Introducción

Hemos logrado muchos avances en los últimos años en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la mayoría de los cuales se han centrado en medicamentos para reducir la HbA 1c y reducir el riesgo cardiovascular. Sin embargo, siguen siendo comunes múltiples complicaciones dolorosas, incapacitantes y que acortan la vida.

El concepto de "remisión" se introdujo por primera vez en la atención de la diabetes en el siglo XXI y se está integrando rápidamente en la práctica clínica habitual. Sin embargo, es necesario explorar y repensar sus implicaciones, tanto para las personas que viven con diabetes como para los profesionales de la salud. Central para el concepto de remisión es la distinción entre estar "libre de la enfermedad" (es decir, no satisfacer los criterios de diagnóstico) y estar "libre de la enfermedad" (es decir, los impactos personales de la enfermedad y sus tratamientos).

Entendiendo la remisión

"Remisión" significa no tener una enfermedad activa, lo que implica que no deberían desarrollarse síntomas ni nuevas complicaciones. La remisión es un concepto radicalmente nuevo para la mayoría de las personas que viven con diabetes tipo 2, y es emocionante pero potencialmente inquietante para sus médicos, la mayoría de los cuales creía que la diabetes tipo 2 era una enfermedad permanente e inevitablemente progresiva, y cuyo entrenamiento y experiencia en el control del peso es muy importante y limitado.

El término "remisión" es familiar en el contexto del cáncer y de las enfermedades inflamatorias remitentes-recurrentes. Implica que el proceso de la enfermedad ha sido detenido pero puede reactivarse, lo que resulta en una recaída, y es distinto de una "cura", en la que se erradica todo el proceso de la enfermedad.

En algunos otros campos, puede ocurrir una remisión espontánea de la enfermedad, pero lograr la remisión es a menudo un triunfo terapéutico, que a menudo exige tratamientos altamente invasivos con riesgos de complicaciones graves y, a menudo, la necesidad de tomar medicamentos indefinidamente para suprimir la actividad de la enfermedad. Sin embargo, a la mayoría de las personas no les gusta estar "enfermas" y tener que tomar medicamentos y, de hecho, en el caso de la diabetes tipo 2, la adherencia a los medicamentos para reducir la glucosa es notoriamente baja.

Lograr la remisión de la diabetes tipo 2 requiere una pérdida de peso sustancial y sostenida, lo que inevitablemente exige restricciones dietéticas. Históricamente, a la dietoterapia se le ha otorgado un estatus muy bajo, a menudo con sólo una mención pasajera en las directrices y la práctica clínica, y ha atraído una financiación para investigación mucho menor que otros tratamientos.

En realidad, sin embargo, a pesar de los tratamientos farmacológicos, la diabetes tipo 2 acorta la vida en un grado similar al de algunos cánceres importantes y aún genera complicaciones incapacitantes que acortan la vida. Esto a pesar de que es bien sabido que un control eficaz del peso puede mejorar la glucemia y todas las características asociadas al síndrome metabólico.

Definición de remisión de la diabetes tipo 2

Un panel internacional de expertos definió la remisión de la diabetes tipo 2 como una HbA 1c por debajo del umbral diagnóstico de 48 mmol/mol [6,5%] sin tomar medicamentos para reducir la glucosa. Como la diabetes tipo 2 está fuertemente relacionada con la edad, el panel acordó que se debe medir la HbA 1c al menos una vez al año para confirmar la continuación de la remisión y que se debe controlar la función renal y realizar un examen de retina regularmente, ya que el período previo a la remisión de la diabetes puede que ya hayan iniciado complicaciones que pueden progresar. Además, como comúnmente coexisten otras características del síndrome metabólico, sigue siendo importante monitorear y controlar los factores de riesgo de ECV después de la remisión.

Determinantes de la remisión y la recaída.

La pérdida de peso y la función de las células beta son los principales determinantes interrelacionados de la remisión de la diabetes.

El ensayo aleatorizado DiRECT, que incluyó a 298 personas con diabetes tipo 2 de hasta 6 años de duración, informó una remisión en el grupo de intervención dietética del 46% en el año 1, impulsada principalmente por la pérdida de peso. La remisión disminuyó con la recuperación de peso al 36% en el año 2, y se demostró la restauración de la función de las células beta (secreción máxima de insulina), asociada con la pérdida de grasa ectópica en el hígado y el páncreas, en individuos en remisión a los 2 años.

De manera similar, el ensayo aleatorizado DIADEM-1 en Qatar encontró que la pérdida de peso de 10 kg resultó en una remisión del 61% entre 158 participantes aleatorizados con una duración media de la diabetes de 21 meses. Mientras que la gran mayoría de los participantes con una pérdida de peso ≥15 kg en DiRECT lograron la remisión durante 2 años, una minoría del 14% de los participantes que perdieron >15 kg no tuvieron remisión. Esto puede deberse a que estos participantes no perdieron suficiente peso; sin embargo, un porcentaje similar no entra en remisión después de la cirugía bariátrica, lo que revela la presencia de "diabetes tipo 2 que no responde a la pérdida de peso", en la que hay pérdida de la capacidad de las células beta como resultado de una diabetes a largo plazo y/o afecciones como como pancreatitis crónica.

Otros tipos más raros de diabetes, como MODY y la diabetes autoinmune latente en adultos, pueden revelarse potencialmente si no se logra la remisión con la pérdida de peso. Sin embargo, lograr una pérdida de peso sustancial únicamente mediante una restricción dietética no es fácil y es aún más difícil de mantener. La cirugía bariátrica normalmente produce una mayor pérdida de peso (20-30%) que se mantiene mejor en el tiempo y se asocia con una remisión más prolongada de la diabetes. Tanto los estudios observacionales como los ECA sugieren que la remisión de la diabetes puede ocurrir incluso con un IMC > 30 kg/m 2 y puede persistir durante muchos años. Sin embargo, los datos varían, lo que destaca la importancia de los estudios a largo plazo.

¿Se puede lograr la remisión sin perder peso?

Hay poca evidencia de los ensayos aleatorios de que el contenido de macronutrientes de la dieta afecte el control o la remisión del peso, y la pérdida de peso sigue siendo el factor dominante detrás de la remisión en estudios observacionales de, por ejemplo, dietas bajas en carbohidratos. Otros factores que se sabe que afectan la aparición o el control de la diabetes tendrán efectos adicionales o modificadores.

El ensayo PREDIMED ha demostrado que la adopción de una dieta mediterránea puede prevenir algunos diagnósticos nuevos de diabetes tipo 2 sin perder peso, lo que podría indicar un enfoque útil para prevenir la recaída después de la remisión. La terapia intensiva con insulina puede proporcionar un período temporal de remisión, probablemente debido a la disminución de la lipotoxicidad, la glucotoxicidad y la inflamación y quizás porque permite cierta rediferenciación de las células beta. Los agonistas del receptor GLP-1 proporcionan pérdida de peso con mejora de la función de las células beta y control de la glucosa, pero el efecto se pierde rápidamente al suspender la medicación.

¿Podría la remisión reducir las complicaciones micro y macrovasculares relacionadas con la diabetes?

Las principales complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes están relacionadas con la glucemia.

El umbral de diagnóstico de la diabetes se establece en el nivel en el que aparecen las complicaciones microvasculares específicas de la diabetes; son muy raros con HbA 1c <48 mmol/mol (<6,5%), por lo que se esperaría que la remisión reduzca el riesgo de tales complicaciones. El largo tiempo transcurrido desde su desarrollo hace difícil establecer la prevención mediante un diseño de ECA experimental. En cambio, se necesitan datos de observación sólidos y a largo plazo, por ejemplo de registros nacionales. Los estudios observacionales únicos no pueden probar la causalidad, pero la evidencia inicial existente respalda la hipótesis de que la remisión reduce o retrasa las complicaciones clínicas de la diabetes tipo 2.

La magnitud y sostenibilidad de la pérdida de peso también fue la clave para la remisión y reducción de las complicaciones de las ECV en estudios de cirugía bariátrica a largo plazo. En el ensayo sueco de sujetos obesos, la remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica (72,3% a los 2 años, 30,4% a los 15 años) se asoció con menos complicaciones macro y microvasculares durante una mediana de seguimiento de 18 años.

La evidencia aún es limitada, pero el patrón es consistente en estudios de diferentes diseños: es probable que el riesgo de complicaciones a largo plazo de la diabetes se reduzca si se puede lograr la remisión. La magnitud de la pérdida de peso y su sostenibilidad son claves, no sólo para normalizar la glucemia, sino también para reducir la presión arterial y los niveles de lípidos. Sería valioso identificar el 15% de las personas con obesidad y diabetes tipo 2 que no logran la remisión a pesar de perder >15% de su peso corporal, para poder proporcionar un enfoque más personalizado para la reducción de riesgos preventivos y terapéuticos específicos. Esto todavía no es posible utilizando los grupos de riesgo cardiometabólico disponibles actualmente [ 51 ].

Si bien los ensayos han demostrado que la función de las células beta puede restaurarse mediante una pérdida sustancial de peso, la reserva de células beta, o sus indicadores clínicos, es un fuerte predictor de mejora y remisión de la glucemia después de una pérdida de peso dietética, después de una intervención dietética sin pérdida  de peso y después de la pérdida de peso quirúrgica.

Los indicadores clínicos de una mejor función de las células beta y una mayor probabilidad de remisión son una HbA 1c más baja , el uso de menos medicamentos, la ausencia de necesidad de insulina o sulfonilureas, una duración conocida más corta de la diabetes (a menudo autoinformada y no siempre confiable) y una edad más joven.

Si bien la recaída de la diabetes tipo 2 después de la cirugía de bypass gástrico se asocia con la recuperación de peso, el mejor predictor de recaída es la función deficiente de las células beta prequirúrgicas.

Por lo tanto, si bien la restricción de energía y la pérdida sustancial de peso son factores principales para inducir y mantener la remisión de la diabetes tipo 2, tener una reserva de células beta capaz de reactivarse funcionalmente es una necesidad absoluta. Es probable que la variabilidad en las tasas de recaída y la duración de la remisión se expliquen por los mismos factores que influyen en el desarrollo y la remisión de la diabetes tipo 2: la reserva y función de las células beta, la producción hepática de glucosa y la masa del músculo esquelético y la oxidación de la glucosa. Las influencias agravantes provienen de los efectos complejos e inevitables del aumento de la edad y de la reacumulación o redistribución de la grasa corporal en sitios ectópicos. Ambos pueden estar mediados en parte por la inactividad física. Los estudios a lo largo de muchos años son esenciales, ya que las tasas de remisión disminuyen con el tiempo y las complicaciones vasculares tardan en aparecer.

Remisión de la medicación versus control igualitario de la diabetes con tratamiento sostenido

Desafiando la definición acordada internacionalmente de remisión de la diabetes tipo 2, se puede argumentar que una HbA 1c <48 mmol/mol (<6,5%) podría lograrse y mantenerse con medicación sostenida, es decir, lograr la ausencia de la enfermedad, pero no necesariamente libre de la enfermedad, con dependencia continua de la medicación.

Aquí existe una distinción entre control de la diabetes y control glucémico, ya que una pérdida sustancial de peso que genera remisión mejora todas las características del síndrome metabólico incluidas dentro del control general de la diabetes. La evidencia observacional emergente sugiere un retraso o prevención de las complicaciones de la diabetes después de una pérdida de peso dietética que logra la remisión.

Sin embargo, no se ha establecido si lograr el mismo control de la glucemia, la presión arterial y los niveles de lípidos utilizando múltiples medicamentos en lugar de perder peso solo con dieta tiene los mismos beneficios clínicos. Los medicamentos potentes para la diabetes más nuevos, como los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores de SGLT2, además de promover la pérdida de peso, brindan cierta protección cardiovascular y renoprotección y un menor riesgo de mortalidad, sin riesgo de hipoglucemia. Estos medicamentos deben probarse a favor o en contra de un control de peso eficaz.

Medicina de precisión/tecnología de la información: una talla no sirve para todos

A medida que las estrategias de manejo evolucionan para coincidir con la nueva evidencia, el tratamiento debe personalizarse para satisfacer las necesidades individuales, que cambian con el tiempo. Las decisiones deben considerar el costo, la calidad de vida y los modelos de predicción de los resultados de remisión, las complicaciones de la diabetes tipo 2 y el riesgo cardiovascular.

La obesidad y la diabetes tipo 2 son enfermedades multifactoriales con muchos fenotipos.

Las pruebas genéticas pueden identificar a aquellas personas con diabetes monogénica rara o MODY que necesitan tratamientos farmacológicos específicos. Se han identificado subgrupos de diabetes tipo 2 con diferentes perfiles de mecanismos probables y resultados clínicos en un esfuerzo por ayudar a individualizar el tratamiento y prevenir las complicaciones de la diabetes, algunas de las cuales pueden responder de manera diferente a la cirugía bariátrica. Sin embargo, según la evidencia actual, como primer paso en un enfoque personalizado, el subgrupo de diabetes tipo 2 más importante a identificar es el de diabetes tipo 2 que responde a la pérdida de peso.

Antes de comenzar el tratamiento, es importante realizar una evaluación clínica y bioquímica completa de los riesgos y discutir con la persona que vive con diabetes y sus familiares o cuidadores qué significan y el impacto que tendrían diferentes tratamientos (o ningún tratamiento). Deberíamos estar dispuestos a discutir abiertamente el pronóstico, tal como lo estamos con los pacientes con cáncer; la diabetes tipo 2 es una enfermedad mucho más grave de lo que muchos creen, por lo que la remisión tiene un valor real. Antes de intentar dar consejos dietéticos, debemos comprender cuán poderoso es el apetito humano y cuán fuertes son nuestros patrones sociales de conductas habituales, y reconocer que para sostener el cambio algunas personas necesitan mucho más apoyo que otras.

La remisión llegó para quedarse: ¿qué hay fuera de lo común?

Como se analizó anteriormente, en los últimos años se ha acumulado evidencia que ha cambiado nuestra comprensión de la diabetes tipo 2 y ha señalado un cambio en el énfasis en el tratamiento, que se resume en la figura 1. Quedan cuestiones y preguntas prácticas. ¿Las métricas actualmente empleadas para definir la remisión de la diabetes tipo 2 brindan claridad, precisión y reconocimiento del verdadero estado de la diabetes? ¿Dónde deberían estar las prioridades de investigación?

Figura: Una vista esquemática de la progresión de la prediabetes a la diabetes tipo 2, en asociación con la edad avanzada, el aumento de peso, la acumulación de grasa ectópica y el estrés/inflamación (flecha rosa). Las investigaciones han demostrado que el estilo de vida y el control del peso pueden prevenir o incluso revertir la progresión, lo que posiblemente resulte en la remisión de la diabetes tipo 2 (flecha azul). Cabe señalar que la HbA 1c tiene una asociación cada vez mayor con la enfermedad coronaria en todo su rango. El criterio más bajo de HbA 1c utilizado para definir la prediabetes es 42 mmol/mol (6,0%) por las agencias de diabetes en Europa, Australasia y Canadá, pero 39 mmol/mol (5,7%) por las agencias estadounidenses. Esta figura está disponible como diapositiva descargable.

A partir de la evidencia discutida, los médicos ahora deben revisar la visión predominante sobre la diabetes tipo 2 y brindar tratamiento y apoyo proporcionados basados ​​en evidencia. Cabe señalar que (1) la diabetes tipo 2 es una enfermedad muy grave; (2) surge de defectos de las células beta y exceso de grasa corporal con acumulación de grasa ectópica; (3) se puede lograr una remisión confiable durante al menos 1 a 5 años si se mantiene una pérdida de peso de >10 kg; y (4) la evidencia sugiere que las complicaciones incapacitantes, dolorosas e irreversibles de la diabetes tipo 2 probablemente se retrasen o prevengan con una remisión sostenida.

Por lo tanto, el control del peso debería ocupar un lugar mucho más destacado en el tratamiento de la diabetes tipo 2 de lo que ha sido la regla.

Por ejemplo, la declaración de ADA/EASD de 2022 sobre el manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 todavía está fuertemente dominada por recomendaciones de medicamentos e incluye una página (de 29) y 15 referencias (de 346) sobre dieta y control de peso.

En un campo que cambia rápidamente, estamos empezando a imaginar, e incluso a detallar, un tipo completamente nuevo de servicio de salud pública y atención de la diabetes, con la remisión como el objetivo número uno de gestión de la diabetes tipo 2, con el objetivo de minimizar las consecuencias médicas a largo plazo y los costes tanto para los pacientes como para los servicios sanitarios.

La evidencia de que la pérdida de peso y la remisión no se mantendrán en todos, o indefinidamente, justifica el uso de medicamentos o cirugía en casos adecuadamente seleccionados, con el objetivo de reducir las complicaciones médicas y mejorar la salud y el bienestar; sin embargo, los medicamentos y la cirugía no son alternativas de igual valor. Hemos aprendido que el tratamiento de una enfermedad crónica, la diabetes tipo 2, por muy eficaz que sea, rara vez tiene el beneficio global que nos gustaría, porque deja que el proceso patológico subyacente de la obesidad impulse las otras enfermedades en las que media.

Lograr y mantener una pérdida sustancial de peso es innegablemente difícil en el mundo postindustrial, pero los problemas relacionados con la prevención y la prevención secundaria de la obesidad y la diabetes tipo 2 no son completamente insuperables para todos si la sociedad decide poner en práctica una auténtica promoción de la salud. Deberíamos hacer algo más que simplemente reflexionar sobre el hecho de que las dietas y los estilos de vida tradicionales preindustriales estaban asociados con la ausencia de diabetes tipo 2 y enfermedades crónicas relacionadas.

Es posible que abandonar el tratamiento convencional eficaz para lograr la remisión no siempre sea beneficioso. Por ejemplo, ¿el paciente que toma metformina en monoterapia y que mantiene una HbA 1c de 41 mmol/mol (5,9%) es menos "libre de enfermedad" que uno con una HbA 1c de 46 mmol/mol (6,4%) pero que no toma medicamentos para reducir la glucosa? Ambos podrían evitar algunas consecuencias posteriores de la enfermedad. Es más probable que la búsqueda de la remisión tenga éxito en los primeros años después del diagnóstico o, mejor aún, en la etapa de prediabetes. Retrasar la farmacoterapia que permite una pérdida de peso mayor o más fácil, un mejor control de la diabetes y riesgos clínicos potencialmente reducidos en un intento por lograr una remisión sin medicamentos puede no ser apropiado para todos, ni siquiera ético.

Participación del paciente y del público: el bienestar es clave

Con demasiada frecuencia, la investigación clínica ha asumido lo que es mejor para los pacientes y no ha logrado captar la experiencia vivida por quienes viven con diabetes tipo 2: una HbA 1c más baja no necesariamente mejorará los resultados informados por los pacientes. Por ejemplo, en el ensayo DiRECT se demostró la viabilidad y aceptabilidad de un enfoque dietético estructurado y respaldado profesionalmente, con una mejora sostenida del bienestar. Las personas con diabetes tipo 2 tienen una calidad de vida relacionada con la salud deteriorada, que empeora aún más con comorbilidades y complicaciones adicionales, y más de un tercio tiene angustia diabética clínicamente importante, relacionada con las exigencias del autocuidado y el miedo a las complicaciones. Sin embargo, un control glucémico deficiente se asocia con puntuaciones más altas de angustia por diabetes y la mejora en el control de la glucemia disminuye la angustia por diabetes y mejora la calidad de vida.

La primera declaración de posición de la ADA sobre la atención psicosocial para personas con diabetes reconoció y recomendó que la atención de la diabetes debería priorizar los resultados de salud, así como la calidad de vida y el bienestar. Mejorar el bienestar debería ser el objetivo principal de todas las intervenciones sanitarias. Incluso en los países más ricos, la proporción de personas que alcanzan los objetivos glucémicos es baja. Además, aunque nuestras estrategias han evolucionado y ahora pueden dar lugar a la remisión de la diabetes tipo 2, muchas personas no acceden a la prevención, el control o la remisión de la diabetes, que debería ser la piedra angular del enfoque terapéutico.

Quizás los debates sobre la obesidad y el control del peso nos estén enseñando que los objetivos del control de la diabetes deberían abarcar una "vida mejor" para las personas con diabetes tipo 2, empezando por la necesidad de optimizar el bienestar, por ejemplo proporcionando viviendas y alimentos seguros y asequibles, agua potable, un salario digno, apoyo comunitario y cuidado infantil. Tenemos el deber de liderar el camino en la investigación hacia una mejor atención de la diabetes, pero eso debe ser equitativo dentro y entre países y culturas.

Dado que la diabetes tipo 2 es más prevalente y aumenta más rápidamente en las poblaciones asiáticas e indígenas, entre personas para quienes la atención médica y los medicamentos modernos no son accesibles ni asequibles, hay razones para al menos igualar los presupuestos de investigación farmacéutica con los presupuestos para la investigación sobre cómo hacer la remisión dietética de la diabetes tipo 2 sea más eficaz y sostenible. El desafío será garantizar el acceso equitativo a programas de estilo de vida estructurados, efectivos y rentables de alta calidad y a medicamentos más baratos, eficaces y mejor tolerados para tratar el sobrepeso y la obesidad y prevenir o "curar" la diabetes tipo 2. Será clave involucrar a las personas que viven con diabetes y a sus familias y cuidadores en la determinación de las estrategias de gestión, así como a los pagadores y formuladores de políticas.