Resumen

El dengue es una infección arboviral hiperendémica en climas tropicales y subtropicales. Las manifestaciones clínicas del dengue pueden variar desde una infección asintomática hasta una infección grave con insuficiencia multiorgánica. La fiebre hemorrágica del dengue (FHD) es una subcategoría de la infección por dengue que se caracteriza por fuga de plasma (es decir, fase crítica). La fuga de plasma en el dengue hemorrágico es selectiva (espacios pleuroperitoneales), transitoria y dinámica, y necesita una monitorización cuidadosa y una reanimación meticulosa con líquidos. Además, el dengue puede presentarse con manifestaciones extendidas e inusuales que afectan cualquier órgano, incluidos el corazón, el hígado, los riñones y el cerebro. Se están realizando estudios sobre el desarrollo de vacunas y el control de vectores para prevenir esta infección de importancia mundial. En este artículo se analizan las características clínico-patológicas y los aspectos del manejo del dengue.

El dengue en el mundo actual, es una de las infecciones virales transmitidas por moquitos más importantes y de más rápido crecimiento, y una enfermedad de gran preocupación para la salud pública debido a los posibles resultados letales de la infección grave. El dengue es de gran penetración endémica en zonas tropicales y climas subtropicales en todo el mundo, principalmente en zonas urbanas y áreas semiurbanas.

La incidencia mundial del dengue ha crecido exponencialmente en los últimos años y casi la mitad de la población mundial está ahora en riesgo.

Se estima que todos los años hay entre 100 y 400 millones de nuevas infecciones, aunque este número puede estar muy por debajo de lo reportado ya que las redes de vigilancia no son sólidas en la mayoría de los países tropicales.

Históricamente, la primera descripción del dengue se remonta a principios del siglo XIX, en islas del Caribe, mucho antes de la teoría de los gérmenes, donde la fiebre había sido descrita como fiebre de Dandy.

Más tarde se creyó que el dengue había sido introducido al Nuevo Mundo desde África durante el comercio de esclavos. Desde entonces, ha pasado por muchos hitos en los que la gravedad de la enfermedad ha cambiado a formas más graves, lo que atrajo una mayor atención en todo el mundo, hasta la pandemia de COVID-19.

El virus del dengue (VD) es un virus pequeño, esférico, de ARN monocatenario, con 10.700 bases. Pertenece al género Flavivirus de la familia Flaviviridae. Otros miembros conocidos de este género son los virus del Nilo Occidental, Zika y de la encefalitis transmitida por garrapatas.

El VD está formado por 3 proteínas estructurales y 7 proteínas no estructurales. Dependiendo de las diferencias en entre las proteínas estructurales y no estructurales del VD, se distinguen 4 serotipos: DEN1 a DEN4. Debido a las mutaciones del virus, a veces, la gravedad de la infección varía, y es así que se han descrito genotipos, por ejemplo, A y B en el DEN3.

La infección con cada serotipo confiere inmunidad de por vida para el serotipo causal, pero no para los otros serotipos.

Por el contrario, la reinfección con un serotipo diferente provoca una enfermedad grave. Durante décadas, en una determinada región se producen brotes periódicos debido a diferentes serotipos, por lo tanto, el desarrollo de la inmunidad de rebaño en la comunidad completa para los 4 serotipos no es alcanzable y la enfermedad puede permanecer sin eliminación natural.

El dengue se transmite entre personas a través de la picadura de un mosquito infectado. El principal vector es el mosquito Aedes aegypti, que es un mosquito muy doméstico que pica durante el día, se reproduce en recipientes de agua en áreas peridomésticas. Sus huevos podrían sobrevivir sin desecación en un ambiente seco durante meses; su ciclo de vida comienza en la primera ocasión que entra en contacto con el agua. Aedes albopictus es un vector secundario del dengue, confinado a unas pocas regiones del mundo; se lo nombra como “mosquito tigre” por su morfología característica.

Se han descrito 3 tipos de ciclos de transmisión con respecto al VD.

> Ciclo bosque/enzoonótico – Mosquitos Aedes y primates bajos en las selvas tropicales

> Ciclo rural/endémico: ocurre en pequeños pueblos o islas donde la transmisión está contenida. Con el tiempo, el virus desaparece con el desarrollo de la inmunidad de rebaño.

> Ciclo urbano/epidémico/endémico – en grandes áreas urbanas en los trópicos, epidemias periódicas con múltiples serotipos.

Después de la picadura de un mosquito infectado, se produce la replicación viral inicial en las células dendríticas de Langerhans subdérmicas y luego el virus migra a los ganglios linfáticos regionales. La viremia se produce a través de los monocitos y macrófagos circulantes e infecta los órganos sólidos y la médula ósea.

Como la mayoría de las infecciones virales, el dengue es una infección autolimitada de la que la mayoría de los pacientes se recuperan sin ningún tipo de complicación – esto se denomina fiebre del dengue FD).

Por el contrario, la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) es la forma grave, caracterizada por el aumento de la permeabilidad vascular que conduce a la fuga de plasma y la tendencia a la hemorragia.

El aumento de la permeabilidad vascular es de corta duración y consiste en la fuga de plasma en los espacios peritoneales, la cavidad pleural y en los planos tisulares denominado tercer espacio. Es probable que esto sea debido a la aparición de una respuesta inmunitaria anormal con la producción de citocinas, también denominado tormenta de citocinas. La respuesta inmunitaria anormal da como resultado un aumento de la permeabilidad microvascular sin inflamación o vasculitis, y conduce a una alteración de los mecanismos de regulación.

La potenciación inmunitaria dependiente de los anticuerpos es un fenómeno conocido en el que existe mayor riesgo de FHD cuando hay preexistencia de anticuerpos DENV contra un serotipo diferente, los que son anticuerpos no neutralizantes. Los inmunocomplejos formados están compuestos de anticuerpos DENV no neutralizantes para un serotipo adjunto al DENV actual, que tendría la capacidad de corregir, complementar y unirse a los receptores Fc de la superficie celular, lo que facilita la entrada viral en las células fagocíticas (macrófagos).

Este proceso se denomina opsonización. En el interior de la célula fagocítica tiene lugar una replicación viral exponencial debido al efecto opsonizante y el resultado es el desarrollo de una intensa viremia.

En casos de viremia grave, la posibilidad de FHD grave es elevada, incluso puede provocar shock, denominado síndrome de shock por dengue (SSD).

El diagnóstico diferencial es muy amplio y varía según la fase de la enfermedad. Durante la fase febril, el cuadro clínico es similar al de las infecciones virales comunes como COVID-19, influenza, adenovirus, sarampión, rubéola, infecciones e enterovirales bacterianas como leptospirosis, rickettsiosis y fiebre tifoidea.

Las enfermedades del tejido conjuntivo como el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Still podrían imitar la infección del dengue al inicio de la enfermedad.

Ciertas neoplasias malignas como la leucemia aguda podrían parecerse mucho a la fiebre del dengue. Por lo tanto, es importante hacer una anamnesis detallada, incluidos los viajes a zonas endémicas de dengue, los antecedentes de contacto y la evolución de los síntomas.

La OMS ha desarrollado muchas clasificaciones de infección por dengue. La clasificación de 1997 describe subgrupos de la FHD y no tiene mucha aplicación clínica. Una clasificación de la OMS de 2009 divide los casos de dengue en 2 categorías: no grave y grave.

La categoría no grave se subdivide en pacientes con signos de alarma y sin signos de alarma. La forma no grave del dengue es similar a una enfermedad por virus indiferenciado. Para establecer un caso probable de dengue en un paciente que vive o ha viajado a una zona endémica, el paciente debe presentar fiebre y 2 de los siguientes criterios:

• náuseas y vómitos

• erupción

• dolores y molestias

• prueba del torniquete positiva

• leucopenia.

Esto necesita más confirmación con pruebas de laboratorio.

En el dengue grave, los signos de alarma indican una fuga de plasma inminente que progresa al estado de hipovolemia, hipoperfusión tisular y sangrado.

Estos signos de alarma incluyen dolor abdominal, vómitos persistentes, sangrado, letargo e inquietud, hepatomegalia y evidencia de hemoconcentración en las pruebas de laboratorio, reflejada como aumento del hematocrito y un descenso rápido del recuento de plaquetas.

La clasificación clínica anterior es útil en el manejo de los pacientes; sin embargo, para entender la imagen completa de la fisiopatología, ambas clasificaciones son necesarias. Es así, que ha sido considerado en el documento de la OMS en 2011.

Después de un período de incubación de 3 a 7 días, hay un inicio abrupto de los síntomasꟷprincipalmente fiebre elevada en picos, cefalea retroorbitaria y dolor corporal. Por lo general, el curso clínico sigue 3 fases: febril, crítica y de recuperación. Aquellos que desarrollan FHD pasan por las 3 fases; pero el grupo de dengue con fiebre dengue no pasa por la fase crítica.

> Fase febril

Esta fase suele durar de 3 a 7 días y se manifiesta con un gran aumento de la temperatura, cefalea, artralgias, mialgias, dolor de espalda y anorexia. Ocasionalmente, hay síntomas del tracto respiratorio superior y gastrointestinal. Es común un mal estado general, eritema cutáneo generalizado con o sin erupciones eritematosas morbiliformes e islas de áreas pálidas.

Hacia la última parte de la fase febril pueden aparecer manifestaciones hemorrágicas cutáneas como petequias, púrpura o equimosis. También puede presentarse dolor en el hipocondrio derecho o hepatomegalia leve. A partir del segundo día de fiebre, el hemograma muestra leucopenia, trombocitopenia y aumento del hematocrito. Es común observar un aumento de las transaminasas hepáticas. El patrón de temperatura podría ser bifásico.

> Fase crítica

Una proporción de pacientes entrará en la fase crítica, lo que se evidencia por fuga vascular sistémica, que generalmente ocurre con disminución temporal de la fiebre. Se reconoce por el aumento de la concentración plasmática evidenciada por el aumento del hematocrito. La fuga vascular se produce preferentemente hacia el espacio peritoneal y puede detectarse precozmente mediante una ecografía abdominal, la que muestra edema de la pared de la vesícula biliar y colección de líquido pericolecístico. Indirectamente, la aparición de signos de alarma indica la entrada en la fase crítica.

Los mecanismos compensatorios fisiológicos iniciales de la fuga de plasma conducirán a una reducción de la presión del pulso pero si permanece sin detectar o sin tratamiento, el paciente se descompensará, lo que provocará un shock severo y disfunción multiorgánica.

Un aumento del hematocrito superior al 20% del valor inicial y la hipoalbuminemia son otros indicadores de la fase crítica.

La fuga vascular puede durar de 24 a 48 horas y por lo general es de naturaleza dinámica, alcanzando su punto máximo a las 24 horas del inicio. Esta fase se asocia con mayor riesgo de sangrado y disfunción hepática.

Figura: Representación esquemática de la fuga de plasma durante la fase crítica del dengue hemorrágico. 

> Fase de recuperación

En esta fase, la fuga vascular sistémica se detiene y el líquido extravasado del tercer espacio comienza a reabsorberse. Esta fase se reconoce clínicamente ya que el paciente experimenta una marcada mejoría em su estado general mientras que algunos desarrollan un sarpullido pruriginoso. También se observa bradicardia, denominada bradicardia de recuperación. La hemodilución conduce a una caída en el hematocrito y un rápido aumento en el recuento de glóbulos blancos, seguido del aumento de las plaquetas. Aparece poliuria, llegando incluso a la deshidratación.

> Otras presentaciones extendidas

El dengue inusual o dengue expandido se describe como una afectación multisistémica distinta de la fuga de plasma.

• Neurológicas–encefalitis, encefalopatía, neuropatías, síndrome de Guillain-Barré

• Gastrointestinales–hepatitis, colecistitis, pancreatitis, necrosis hepática hemorrágica

• Renales–nefritis

• Cardíacas–miocarditis, pericarditis

• Musculoesqueléticas–miositis

• Hematológicas–linfohistiocitosis hemofagocítica, trombocitopenia inmune

En estudios post mortem posteriores se ha detectado ARN del DENV en la mayoría de los órganos y tejidos corporales, lo que implica que el virus puede infectar los sistemas de órganos, lo que lleva a la inflamación y la disfunción.

La gravedad de la miocarditis puede variar mientras que en la miocarditis grave, las muertes son inevitables. Del mismo modo, la necrosis hemorrágica del hígado conlleva un mal pronóstico. También la isquemia hepática, el shock y la sepsis bacteriana durante periodos prolongados son causas que contribuyen al desarrollo de insuficiencia hepática secundaria fulminante.

El diagnóstico puede ser confirmado con los datos del laboratorio, ya sea directamente al detectar componentes virales en la sangre o indirectamente, mediante los resultados de la serología. La elección de la prueba depende de la línea de tiempo de la presentación clínica.

Durante la fase temprana de la fase febril, la detección de componentes virales en la circulación es altamente sensible. El ácido nucleico viral en suero puede detectarse mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR-TR) o mediante la detección de la proteína no estructural soluble 1 expresada por el virus, mediante el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).

La serología para detectar IgM e IgG tiene lugar a partir del quinto día de enfermedad y también ayuda a decidir entre la infección por dengue primaria o secundaria. Un título alto de anticuerpos contra la hemaglutinina sugiere infección secundaria por dengue.

La guía de la OMS sobre el manejo clínico del dengue proporciona detalles de la toma de decisiones en el hogar o en el hospital. En consecuencia, al comienzo de la enfermedad, un paciente podría caer en uno de los 3 grupos: A, B o C.

Aquellos que cumplen con los l criterios del grupo A podrían manejarse en el hogar bajo supervisión. El grupo C necesita ser hospitalizado. Por otra parte, los países tienen sus propias pautas para el manejo del dengue. No existe un medicamento antiviral para esta enfermedad, a pesar de su grave amenaza para la humanidad.

> Manejo sintomático

Durante la fase febril se aconseja a los pacientes que mantengan una adecuada intesta de líquidos por vía oral y tomen paracetamol como antipirético. Se deben evitar los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos debido al riesgo de sangrado en el contexto de una trombocitopenia grave.

Se aconseja a los pacientes que consulten a un médico si experimentan signos de alarma (vómitos persistentes y diarrea, mareos posturales, manifestaciones hemorrágicas o dolor abdominal).

> Manejo de líquidos

El pilar del manejo de la fiebre del dengue es la reanimación líquida meticulosa, particularmente en la fase crítica, cuando la fuga de plasma es coincidente con la tasa de administración de líquidos. Estas recomendaciones se basan en la opinión de expertos y en muchas suposiciones.

Algunas guías recomiendan calcular la cantidad de líquidos para el supuesto período de 48 horas de la fase crítica, que implica líquido de mantenimiento y déficit de líquido de 50 ml/kg (hasta 50 kg), administrados durante el período de 48 horas de la fase crítica. Finalmente, e agregado de 4.600 ml para una persona de más de 50 kg durante 48 horas.

La justificación del manejo del líquido en la fase crítica es mantener el compartimiento intravascular con una repleción adecuada evitando la sobrecarga. Para ello, el clínico debe estar muy atento y la administración de líquidos debe sufrir incrementos o decrementos escalonados, basado en parámetros clínicos, diuresis y grado de hemoconcentración.

El tratamiento de primera línea son los cristaloides. La fluidoterapia de segunda línea más segura son los coloides (dextrano 40, hetastarch). No se aconseja el uso de bolos de cristaloides debido a una respuesta inadecuada.

El objetivo del manejo de fluidos es mantener una buena perfusión y diuresis de alrededor de 0,5 ml/kg/h. Las guías proporcionan algoritmos para el manejo del shock por dengue. Por otra parte, la corrección de la acidosis, la glucemia y la calcemia es importante durante el curso clínico del dengue.

> Productos de la sangre

Las transfusiones de plaquetas están indicadas en pacientes con hemorragia grave,  manifestaciones con trombocitopenia o que necesitan una cirugía de emergencia. Sin embargo, la supervivencia de las plaquetas transfundidas es muy corta. Hay evidencia en evolución para el uso de transfusiones de sangre en dengue complicado como sangrado mayor, compromiso hepático grave o acidosis refractaria.

> Esteroides

Aunque hay algunos estudios que describen el beneficio de los esteroides en el DHF, se necesitan más datos de estudios grandes para hacer recomendaciones sobre su uso. Sin embargo, las opiniones clínicas favorecen el beneficio de los esteroides en la miocarditis por dengue.

> Inmunoglobulinas

El uso de inmunoglobulina en el shock y dengue grave con trombocitopenia ha sido descrito en cohortes de estudio pequeñas, pero hasta el momento, los datos son insuficientes para hacer recomendaciones.

> Otros tratamientos

La afectación hepática asociada con la fiebre del dengue se observa con frecuencia y puede progresar a la insuficiencia hepática fulminante. En algunos estudios se muestra que el uso cauteloso de N-acetilcisteína en con transaminasas aumentadas fue beneficioso.

Los antibióticos no son rutinariamente recomendados, pero pueden estar indicados si ocurre una sepsis bacteriana secundaria, producto de la leucopenia y la paresia inmune, ya que se puede desarrollar un shock séptico grave.

No es raro que las madres embarazadas contraigan dengue durante diferentes etapas de la gestación. El embarazo conlleva un riesgo elevado de complicaciones y necesidades de manejo clínico multidisciplinario, con el asesoramiento de expertos. Se deben tener en cuenta los cambios fisiológicos del embarazo, interpretar las investigaciones y tomar decisiones sobre el tratamiento. Durante el trabajo de parto, se debe estimar la pérdida de sangre y proceder a su reemplazo con sangre fresca.

> Control de vectores

Las estrategias convencionales de control de vectores han sido menos efectivas ya que el mosquito está altamente domesticado. Otras estrategias de control de vectores más nuevas, como la liberación de mosquitos macho modificados genéticamente, que esterilizan la población de hembras de tipo salvaje, podría conducir a una reducción en la densidad del vector.

Una alternativa es la introducción embrionaria de cepas de la bacteria intracelular obligada Wolbachia en el mosquito Aegypti, que hace que el mosquito sea resistente al VD. Los métodos de protección personal como la ropa y el uso de repelentes de mosquitos también brindan beneficios.

El desarrollo de vacunas contra el VD ha sido un gran desafío por muchas razones. La vacuna tiene que cubrir los 4 serotipos, de lo contrario podría ocurrir un aumento inmunitario, de modo que la esperanza es producir una vacuna tetravalente.

Por otra parte, la fisiopatología del VD aún está por dilucidarse y no hay un modelo animal para recrear el proceso humano. Todo esto dificulta el desarrollo de vacunas candidatas. La primera vacuna con licencia Dengvaxia (CYDTDV), autorizada en 2015, tuvo muchos problemas y actualmente muchos investigadores están trabajando de desarrollar una vacuna mejor dirigida a los 4 serotipos.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Mara Papponetti