreo frecuente de sangre.
- Administración de un eliminador de amoníaco por vía intravenosa (ej., benzoato de sodio/ fenilacetato de sodio).
- Hemodiálisis o terapia de reemplazo renal continua, en algunos casos, para disminuir rápidamente los niveles de amoníaco.
Para una revisión más detallada del tratamiento de la hiperamonemia neonatal, remitirse a publicaciones centradas en el mismo.(6)(11)(12)(13)(14) La hiperamonemia es una de las presentaciones más frecuentes de los trastornos metabólicos neonatales que pasarán desapercibidos a menos que se controle el nivel de amoníaco. El diagnóstico oportuno y el inicio de la terapia para reducir los niveles de amoníaco es vital para el pronóstico.
| Manifestaciones fetales de los trastornos metabólicos neonatales |
> Hidropesía fetal no inmune
Debido al diagnóstico y tratamiento precoces de la isoimunización rhesus (Rh), las causas no inmunes ahora explican la mayoría de los casos de hidropesía fetal.(15)(16)
Los trastornos metabólicos representan alrededor del 1% al 15% de los hidrops fetales no inmunes.(15)(16)(17) En particular, los pacientes con trastornos por almacenamiento como mucopolisacaridosis tipo VII (síndrome de Sly), Enfermedad de Gaucher, galactosialidosis infantil y deficiencia de transaldolasa pueden presentarse con hidrops fetal.
En un feto con hidropesía o un neonato con antecedentes de hidropesía fetal, se debe buscar una causa metabólica si se han descartado las condiciones más comunes como anemia fetal, infección, trastornos genéticos y anomalías cardíacas. También se debe considerar un trastorno metabólico si el hidrops no inmune se asocia con otras características de trastornos de almacenamiento como placenta grande, hepatoesplenomegalia, o rasgos toscos.
> Restricción del crecimiento intrauterino
La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) tiene múltiples factores etiológicos, que van desde insuficiencia placentaria hasta causas cromosómicas/genéticas e infecciosas. Los trastornos metabólicos que pueden conducir a RCIU incluyen trastornos mitocondriales (deficiencia de energía), trastornos peroxisomales, trastornos del metabolismo de la cobalamina y defectos de la biosíntesis del colesterol. Típicamente, sin embargo, el RCIU no es la única manifestación clínica de estas condiciones.
En las siguientes secciones, se muestran varios hallazgos clínicos presentados en base a sistemas de órganos; si el motivo de estos hallazgos es desconocido, el médico debe considerar un trastorno metabólico. Algunos de los hallazgos clínicos presentados tienen a menudo un origen fetal y pueden detectarse prenatalmente, especialmente aquellos que involucran cambios estructurales.
| Hallazgos neurológicos |
> Encefalopatía
La encefalopatía neonatal se define como una función cerebral anormal en un recién nacido que se manifiesta por disminución del nivel de conciencia y de la capacidad de respuesta, como una mala succión.
La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) se encuentra entre las causas más comunes de encefalopatía neonatal.
Los trastornos metabólicos pueden manifestarse de manera similar e imitar a la encefalopatía hipóxico-isquémica.(18)
En general, los recién nacidos con EHI son sintomáticos desde el nacimiento mientras que los recién nacidos con trastornos metabólicos típicamente se vuelven sintomáticos después de un período normal inicial. Sin embargo, algunos trastornos metabólicos, como los mitocondriales, pueden potencialmente causar una menor tolerancia al estrés durante el trabajo de parto y el neonato afectado puede presentar un cuadro clínico similar a la EHI.
Las convulsiones neonatales, como resultado de trastornos metabólicos, pueden también causar encefalopatía neonatal y se manifiestan inmediatamente al nacer (ver la siguiente sección). Resonancia magnética cerebral
La resonancia magnética nuclear (RMN) puede ayudar a distinguir entre EHI y causas metabólicas de encefalopatía debido a que la EHI causa patrones radiográficos típicos de lesión cerebral.(19)(20)(21)
Debe considerarse una causa metabólica de encefalopatía neonatal si no existe un evento perinatal agudo previo (haciendo la EHI menos probable), si los síntomas comenzaron después de un periodo normal inicial, o si las convulsiones persisten sin una anomalía intracraneal.
La hiperamonemia neonatal y condiciones relacionadas (Tabla 1), la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce y las afecciones que causan convulsiones neonatales (Tabla 2) deben considerarse cuando se evalúan las causas metabólicas de encefalopatía neonatal.
> Convulsiones
La mayoría de las convulsiones neonatales son causadas por una lesión cerebral aguda y la RMN cerebral a menudo pueden determinar la causa (ej. anomalía estructural cerebral, hemorragia intracraneal, EHI).(22)(23)
Sin embargo, los hallazgos de las imágenes cerebrales en algunos trastornos metabólicos, como la deficiencia de cofactor de molibdeno, pueden imitar los de la EHI.(24)(25) La Tabla 2 enumera las causas metabólicas de convulsiones neonatales con las condiciones tratables o potencialmente tratables marcadas con un asterisco.
La mayor parte del tiempo, sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la aparición de síntomas o muy temprano en el curso de los síntomas (preferiblemente antes de que los hallazgos cerebrales en la resonancia magnética sean evidentes) como en la deficiencia de cofactor de molibdeno y en los defectos de biosíntesis de serina.(26)(27)(28) Puede ser posible el tratamiento antes de la aparición de los síntomas para trastornos detectados en el cribado neonatal o si se ha realizado diagnóstico prenatal (ej., debido a un historial de trastorno del metabolismo en un hijo anterior).
Los trastornos metabólicos deben considerarse seriamente si la RMN cerebral en un recién nacido con convulsiones no demuestra una anomalía estructural o lesión aguda, si la historia perinatal es normal, y especialmente si el electroencefalograma muestra un patrón de salva-supresión. La identificación temprana de condiciones tratables es importante para el pronóstico.
El diagnóstico a menudo requiere una muestra de líquido cefalorraquídeo para evaluación de neurotransmisores o aminoácidos y/o pruebas genéticas (paneles de genes para convulsiones neonatales, secuenciación del exoma completo [SEC], secuenciación del genoma completo [SGC]).
> Microcefalia
Aunque muchos trastornos metabólicos causan microcefalia postnatalmente, la microcefalia al nacer se puede encontrar en recién nacidos con trastornos mitocondriales, trastornos del metabolismo del piruvato, defectos de síntesis de cobalamina, defectos de la síntesis de serina (también causa de convulsiones neonatales) y defectos de la síntesis de esteroles.(29) Para obtener información adicional, consulte la sección sobre condiciones maternas que afectan al recién nacido.
> Hipotonía
La hipotonía neonatal es un síntoma inespecífico que puede surgir de una anomalía en el sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, unión neuromuscular, músculo en sí, o una anomalía metabólica o electrolítica. Si la causa es metabólica, los posibles trastornos incluyen trastornos mitocondriales, trastornos peroxisomales y enfermedad de Pompe.
> Hidrocefalia
La hidrocefalia no es una presentación común de un trastorno metabólico en un neonato, pero se ha descripto en pacientes con trastornos de la cobalamina C y la cobalamina D.(30)(31)(32)
| Hallazgos oftalmológicos |
A menudo es necesario realizar un seguimiento de las manifestaciones neurológicas en los pacientes con enfermedades metabólicas. Además, la evaluación oftalmológica en un recién nacido enfermo puede conducir al diagnóstico de un trastorno metabólico.
Los neonatos con enfermedad metabólica pueden tener anomalías oculares debido a una acumulación de un producto metabólico anormal (ej., galactosemia, mucopolisacaridosis) o un metabolismo energético deficiente (enfermedades mitocondriales). Las manifestaciones oculares de los trastornos metabólicos incluyen enturbiamiento de la córnea (mucopolisacaridosis, mucolipidosis), cataratas congénitas (ver a continuación), y mancha rojo cereza (Niemann-Pick A y B, galactosialidosis, gangliosidosis). (2)(33)
> Cataratas
Aunque muchas manifestaciones metabólicas en el ojo se presentan más tarde en la infancia o la niñez, el hallazgo de una catarata en un recién nacido con enfermedad multisistémica puede ser una indicación de galactosemia, un trastorno peroxisomal, Síndrome de Lowe o deficiencia múltiple de acil-coenzima A (CoA) deshidrogenasa. (33)
| Hallazgos cardíacos |
> Miocardiopatías
Un diagnóstico de miocardiopatía puede revelar un trastorno del metabolismo no detectado o el diagnóstico de un trastorno metabólico puede revelar una miocardiopatía no detectada o el riesgo de padecerla en el futuro. Los trastornos metabólicos pueden causar una dilatación hipertrófica o un tipo de miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo.(34)(35)
Los trastornos metabólicos en los que la miocardiopatía puede ser el síntoma de presentación incluyen deficiencia primaria de carnitina (típicamente asociada con una miocardiopatía dilatada, aunque la presentación cardíaca es más común más tarde en la infancia), deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga y otros DOAG de cadena larga (típicamente miocardiopatía dilatada), enfermedad de Pompe (miocardiopatía hipertrófica), trastornos mitocondriales (cardiomiopatía obstructiva hipertrófica infantil fatal, también miocardiopatía dilatada), o síndrome de Barth (ligado al cromosoma X, más común en hombres, asociado con el tipo ventricular izquierdo no compactado).
Los neonatos con AP tienen riesgo de miocardiopatía dilatada o hipertrófica. Además, aunque un recién nacido con miocardiopatía a menudo tiene acidosis láctica debido a mala perfusión secundaria a disfunción cardíaca, la acidosis láctica intratable severa en un recién nacido debe impulsar la evaluación de un trastorno mitocondrial.
> Arritmias
La acumulación de material en cardiomiocitos que conduce a defectos de la conducción cardíaca y arritmias puede ocurrir en los trastornos por almacenamiento. Aunque esto normalmente no ocurre en recién nacidos, los neonatos con enfermedad de Pompe pueden exhibir un intervalo PR acortado en el electrocardiograma.(36) Las arritmias también pueden deberse a la acumulación de metabolitos tóxicos como ocurre durante una crisis metabólica en pacientes con DOAG.(37)(38)
| Hallazgos respiratorios |
> Taquipnea
La taquipnea es un síntoma inespecífico común tanto en recién nacidos a término como prematuros que puede tener múltiples causas, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, procesos pulmonares primarios o alteraciones fisiológicas tales como hipoxemia o hipercapnia.
Se debe buscar una causa metabólica de taquipnea neonatal en casos de acidosis metabólica con anión gap, porque la taquipnea podría ser el resultado de la acumulación de ácido orgánico (acidemias orgánicas) o ácido láctico (enfermedades mitocondriales). Estos niños suelen tener una alcalosis respiratoria secundaria en un intento por compensar su acidosis metabólica.
La taquipnea asociada con una alcalosis respiratoria primaria (pH > 7,45, sin brecha aniónica) debe incitar al médico a considerar la hiperamonemia como resultado de un defecto del ciclo de la urea, especialmente si hay algún nivel de encefalopatía.
La proteinosis alveolar pulmonar puede ocurrir en pacientes con intolerancia a la proteína lisinúrica (IPL),(39) y se puede observar hipertensión arterial pulmonar en algunos recién nacidos con trastornos del almacenamiento de glucógeno, como la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I (von Gierke),(40) pero estos típicamente no se manifiestan durante el período neonatal.
| Hallazgos gastrointestinales/nutricionales |
Insuficiencia hepática
Los trastornos metabólicos representan del 13% al 54% de los casos de insuficiencia hepática neonatal.(41)(42) Galactosemia, tirosinemia, trastornos mitocondriales (especialmente síndromes de depleción de ADN mitocondrial) y trastornos congénitos de la glicosilación son causas metabólicas comunes de insuficiencia hepática en recién nacidos, aunque la tirosinemia se presenta típicamente después del período neonatal.
La galactosemia puede presentarse a los pocos días de consumir leche que contiene galactosa (leche materna o fórmula que contiene lactosa) con signos de daño hepatocelular tales como ictericia, hepatomegalia, transaminasas elevadas, y coagulopatía. La sepsis por Escherichia coli es relativamente común en neonatos sintomáticos con galactosemia.
La presencia de sustancias reductoras positivas en orina sin glucosuria puede ser un signo de galactosemia. Todos los productos que contienen galactosa (lactosa) deben suspenderse inmediatamente si se está considerando la galactosemia, y debe utilizarse fórmula a base de soja hasta que se confirme o descarte un diagnóstico.(43)
La insuficiencia hepática aguda neonatal con transaminasas elevadas, coagulopatía y acidosis láctica severa se puede observar en recién nacidos con síndromes de depleción del ADN mitocondrial (típicamente, múltiples genes involucrados).(44)(45)
El diagnóstico de intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) debe considerarse en un recién nacido que presenta episodios recurrentes de disfunción hepática (transaminasas elevadas, incluso coagulopatía) con hipoglucemia, acidosis láctica e hiperuricemia que corrige rápidamente con la suspensión de la fórmula y la provisión de una infusión de dextrosa.
Aunque un bebé con IHF típicamente presenta los síntomas clínicos clásicos cuando el niño comienza a consumir verduras y frutas (fuentes importantes de fructosa), algunas fórmulas infantiles pueden contener fructosa, sacarosa o sorbitol (los 2 últimos pueden metabolizarse a fructosa) y los síntomas pueden aparecer antes.(46)
> Enfermedad hepática colestásica
La enfermedad hepática colestásica es común en los neonatos enfermos y la colestasis inducida por nutrición parenteral es común en pacientes de la UCIN. Los trastornos peroxisomales, la aciduria mevalónica y los trastornos congénitos de la glicosilación también son posibles causas de enfermedad hepática colestásica neonatal, especialmente en un recién nacido con afectación multisistémica.
Los defectos de síntesis de ácidos biliares en general se presentan con enfermedad hepática colestásica aislada.(47)(48) En los adultos, la deficiencia de citrina típicamente se manifiesta con hiperamonemia recurrente, pero los recién nacidos a menudo se presentan con colestasis intrahepática.(49)
> Pancreatitis
Los neonatos con AP, AMM, acidemia isovalérica y otras acidemias orgánicas tienen riesgo de pancreatitis, especialmente durante una crisis metabólica. Por lo tanto, la amilasa y la lipasa deben controlarse en estos pacientes con síntomas de pancreatitis como vómitos.(6)(7)(50)
> Hepatoesplenomegalia
Los neonatos con diversos trastornos por almacenamiento (ej., Gangliosidosis GM1, Enfermedad de células I, mucopolisacaridosis tipo VII (Sly), o Niemann-Pick tipo A y C) pueden presentarse con hepatoesplenomegalia o esplenomegalia. Un trastorno de almacenamiento es más probable si hay hallazgos adicionales como hidropesía fetal, ascitis, rasgos faciales toscos y anomalías esqueléticas como la disostosis múltiple.(2)
> Fallo de medro
El fallo de medro (FM) es un hallazgo inespecífico que puede estar presente en múltiples enfermedades metabólicas como resultado de diferentes causas tales como malabsorción (asociada con insuficiencia pancreática exocrina, deficiencias intestinales de disacaridasa), aminoaciduria (asociada con síndrome de Fanconi renal), o insuficiencia energética (que se encuentra en enfermedades mitocondriales).
Deben buscarse las causas metabólicas del FM, especialmente si el paciente ya ha sido evaluado para más causas comunes o si hay otros signos de trastorno metabólico (ej., acidosis, características dismórficas, compromiso multisistémico).
> Diarrea
La diarrea resultante de trastornos metabólicos puede estar relacionada con una absorción deficiente como con las raras deficiencias de disacaridasas intestinales (deficiencia congénita de lactasa o deficiencia de sacarasa isomaltasa).(51)(52) La enteropatía perdedora de proteínas en un bebé con afectación multisistémica (ej., cardíaca, hepática) puede ser un indicio de trastornos congénitos de la glicosilación.(53)(54)
| Hallazgos renales |
> Síndrome urémico hemolítico
No se considera típicamente una etiología metabólica en casos de síndrome urémico hemolítico, que está bien descripto en pacientes con defectos de la vía de síntesis de cobalamina, especialmente en el defecto de cobalamina C.(55)(56)
> Síndrome de Fanconi renal
Se puede observar aminoaciduria generalizada, glucosuria y acidosis tubular renal en recién nacidos con galactosemia, cistinosis hereditaria, intolerancia hereditaria a la fructosa, trastornos mitocondriales y síndrome de Fanconi-Bickel (glucogenosis hepatorrenal, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo XI).(2)(57)
> Quistes renales
Se pueden observar múltiples quistes renales o riñones poliquísticos, incluso prenatalmente, en pacientes con trastornos peroxisomales (ej., síndrome de Zellweger), trastornos congénitos de la glicosilación, deficiencia de carnitina palmitoil transferasa II, y algunos trastornos congénitos de la glicosilación. (2)(58)(59)
| Hallazgos esqueléticos |
> Epífisis punteadas
Los trastornos peroxisomales son trastornos metabólicos clásicos asociados con epífisis punteadas (condrodisplasia punctata). Estos incluyen defectos de biogénesis peroxisomal como el síndrome de Zellweger así como defectos de las enzimas peroxisomales como la condrodisplasia punctata rizomélica.(58)(60)(61) Es de destacar que la embriopatía por warfarina puede imitar algunas características de los trastornos peroxisomales, particularmente defectos estructurales como epífisis punteadas.(62)
> Hallazgos ortopédicos/esqueléticos
El acortamiento rizomélico (proximal) de las extremidades es típico de los trastornos peroxisomales. Múltiples anomalías esqueléticas (es decir, disostosis múltiple) como deformidad torácica, cifosis, dislocación de la cadera, pies equino varos y huesos largos deformados pueden observarse al nacimiento en niños con mucolipidosis tipo II (enfermedad de células I), gangliosidosis GM1 o deficiencia múltiple de sulfatasa.(63)(64)
Se debe considerar un trastorno de almacenamiento en un neonato con compromiso esquelético, rasgos toscos y/o enfermedad multisistémica. La artrogriposis múltiple congénita (es decir, múltiples contracturas congénitas) se ha descripto en neonatos con trastornos mitocondriales(65) y trastornos del almacenamiento como la enfermedad de Gaucher letal perinatal.(66)
| Hallazgos dermatológicos |
> Ictericia
La enfermedad hepática colestásica puede provocar ictericia (ver sección Hallazgos gastrointestinales).
> Ictiosis
Los cambios cutáneos ictiosiformes o colodión son típicos de la forma letal perinatal de la enfermedad de Gaucher. Una historia de hidropesía fetal, ascitis y hepatoesplenomegalia en un neonato críticamente enfermo apoya aún más este diagnóstico.
La ictiosis congénita (a menudo con eritrodermia congénita) también puede ser vista en recién nacidos con trastornos peroxisomales, condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X, defectos de síntesis de serina, deficiencia de esteroide sulfatasa y deficiencia múltiple de sulfatasa. Como nota, niveles bajos de estriol no conjugado en suero materno en el cribado puede ser una indicación de ictiosis ligada al cromosoma X en un feto masculino.(67)(68)
| Características dismórficas |
Los rasgos faciales dismórficos son comunes en muchos síndromes genéticos y cromosómicos. Los neonatos con enfermedad metabólica puede tener rasgos faciales toscos, especialmente en formas severas de trastornos de almacenamiento como la deficiencia múltiple de sulfatasa, la mucolipidosis tipo II (enfermedad de células I), la galactosialidosis infantil, la sialidosis infantil, la gangliosidosis GM1 y los trastornos peroxisomales (especialmente el síndrome de Zellweger).(2) La participación de múltiples sistemas es, nuevamente, típica de estas condiciones.
| Hallazgos hematológicos |
> Citopenias
Puede ocurrir anemia, trombocitopenia y neutropenia, de forma aislada o en combinación (incluyendo pancitopenia) en neonatos con trastornos metabólicos. La citopenia puede ser causada
por una deficiencia de un metabolito esencial para la citopoyesis, infiltración medular por material de almacenamiento, hiperesplenismo o supresión de la médula ósea durante una crisis metabólica.
La anemia macrocítica se puede observar en los errores innatos de la cobalamina. (B12) o del metabolismo del folato (ácido fólico). La infiltración de la médula ósea y el hiperesplenismo que conducen a anemia y, a menudo, a pancitopenia pueden ocurrir en trastornos del almacenamiento como la Enfermedad de Gaucher.
Se puede encontrar pancitopenia (a menudo relativamente leve y transitoria que dura unas pocas semanas) especialmente en recién nacidos con acidemias orgánicas durante y después de una crisis metabólica y está bien descripta en pacientes con AMM y AP.(6)(69)
> Linfocitos vacuolados
Los pacientes con patologías como la enfermedad de Pompe, la mucolipidosis. tipo II, la mucopolisacaridosis y la enfermedad de Niemann-Pick tipo I a menudo tienen linfocitos vacuolados que se ven en el frotis de sangre(2)
> Coagulopatía
Cualquier trastorno metabólico que se presente con insuficiencia hepática típicamente también tiene una coagulopatía asociada y puede ser causada por la galactosemia y los defectos de depleción del ADN mitocondrial.
> Linfohistiocitosis hemofagocítica
Se han descripto varios trastornos metabólicos que causan linfohistiocitosis hemofagocítica/ síndrome de activación macrofágica; estos incluyen IPL, deficiencia múltiple de sulfatasa, Enfermedad de Gaucher y galactosialidosis, así como algunas acidemias orgánicas.(70)
| Hedor |
Algunos trastornos metabólicos tienen un olor clásico característico en sudor, orina u otras secreciones corporales debido a la acumulación de metabolitos. El olor es típicamente más fuerte durante una crisis metabólica o cuando un trastorno metabólico está mal controlado. La Tabla 3 incluye ejemplos de olores típicos que se asocian con trastornos metabólicos.
| Examen del recién nacido |
El cribado neonatal (CN), especialmente el CN expandido con espectrometría de masas en tándem, ha hecho posible analizar múltiples analitos simultáneamente y detectar varios errores innatos del metabolismo. La mayoría de las acidemias orgánicas, DOAG y aminoacidemias pueden detectarse a través del CN. Para promover CNs uniformes e integrales, el Departamento de Salud y Servicios Humanos tiene una lista de ~ 40 condiciones denominada Panel de Cribado Uniforme Recomendado (PCUR), que se va actualizando periódicamente con nuevos trastornos.(3)(71)(72)
Se recomendó que todos los estados evalúen las condiciones enumeradas en el PCUR. Sin embargo, aunque esta lista ofrece orientación, no se hace cumplir por ley. Algunos estados adoptan nuevas recomendaciones tempranas, mientras que otros aún están en proceso de adoptarlas. Algunos estados también realizan detección de algunos trastornos no incluidos en el PCUR. Esto conduce a una ligera heterogeneidad de los trastornos examinados por cada estado.(73)
Las adiciones más recientes al PCUR (y adoptadas por muchos estados) incluyen la enfermedad de Pompe, la mucopolisacaridosis tipo I (es decir, síndrome de Hurler) y la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Los trastornos se detectan típicamente con una cantidad de analito elevada (corriente arriba del defecto metabólico) o baja (corriente abajo del defecto metabólico), o vía actividad enzimática.
Es importante reconocer que un CN normal no descarta un trastorno metabólico porque un metabolito puede haber estado por encima o por debajo de un valor límite en el momento en que se realizó el CN. Además, la mayoría de los trastornos metabólicos no se detectan en el CN.
Ejemplos de trastornos no detectados a través del CN incluyen trastornos mitocondriales, trastornos del metabolismo del piruvato, trastornos congénitos de la glicosilación y la mayoría de las enfermedades por almacenamiento, así como la mayoría de las condiciones que causan convulsiones neonatales (Tabla 2), con algunas excepciones. Por lo tanto, mantener un alto índice de sospecha de un error innato del metabolismo es vital en cualquier recién nacido críticamente enfermo.
| Trastornos metabólicos maternos que afectan al feto o neonato |
Los trastornos metabólicos maternos pueden afectar al recién nacido porque el metabolito materno puede ser tóxico y, por tanto, teratogénico. Alternativamente, altas cantidades del metabolito materno pueden transferirse al feto a través de la placenta y después del parto conducir a un CN falso positivo.
> Efecto teratogénico
La fenilcetonuria materna no controlada es una causa conocida de trastorno metabólico con efectos fetales adversos. Los niveles altos de fenilalanina materna durante el embarazo pueden conducir a microcefalia, discapacidad intelectual, defectos cardíacos congénitos, atresia esofágica y RCIU. Los efectos específicos y el alcance del impacto dependen de la magnitud y el momento de los niveles altos de fenilalanina, siendo el período de organogénesis (es decir, el primer trimestre) el más sensible para anomalías estructurales.
> Resultado de CN falso positivo
Dos condiciones maternas bien descriptas que pueden causar un resultado de CN falso positivo en un recién nacido son la deficiencia primaria de carnitina (deficiencia del transportador de carnitina, Co bajo en el CN) y la deficiencia de 3-metilcrotonil-coA-carboxilasa (alto nivel de C5-OH). Si un bebé tiene un resultado de CN positivo para estas condiciones, podría ser el resultado de una condición materna.
> Secuenciación completa del exoma/genoma
Una revisión exhaustiva de la SEC y la SGC está más allá del alcance de esta revisión; sin embargo, estas modalidades de diagnóstico han demostrado ser herramientas poderosas en el diagnóstico rápido de trastornos genéticos y metabólicos en neonatos críticamente enfermos y pueden proporcionar un diagnóstico en hasta el 30% al 50% de los pacientes críticamente enfermos en la UCIN.(74)(75)(76)(77)(78)(79)(80)
El diagnóstico precoz puede orientar el manejo clínico y mejorar el pronóstico en los casos en los que se dispone de un tratamiento o ayudar en la atención directa hacia los cuidados paliativos en casos de mal pronóstico.
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Resumen Los trastornos metabólicos pueden presentarse de diversas formas en un recién nacido, que van desde un síntoma sutil o un hallazgo en un sistema orgánico a una presentación multisistémica severa que requiere manejo inmediato. El reconocimiento temprano de condiciones tratables puede mejorar la mortalidad y la morbilidad de los recién nacidos afectados por estas condiciones. Además, un diagnóstico definitivo permite el asesoramiento genético sobre el riesgo de recurrencia, que es importante para el reconocimiento temprano de estas condiciones en embarazos futuros o al principio del período neonatal. El diagnóstico prenatal puede ayudar a planificar un parto en un centro de atención terciaria con experiencia en trastornos metabólicos. El CN ampliado con más condiciones agregadas periódicamente, así como la SEC y la SGC, continuarán dando lugar a diagnósticos más tempranos de trastornos del metabolismo en neonatos. Un alto índice de sospecha y la educación médica continua sobre el avance del conocimiento de estas condiciones ayudarán a los neonatólogos a detectar los trastornos metabólicos temprano e iniciar el tratamiento en aquellas condiciones para las que se dispone de una terapia eficaz. |
| Comentario |
Los errores innatos del metabolismo son condiciones genéticas raras que pueden presentarse a cualquier edad y que pueden involucrar múltiples sistemas de órganos. Aunque no hay un tratamiento eficaz para algunos de ellos y el pronóstico puede ser malo, algunas condiciones pueden ser manejadas satisfactoriamente con diversas opciones terapéuticas.
La detección temprana de estas condiciones tratables es importante para mejorar los resultados. Por lo tanto, se debe tener un alto índice de sospecha de un trastorno metabólico ante cualquier neonato críticamente enfermo con una presentación inusual o inexplicable, a fin de poder llegar a un diagnóstico certero e instaurar un tratamiento precoz cuando sea posible, o en su defecto los cuidados paliativos que se requieran para mejorar la calidad de vida del paciente. El cribado neonatal ampliado facilitará la detección temprana de muchos trastornos metabólicos, ayudando a un manejo más oportuno y apropiado.
(Ver tablas a continuación)
Tabla 1. Etiologías metabólicas y evaluación de laboratorio de la hiperamonemia neonatal
| Acidosis vs. alcalosis | Etiologíaa | Comentarios | Estudios de laboratorio bioquímico diagnósticos/útiles | |
| Hiperamonemia neonatala | Acidosis metabólica (anión gap aumentado) |
Acidemias orgánicas • AMM • AP
• Acidemia isovalérica
Trastornos mitocondriales | La acidosis con anión gap es grave. AMM: a menudo acidosis láctica. AP: en riesgo de Cardiomiopatía
Consulte "Otros" para conocer las características y los estudios de diagnóstico de los trastornos mitocondriales. | • Ácidos orgánicos en orina (diagnóstico) • Acilcarnitinas plasmáticas
|
| Alcalosis respiratoria (primaria) | Defectos del ciclo de la urea • Deficiencia de NAGS • Deficiencia de CPS • Deficiencia de OTC • Deficiencia de argininosuccinato sintetasa (citrulinemia) • Deficiencia de argininosuccinato liasa • Deficiencia de arginasa Deficiencias del transportador de aminoácidos• Síndrome de HHH • Hiperamonemia transitoria del recién nacido | Normalmente muy bajo BUN.
Hiperamonemia típicamente severa en deficiencia de NAGS, CPS, OTC y ASS. La hiperamonemia no es muy común en la deficiencia de arginasa. | • Aminoácidos plasmáticos • Ácido orótico en orina • HHH y IPL: aminoácidos plasmáticos, aminoácidos urinarios • Los metabolitos diagnósticos típicos del ciclo de la urea u otros trastornos no están presentes. | |
| Otroc | Defectos de oxidación de ácidos grasos
• Deficiencia del transportador de carnitina • Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 2 Trastornos mitocondriales | A menudo, hipoglucemia grave en la presentación inicial.
Riesgo de miocardiopatía y arritmias cardíacas | • Perfil de acilcarnitina plasmática •Carnitina total y libre plasmática •Ácidos orgánicos urinarios •Secuenciación de genesb •Ensayo enzimático de Fibroblastosd
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| Deficiencia de piruvato carboxilasa | Acidosis láctica, cetosis, FM, hipoglucemia, convulsiones | • Aminoácidos plasmáticos • Secuenciación de genes | ||
| HIHA | Hipoglucemia sensible al ayuno o proteínas (leucina) | • Insulina alta • Secuenciación de genes | ||
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ASS = argininosuccinato sintetasa; BUN = nitrógeno ureico en sangre; Co = coenzima A; CPS = carbamil fosfato sintetasa; FM = fallo de medro; HHH = Hiperornitinemia-hiperamonemia-homocitrulinemia; HIHA = síndrome de hiperinsulinismo/hiperamonemia; IPL = Intolerancia a la proteína lisinúrica; AMM = acidemia metilmalónica; NAGS = N-acetilglutamato sintetasa; OTC = ornitina transcarbamilasa; AP = Acidemia propiónica. aEsta no es una lista completa de todas las posibles causas de hiperamonemia neonatal. Por ejemplo, la insuficiencia hepática, la derivación portocava y la colonización bacteriana con organismos positivos para ureasa también pueden provocar hiperamonemia. Esta tabla enumera las causas metabólicas más comunes de hiperamonemia neonatal. bLa secuenciación de genes generalmente se realiza después de que ya se haya realizado un diagnóstico mediante pruebas bioquímicas para confirmación y asesoramiento genético. cEstas afecciones pueden presentarse con acidosis metabólica o alcalosis respiratoria dependiendo de otros factores contribuyentes como la sepsis o la deshidratación, pero a menudo ni la acidosis metabólica ni la alcalosis respiratoria tienen el mismo grado de gravedad que las acidemias orgánicas o los defectos del ciclo de la urea, respectivamente. dLa biopsia de piel para cultivo de fibroblastos y el posterior ensayo enzimático de los fibroblastos pueden ser necesarios en los casos en los que las pruebas bioquímicas y genéticas no proporcionan un diagnóstico definitivo. | ||||
Tabla 2. Causas metabólicas de convulsiones neonatales
| Convulsiones neonatales | Suele presentarse con convulsiones neonatales aisladas | Deficiencia de folato cerebral (gen del receptor de folato cerebral FOLR1)* Trastornos del metabolismo de la creatina (varios genes)* Convulsiones sensibles al ácido folínico* Encefalopatía por glicina (también conocida como hiperglicinemia no cetócica) a* Deficiencia del transportador de glucosa (GLUT1)* Deficiencia de cofactor de molibdeno (3 genes)b* Convulsiones que responden al piridoxal (B6 activado) (gen de la proteína de unión al fosfato de piridoxal PLBP, gen de la piridoxamina 5-primo-fosfato oxidasa PNPO)* Convulsiones que responden a la piridoxina (B6) (gen ALDH7A1)* Defecto de biosíntesis de serinac* Deficiencia de sulfito oxidasa |
| Suele presentarse con otros síntomas sistémicos (como acidosis metabólica, acidosis láctica, hiperamonemia) | Deficiencia de biotinidasa (aunque no suele presentarse en el período neonatal)* Defectos de oxidación de ácidos grasos (si hay hipoglucemia grave)* Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce* Trastornos mitocondriales (acidosis láctica grave, a menudo afectación multisistémica) Acidemias orgánicas (ej., Acidemia metilmalónica, acidemia propiónica, deficiencia múltiple de carboxilasa)d* Trastornos peroxisomales (ej., Síndrome de Zellweger) Defectos del ciclo de la urea (si hay hiperamonemia grave) * | |
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Las condiciones para las que puede estar disponible un tratamiento están marcadas con un asterisco. aNo se dispone de una terapia eficaz, pero la reducción de glicina puede aliviar los síntomas en algunos casos. bTratamiento disponible solo para 1 tipo de deficiencia de cofactor de molibdeno y debe iniciarse antes del inicio, o temprano (dentro de los días del inicio de los síntomas). cNo se dispone de una terapia eficaz, pero la suplementación con serina puede aliviar los síntomas si se inicia temprano. d Hay tratamiento disponible para algunas acidemias orgánicas. Las convulsiones, si ocurren, ocurren principalmente durante una crisis metabólica aguda (p. Ej., Hiperamonemia). Por lo tanto, el enfoque más importante para el tratamiento y la prevención de las convulsiones es el manejo y la prevención de una crisis metabólica aguda. | ||
Tabla 3. Olores típicos o distintivos descriptos en trastornos metabólicos
| Olor | Enfermedad metabólica |
| Jarabe de arce | Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce |
| Repollo hervido | Tirosinemia/Hipermetioninemia |
| Rancio, mustio | Fenilcetonuria |
| Pie sudoroso | Acidemia isovalérica/Acidemia glutárica tipo II |
| Pescado podrido | Trimetilaminuria (olor única manifestación) |
| Orina de gato | Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica/ Deficiencia múltiple de carboxilasa |
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol