| Introducción |
La atresia biliar, una enfermedad hepática grave de la infancia con una prevalencia estimada de 5 a 10 por cada 100.000 nacimientos, es la principal indicación de trasplante hepático pediátrico en todo el mundo.1
La atresia biliar se caracteriza por obstrucción del sistema de conductos biliares. Como resultado, la bilis no puede salir del hígado hacia los intestinos para ayudar a digerir las grasas. En cambio, la bilis se retiene en el hígado, lo que lleva a lesión hepática, fibrosis hepática progresiva y, si no se trata, enfermedad hepática en etapa terminal hacia el primer año de vida.2
A pesar de la morbilidad significativa de la atresia biliar, sus aspectos etiológicos clave, incluyendo cuándo comienza la enfermedad, siguen siendo desconocidos. Una posibilidad es que la atresia de la vía biliar se adquiera después del nacimiento, lo cual es consistente con los bebés que típicamente parecen saludables como recién nacidos, con discordancia en gemelos idénticos y sin recurrencia en las familias.3 Sin embargo, otras líneas de evidencia importantes argumentan que la atresia biliar comienza en el útero. Por ejemplo, los lactantes con atresia biliar tienen marcadores de laboratorio elevados de retención biliar al nacer, lo que indica que la enfermedad puede estar ya presente.4 Además, se han informado anomalías en la ecografía fetal y el análisis del líquido amniótico, lo que sugiere que los defectos en el desarrollo biliar ocurren ya en la semana 15 de gestación.5
Aproximadamente 10%-30% de los pacientes con atresia biliar también tienen malformaciones de otros órganos, lo que indica problemas más amplios durante el desarrollo embrionario.6,7 En este estudio, se propuso la novedosa hipótesis de que si la atresia de la vía biliar comienza en el útero, entonces se asociaría con factores epidemiológicos tempranos clave relevantes para el desarrollo fetal. Para explorar esta hipótesis, se aprovecharon los datos de un gran registro de defectos congénitos.
| Métodos |
Este estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional del Departamento Estatal de Servicios de Salud de Texas y de la Facultad de Medicina de Baylor. Todos los pacientes formaban parte del Registro de Defectos de Nacimiento de Texas (RDNT), uno de los mayores centros de vigilancia activa de anomalías congénitas administrados por la Subdivisión de Vigilancia y Epidemiología de Defectos de Nacimiento del Departamento Estatal de Servicios de Salud de Texas.
Los miembros del RDNT visitan rutinariamente todas las maternidades, hospitales generales, hospitales pediátricos, y establecimientos de parteras en Texas, y examinan los códigos diagnósticos de alta registrados para defectos de nacimiento en todos los bebés menores de 1 año. Los códigos diagnósticos utilizados son entradas de 6 dígitos basadas en la Clasificación de Enfermedades de la Asociación Pediátrica Británica (APB) y la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, de la Organización Mundial de la Salud, con modificaciones realizadas por los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (los códigos se denominan "códigos APB" en este documento).
La población de estudio incluyó bebés nacidos en Texas entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2014. Se consideró a los lactantes con atresia biliar cuando cumplieron 3 criterios:
(1) al menos 1 registro médico con menos de 1 año de vida con el código APB para atresia biliar (751.60);
(2) registros revisados manualmente por el personal del RDNT para garantizar que el curso clínico fuera consistente con atresia biliar;
(3) registros del RDNT revisados nuevamente por un hepatólogo pediátrico para excluir a los pacientes que probablemente tenían otra afección. Al igual que en otros estudios que utilizaron datos del RDNT, los pacientes de la Región de Salud Pública 5/6 de Texas fueron excluidos de este análisis debido a diferencias en las estrategias de vigilancia y verificación de casos.8-10
| Recopilación de datos y definiciones de variables |
Se obtuvieron los factores epidemiológicos tempranos relevantes para el desarrollo fetal de los registros vitales. Las variables de los lactantes incluyeron sexo, edad gestacional, época de concepción y pluralidad. La edad gestacional se dividió en >37 semanas (término), 32-37 semanas (prematuro moderado a tardío) y <32 semanas (muy a extremadamente prematuro), y la época de la concepción se clasificó en primavera (marzo-mayo), verano (junio-agosto), otoño (septiembre-noviembre), e invierno (diciembre-febrero) en base a la fecha estimada de la última menstruación de la madre.
Las variables maternas incluyeron raza/etnia (según la clasificación del RDNT), edad, embarazos previos que resultaron en un nacido vivo, embarazos anteriores que no resultaron en un nacido vivo, diabetes, índice de masa corporal, educación y residencia cerca de la frontera Texas-México durante el embarazo. El índice de masa corporal se dividió en categorías de bajo peso (<18,5 kg/m2), normopeso (18,5-<25,0 kg/m2), sobrepeso (25,0-<30,0 kg/m2), y obesidad (≥30 kg/m2). Los factores paternos incluyeron raza/etnia, edad y educación.
También se evaluó la presencia de malformaciones concurrentes entre los niños con atresia biliar.7
Los pacientes con atresia biliar aislada (subgrupo 1) no tenían defectos de nacimiento importantes.
Los pacientes con atresia biliar y defectos de nacimiento sin lateralidad (subgrupo 2) tenían al menos otra malformación mayor no relacionada con la mala posición de los órganos.
Los pacientes con atresia biliar y lateralidad de anomalías congénitas (subgrupo 3) tenían al menos una malformación importante relacionada con mal posición de órganos.
Esto incluyó ubicaciones incorrectas de los vasos (anomalías de la aorta, anomalías de la arteria pulmonar, venas pulmonares parcialmente anómalas, vena cava superior izquierda persistente, vena cava superior bilateral o terminación de vena porta anómala), órganos torácicos (dextrocardia), y/o órganos abdominales (desplazamiento o transposición del estómago, malrotación del ciego/colon, malrotación del intestino delgado, páncreas anular, asplenia, poliesplenia, bazo del lado derecho o situs inversus).
| Análisis estadístico |
Para identificar asociaciones entre la atresia biliar y los factores que podrían influir en el desarrollo fetal, se calcularon primero las proporciones de prevalencia no ajustada (PP) con IC 95% usando análisis de regresión de Poisson con datos de todos los nacidos vivos como denominador.
Las variables se consideraron significativamente asociadas con atresia biliar cuando el IC 95% excluyó 1,00. Luego se calcularon las PP ajustadas y los IC 95% evaluando todas las variables significativas en un modelo de regresión de Poisson ajustado multivariable.
Para los modelos ajustados, la raza/etnia paterna fue excluida debido a un alto porcentaje de respuestas faltantes (14,5%). Además, se realizaron análisis repetidos para subgrupos de casos basados en la presencia de malformaciones concurrentes como se describió anteriormente. Todos los cálculos se realizaron utilizando Stata 14.0 (StataCorp).
| Resultados |
Hubo 4.689.920 de nacimientos durante el período de estudio, incluyendo 341 lactantes con código diagnóstico de atresia biliar en el RDNT. De estos, 21 pacientes fueron excluidos porque se consideró que padecían una enfermedad hepática distinta de la atresia biliar después de la revisión manual de sus descriptores de caso, y 15 pacientes fueron excluidos porque tenían anomalías cromosómicas u otros trastornos mendelianos.
Se consideró que los 305 pacientes restantes tenían atresia biliar sin otros síndromes genéticos conocidos, resultando en una prevalencia al nacer de 6,5 por 100.000 nacimientos. Año tras año, la prevalencia varió de 0,49 a 0,78 por 10.000 nacimientos sin ninguna tendencia temporal reconocible.
A continuación, se evaluó el impacto de los factores epidemiológicos tempranos relevantes para el desarrollo fetal en la prevalencia de la atresia biliar al nacer. Los factores infantiles que se asociaron positivamente con atresia biliar incluyeron sexo femenino (PP ajustada, 1,68; IC 95%, 1,33-2,12), edad gestacional de 32-37 semanas (PP ajustada, 1,64; IC 95 %, 1,18-2,29), y edad gestacional <32 semanas (PP ajustada, 3,85; IC 95%, 2,38-6,22). Un factor infantil inversamente asociado con atresia biliar fue la estación de concepción en el otoño en relación con la primavera (PP ajustada, 0,62; IC 95%, 0,45-0,86).
Los factores maternos que fueron significativamente más comunes en los casos de atresia de la vía biliar incluyeron raza/etnia negra no hispana en relación con raza/etnia blanca no hispana (PP ajustada, 1,54; IC 95%, 1,06-2,24) y diabetes materna (PP ajustada, 2,34; IC 95%, 1,57-3,48). La asociación con diabetes materna fue significativa para la diabetes pregestacional (PP ajustada, 4,94; IC 95%, 2,32-10,54) pero no para la diabetes gestacional. Los factores paternos fueron excluidos del modelo ajustado debido a un alto porcentaje de respuestas faltantes.
Cuando los casos de atresia biliar se dividieron en subgrupos según la presencia de malformaciones concurrentes, hubo 212 casos en el subgrupo 1 (69,5%) con atresia de vías biliares aislada, 66 casos en el subgrupo 2 (21,6%) con defectos de nacimiento sin lateralidad afectando más comúnmente al sistema cardiovascular y genitourinario, y 27 casos en el subgrupo 3 (8,9%), con defectos congénitos con lateralidad afectando más comúnmente los sistemas cardiovascular y digestivo.
En general, el impacto de los factores epidemiológicos tempranos relevantes para el desarrollo fetal fue consistente a lo largo de los subgrupos de atresia biliar, especialmente para aquellos con atresia biliar aislada. Ejemplos de excepciones incluyeron la no asociación con el sexo femenino en el subgrupo 3 o con la diabetes materna en el subgrupo 2; sin embargo, las estimaciones en estos grupos estuvieron limitadas por el tamaño de la muestra.
| Discusión |
Estos hallazgos sugieren que los factores relacionados con el desarrollo fetal parecen predisponer a los lactantes a la atresia biliar.
Específicamente, se halló que la atresia biliar fue significativamente más común entre los lactantes de sexo femenino, prematuros, concebidos en temporadas que no sean el otoño, nacidos de madres negras no hispanas, o nacidos de madres con diabetes pregestacional.
Es importante destacar que estas asociaciones también se observaron en lactantes con atresia biliar aislada, que no tienen otras malformaciones importantes o signos de desarrollo fetal interrumpido. Estos resultados plantean la posibilidad de que los eventos tempranos de la vida influyan en la aparición de atresia de las vías biliares y apoyan la hipótesis de que la atresia biliar comienza en el útero.
Algunas asociaciones identificadas en este estudio concuerdan con informes anteriores, aunque cómo éstas podrían contribuir a la patogenia de la atresia biliar sigue sin estar claro. Por ejemplo, muchos, pero no todos, los estudios han informado una mayor tasa de atresia biliar en mujeres.11-16 Sin embargo, hasta la fecha, no se han hallado factores específicos femeninos que puedan contribuir a problemas en el desarrollo de los conductos biliares. Del mismo modo, múltiples estudios han informado una mayor incidencia en recién nacidos prematuros.14-17
Una posibilidad es que un evento biliar temprano pueda causar sufrimiento fetal y parto prematuro Alternativamente, los bebés nacidos prematuramente pueden ser propensos al daño de los conductos biliares cuando están fuera del ambiente intrauterino. También se han informado posibles asociaciones con la temporada de concepción/nacimiento y con la raza/etnia materna.12-14,18-23
Un estudio en la Polinesia Francesa identificó una mayor incidencia de atresia biliar con los nacimientos en estaciones más secas, mientras que diferentes estudios sobre raza/etnia sugirieron que la atresia biliar ocurre uniformemente en la población o más a menudo en niños de madres negras no hispanas.18-20,22
La diabetes materna se asoció fuertemente con casos aislados de atresia biliar.
Estudios previos han reportado asociaciones con la atresia biliar con defectos de lateralidad, incluido un estudio que examinó la diabetes gestacional específicamente.7,24 La observación adicional en la atresia biliar aislada plantea la posibilidad de que la hiperglucemia fetal pueda influir en el desarrollo de los conductos biliares de forma aislada, sin afectar el desarrollo de otros órganos.
En segundo lugar, en el análisis de sensibilidad de los casos de los autores entre 2005 y 2014 cuando el inicio de la diabetes también fue registrado, la diabetes pregestacional más que la diabetes gestacional tuvo una asociación significativa con la atresia de vías biliares. Se informó una observación similar con datos del Estudio Nacional de Prevención de Defectos de Nacimiento.25
Los hallazgos indican que la atresia biliar comienza temprano en el desarrollo, antes de las 24 semanas de gestación, precediendo al inicio de la hiperglucemia de la diabetes gestacional.26 Esta potencial aparición temprana concuerda con otros estudios de atresia biliar que muestran anomalías morfológicas de la vesícula biliar desde las 15 semanas de gestación o niveles bajos de gamma-glutamil transferasa en el líquido amniótico (lo que indicaría obstrucción biliar) a las 18-19 semanas de gestación.5
Este estudio también identificó factores no asociados con atresia biliar que proporcionan pistas potenciales sobre la patogenia de la enfermedad. Por ejemplo, la edad materna no se asoció significativamente con la atresia biliar, sugiriendo que las aberraciones cromosómicas que surgen a medida que los gametos envejecen no promueven el desarrollo de esta patología. Además, el orden de nacimiento no se asoció con la prevalencia de atresia biliar. Si la atresia biliar fuera una enfermedad aloinmune, los primeros embarazos probablemente se verían menos afectados mientras que los embarazos posteriores serían más susceptibles.27
Finalmente, los bebés nacidos de madres que vivían cerca de la frontera entre Texas y México no tuvieron más probabilidades de tener atresia biliar. Vivir cerca de la frontera Texas-México es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de otros defectos de nacimiento.28
Una limitación importante de este estudio es la forma en la que se constataron los casos de atresia biliar. Aunque el RDNT tiene una cobertura sin precedentes en todo Texas y ha sido validado en estudios previos de defectos congénitos, existen escenarios en los que los casos podrían estar mal clasificados. Por ejemplo, un paciente que nació en Texas pero luego se mudó a otro estado antes de que se diagnosticara la atresia biliar habría sido pasado por alto.
Además, un paciente sin atresia biliar podría haber sido incluido si los datos en la base del RDNT no estaban los suficientemente completos como para excluir a los lactantes con un diagnóstico incorrecto de atresia biliar. Sin embargo, se asume que el RDNT capturó con precisión la atresia biliar, porque la prevalencia al nacer coincide con la prevalencia al nacer en otros estudios.1 Además, la proporción de cada subgrupo se aproximó a las tasas reportadas previamente de 67%-84% para atresia biliar aislada, 6% para atresia biliar y defectos de no lateralidad, y 10% para atresia biliar y defectos de lateralidad.7
En conclusión, los autores identificaron factores relevantes para el desarrollo fetal que son más comunes en bebés con atresia de vías biliares en comparación con la población general. Estos factores incluyen el sexo femenino, el parto prematuro y la diabetes materna pregestacional. Las asociaciones también están presentes en casos aislados de atresia biliar que no tienen otras malformaciones. Estos resultados son consistentes con eventos de la vida temprana que influyen en la patogenia de la atresia biliar y justifican estudios adicionales que investiguen eventos in útero.
| Comentario |
La atresia biliar es una enfermedad grave de la infancia caracterizada por obstrucción del sistema de conductos biliares que lleva a lesión hepática, fibrosis progresiva y, si no se trata, enfermedad hepática en etapa terminal hacia el primer año de vida.
A pesar de su morbilidad significativa, sus aspectos etiológicos clave, incluyendo cuándo comienza la enfermedad, siguen siendo desconocidos.
El presente estudio sugiere que ciertos factores relacionados con el desarrollo fetal podrían predisponer a los lactantes a la atresia biliar.
Específicamente, se halló que la atresia biliar fue significativamente más común en lactantes de sexo femenino, prematuros, concebidos fuera del otoño, nacidos de madres negras no hispanas, o de madres con diabetes pregestacional; estas asociaciones también se observaron en niños con atresia biliar aislada, sin otras malformaciones importantes o signos de desarrollo fetal interrumpido. Estos resultados plantean la posibilidad de que eventos tempranos de la vida influyan en la aparición de este cuadro y apoyan la hipótesis de que la atresia biliar podría comenzar en el útero. Se justifica la realización de nuevos estudios que investiguen estos eventos.
Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol