Introducción

La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección.

En este contexto, los biomarcadores podrían considerarse como indicadores de infección, respuesta desregulada del huésped, respuesta al tratamiento y/o ayudar a los médicos a pronosticar el riesgo del paciente.

En la práctica diaria, para el diagnóstico y manejo de la sepsis, así como para la administración de antibióticos, los médicos combinan datos de diferentes fuentes que resultan de la intersección de tres vectores (Fig.1): manifestaciones sistémicas, disfunción orgánica y documentación microbiológica. Los biomarcadores podrían proporcionan información adicional en el vector de las manifestaciones sistémicas (biomarcadores de respuesta del huésped, por ejemplo, proteína C reactiva-PCR y procalcitonina-PCT), disfunción de órganos (por ejemplo, biomarcadores de lesión renal) y documentación microbiológica (biomarcadores específicos de patógenos).

Aproximadamente el 40-50% de los casos de sepsis se consideran cultivos negativos. Los biomarcadores se han estudiado en el contexto de la predicción de la sepsis, diagnóstico de sepsis, evaluación de la respuesta de la sepsis a la terapia y terapia antibiótica guiada por biomarcadores. Además, los biomarcadores de sepsis pueden ser divididos en pronóstico, predictivo y teranóstico, es decir, para guiar la elección, la dosis y la duración de la terapia (Fig.1).

El objetivo de esta revisión es informar a los médicos sobre los biomarcadores de infección o sepsis y brindar orientación sobre su uso, a saber, biomarcadores específicos de patógenos y dos biomarcadores de respuesta del huésped, PCT y PCR.

¿Cómo utilizar los biomarcadores?

Ante la sospecha de sepsis, el clínico tiene varias preguntas que abordar:

1) ¿Cuál es la probabilidad de infección?

2) ¿Cuál es la gravedad de la enfermedad y el riesgo de desarrollar shock séptico?

3) ¿Cuáles son los patógenos más probables?

4) ¿Cuál es el tratamiento antimicrobiano más adecuado?

5) ¿El paciente está mejorando o no, y si no, por qué?

6) ¿Cuándo se pueden detener los antimicrobianos?

Los médicos frecuentemente intentan responder estas preguntas con la ayuda de biomarcadores, pero es importante reconocer que el desempeño de los mismos en el manejo de la sepsis es subóptimo.

Biomarcadores específicos de patógenos y de respuesta del huésped

Los biomarcadores se describen como una característica biológica, medida objetivamente y utilizada como registro sustituto de un proceso fisiológico o patológico, o como indicador de la actividad de un fármaco. En el presente contexto, los biomarcadores de infección y sepsis podrían considerarse como indicadores de infección o respuesta desregulada del huésped o respuesta al tratamiento.

Biomarcadores específicos de patógenos

Aunque la detección de ácidos nucleicos microbianos se está volviendo más común, su lugar en el manejo de infecciones en general, y en infecciones bacterianas específicamente, sigue siendo incierto y aún no está bien estandarizado. Los biomarcadores específicos de patógenos, como las pruebas directas de antígenos, ya se utilizan ampliamente en los pacientes en estado crítico.

La mayoría de las pruebas rápidas basadas en antígenos se basan en ensayos inmunocromatográficos y tienen potencial para su uso junto a la cama. Pruebas de antígeno respiratorio para Influenza y SARS-CoV-2, y pruebas de antígeno urinario para  Streptococcuss pneumoniae y Legionella spp. se utilizan en la neumonía adquirida de la comunidad (NAC). Presentan una alta especificidad pero sensibilidad baja a moderada.

Las pruebas de antígeno de Legionella detectan Legionella pneumophila serogrupo 1. Si bien esta es la causa predominante de legionelosis, se producen falsos negativos con otros serogrupos o especies.

La infección por Clostridioides difficile (ICD) se puede diagnosticar en pacientes sintomáticos, utilizando un algoritmo de dos pasos con inmunoensayos enzimáticos rápidos para analizar muestras de heces tanto para glutamato deshidrogenasa (GDH) como para toxinas libres A y B. Los valores predictivos positivos bajos a una baja prevalencia de ICD deberían prevenir que la prueba se utilice sola. La prueba de GDH es muy sensible y, si es positiva, se combina con la prueba de detección de toxinas A/B más específica.

Los ensayos de antígenos fúngicos tienen como objetivo los polisacáridos estructurales derivados de las paredes celulares fúngicas. El (1,3)-β-D-glucano (BDG) es un biomarcador sérico panfúngico comúnmente utilizado para detectar la candidiasis invasiva. Con alta sensibilidad, pero baja especificidad, BDG es una herramienta valiosa para descartar candidiasis invasiva en unidades de cuidados intensivos (UCI) de baja prevalencia.

Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado (RCT) reciente no pudo demostrar los beneficios de supervivencia del inicio temprano de la terapia antimicótica guiada por BDG en pacientes sépticos críticamente enfermos con un riesgo bajo a intermedio de candidiasis invasiva, y a costa de un uso excesivo sustancial de antimicóticos.

El galactomanano (GM) se puede medir en suero y muestras de lavado broncoalveolar (LBA) y muestra una alta especificidad para el diagnóstico de aspergilosis pulmonar invasiva (API). Es de destacar que la prueba de GM del líquido LBA es más sensible que la prueba de suero para diagnosticar API en pacientes no neutropénicos, y esta prueba juega un papel central en los criterios de diagnóstico de API entre los enfermos críticos.

Figura 1. Los tres vectores del abordaje de la sepsis: manifestaciones sistémicas, disfunción orgánica y documentación microbiológica (ver texto). Los biomarcadores podrían proporcionar información adicional sobre las manifestaciones sistémicas del vector (biomarcadores de respuesta del huésped, p. ej., proteína C reactiva-PCR y procalcitonina-PCT), disfunción de órganos (p. ej., biomarcadores de lesión renal) y documentación microbiológica (biomarcadores específicos de patógenos). Los biomarcadores se pueden clasificar en pronósticos, predictivos y teranósticos.

Biomarcadores de respuesta del huésped

En la siguiente sección, analizamos dos biomarcadores de respuesta del huésped, PCT y PCR.

PROCALCITONINA

La procalcitonina es una prohormona precursora de la calcitonina. La PCT es producida por casi todos los órganos y macrófagos, y sus niveles comienzan a aumentar a las 3-4 h después de un estímulo inflamatorio, alcanzando su punto máximo alrededor de las 24 h.

Predicción de sepsis: PCT es el biomarcador más estudiado en el contexto de la neumonía asociada al ventilador (NAV). Los estudios de la cinética de la PCT en pacientes en estado crítico mostraron una pobre precisión diagnóstica y un bajo impacto con respecto a la orientación para el inicio de la terapia. Por lo tanto, aunque se asocia con una disminución del uso de antibióticos en entornos seleccionados, la utilidad de la PCT para predecir la sepsis en la UCI es limitada.

Diagnóstico de sepsis: los estudios publicados no informaron el valor de corte o utilizaron valores que oscilan entre 0,5 y 2 μg/L. Si bien la PCT puede ser superior a la PCR en pacientes con sospecha de sepsis, la PCT no debe usarse para guiar la prescripción de antimicrobianos. Del mismo modo, no recomiendan el uso de PCT para el diagnóstico de NAV.

Evaluación de la respuesta de la sepsis a la terapia: en pacientes con NAV, la PCT medida al inicio y en el D4 del tratamiento podría predecir la supervivencia, diferenciando a los pacientes con buenos y malos resultados. En la práctica clínica, los pacientes que presentan niveles persistentemente elevados de biomarcadores por D3/D4 de terapia antibiótica deben despertar la sospecha de fracaso del tratamiento y deben impulsar un diagnóstico y tratamiento agresivo. Sin embargo, se debe tener precaución al usar biomarcadores como un criterio independiente para decidir cuándo escalar el diagnóstico.

Terapia antibiótica guiada por PCT: un enfoque cada vez más popular es usar biomarcadores para personalizar la duración del tratamiento con antibióticos. Este enfoque incluye la respuesta del paciente individual a la terapia, haciendo coincidir la interrupción del antibiótico con el curso clínico real del paciente.

Hasta el momento hay fuerte evidencia que evalúa la terapia antibiótica guiada por PCT en pacientes críticos confirmando que esta estrategia es segura, se asocia con una duración más corta de la terapia y, en algunos ECA, disminuye la mortalidad. Sin embargo, las principales críticas fueron que, en los controles de los primeros ensayos, la duración de la terapia con antibióticos fue mayor que la recomendada.

PROTEÍNA C-REACTIVA

La PCR sérica es una proteína de fase aguda sintetizada exclusivamente en el hígado en respuesta a citoquinas, Sus niveles comienzan a aumentar 4-6 h después de un estímulo inflamatorio y no está influenciado por la inmunosupresión (esteroides o neutropenia) ni por la insuficiencia renal o la terapia de reemplazo renal, y no difiere significativamente entre individuos con o sin cirrosis.

Predicción de sepsis: se observó un hallazgo similar en un gran estudio de infecciones del torrente sanguíneo adquiridas en la comunidad (BSI) en el que la concentración de PCR comenzó a aumentar durante los tres días anteriores a un diagnóstico definitivo.

Diagnóstico de sepsis: el valor de una única determinación de PCR en pacientes con sospecha de sepsis no ha sido demostrado consistentemente. Sin embargo, en un estudio observacional prospectivo reciente, el estudio CAPTAIN, que evaluó el desempeño de 53 biomarcadores en la discriminación entre sepsis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) no séptico, se encontró que ningún biomarcador o combinación funcionó mejor que la PCR sola, y mejor que PCT.

Evaluación de la respuesta de la sepsis a la terapia: el uso de variaciones relativas de PCR (PCR-ratio), la relación de la concentración de PCR de cada día en relación con el nivel del día 0 (D0), fue más informativo que los cambios absolutos de PCR. Una fuerte disminución en el índice PCR es un marcador sustituto de la resolución de la sepsis, mientras que un índice PCR persistentemente elevado o en aumento sugiere que la sepsis es refractaria a la terapia.

Terapia antibiótica guiada por PCR: el número de ECA que evalúan la estrategia guiada por PCR es escaso, concretamente en pacientes de UCI. Estudios observacionales y aleatorizados han encontrado que la estrategia guiada por PCR comparada con la guiada por PCT o de duración fija (curso corto) no presentó diferencias sustanciales en la capacidad de reflejar mejoría (o empeoramiento) en el curso clínico de la sepsis y el shock séptico como en la reducción de la exposición a los antibióticos

La terapia individualizada sería combinar la duración fija con la guía de biomarcadores, utilizando una estrategia de "doble desencadenante". Después de algunos días de terapia, los antibióticos podrían suspenderse de acuerdo con el curso clínico y las disminuciones en los niveles de biomarcadores (PCR o PCT), de acuerdo con un algoritmo predefinido, o la finalización de 5 a 7 días completos de terapia con antibióticos, lo que ocurra primero (Fig.2). Esta estrategia individualizada ha sido evaluada en varios ECA que muestran que la guía de biomarcadores puede disminuir de forma segura la duración de terapia en comparación con la duración fija.

Figura 2. Guía del usuario para la terapia con antibióticos guiada por biomarcadores. El inicio de antibióticos en pacientes críticos con sospecha de sepsis debe hacerse independientemente del nivel de cualquier biomarcador. Pero esto debe ser reevaluado diariamente. Utilizar el curso clínico, el curso de la disfunción orgánica (con puntaje SOFA), la cinética de los biomarcadores y la duración de la terapia con antibióticos para determinar la duración óptima de la terapia. Estas recomendaciones no se aplican a pacientes inmunocomprometidos ni a pacientes con infecciones que requieran terapia con antibióticos a largo plazo, como endocarditis u osteomielitis.

Perspectivas futuras

No se ha demostrado que la combinación de varios biomarcadores para construir un panel de diagnóstico sea consistentemente superior a cualquier biomarcador individual en el diagnóstico de sepsis. Esto surge del hecho de que los biomarcadores de sepsis suelen estar altamente correlacionados y, por lo tanto, la precisión diagnóstica no ha mejorado cuando se han combinado estos ensayos.

La precisión diagnóstica de un panel de biomarcadores depende además de cómo se ponderan los resultados de los ensayos individuales y cuántos deben ser positivos para que el panel general indique la presencia de sepsis. Por ejemplo, un panel de biomarcadores puede ser relativamente sensible (que requiere que solo un ensayo individual sea "positivo") o relativamente específico (que requiere que todos los ensayos individuales sean positivos) dependiendo de cómo se interprete el panel.

Sin embargo, los algoritmos que combinan biomarcadores con datos clínicos se han mostrado prometedores para identificar a los pacientes con sepsis en el servicio de urgencias. Uno de esos algoritmos que combina variables clínicas y un panel de biomarcadores afirmó un valor predictivo negativo del 100 % y un valor predictivo positivo del 93 % en una cohorte de 158 pacientes.