Facultad de Medicina de Baylor
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Resumen
El mecanismo molecular que subyace a este patrón temporal no está claro. Aquí mostramos que los receptores nucleares REV-ERB-α y REV-ERB-β (referidos aquí como 'REV-ERB') en las neuronas GABAérgicas (productoras de ácido γ-aminobutírico) en el núcleo supraquiasmático (SCN) (SCNGABA neuronas) controlan el ritmo diurno de la supresión de la producción de glucosa hepática mediada por insulina en ratones, sin afectar la alimentación diurna o las conductas locomotoras durante los ciclos regulares de luz y oscuridad. REV-ERB regula la expresión rítmica de genes que participan en la neurotransmisión en el SCN y modula la actividad de disparo oscilatorio de las neuronas SCNGABA. La estimulación quimiogenética de las neuronas de SCNGABA al despertar conduce a la intolerancia a la glucosa, mientras que la restauración del patrón temporal de la activación de neuronas de SCNGABA o la expresión de REV-ERB rescata el fenotipo metabólico de glucosa dependiente del tiempo causado por la depleción de REV-ERB. En las personas con diabetes, un aumento del nivel de glucosa en sangre después de despertarse es una característica definitoria del "fenómeno del amanecer extendido". Los pacientes con diabetes tipo 2 con el fenómeno del amanecer extendido exhiben un patrón temporal diferencial de expresión de los genes REV-ERB en comparación con los pacientes con diabetes tipo 2 que no tienen el fenómeno del amanecer extendido. Estos hallazgos proporcionan información mecanicista sobre cómo el reloj circadiano central regula el ritmo diurno de la sensibilidad a la insulina hepática, con implicaciones para nuestra comprensión del fenómeno del amanecer extendido en la diabetes tipo 2. |
Los investigadores del Baylor College of Medicine, la Universidad de Shandong en China y otras instituciones pueden haber encontrado una explicación para el fenómeno Dawn o del amanecer, un aumento anormal del azúcar en la sangre solo por la mañana, observado en muchos pacientes con diabetes tipo 2. Informan en la revista Nature que los ratones que carecen del gen del reloj circadiano llamado Rev-erb en el cerebro muestran características similares a las del fenómeno del amanecer.
Luego, los investigadores observaron la expresión del gen Rev-erb en pacientes con diabetes tipo 2 comparando un grupo con el fenómeno del amanecer con un grupo sin él y encontraron que la expresión del gen seguía un patrón temporal diferente entre estos dos grupos. Los hallazgos apoyan la idea de que un ritmo diario alterado de expresión del gen Rev-erb puede ser la base del fenómeno del amanecer. Las investigaciones futuras pueden conducir a terapias.
"Comenzamos este estudio para investigar cuál era la función de Rev-erb en el cerebro", dijo el coautor correspondiente, el Dr. Zheng Sun, profesor asociado de medicina-endocrinología, diabetes y metabolismo en Baylor. "Estamos interesados en este gen porque es un componente 'farmacológico' del reloj circadiano con aplicaciones potenciales en la clínica. Rev-erb se expresa solo durante el día pero no por la noche. Cuando comenzamos, no sabíamos dónde estaba iba a guiarnos ".
Los investigadores desarrollaron primero un modelo de ratón mediante la eliminación del gen Rev-erb en las neuronas GABA. Eligieron este enfoque porque la expresión del gen está altamente enriquecida en un área particular del cerebro llamada núcleo supraquiasmático que se compone principalmente de neuronas GABA.
Un hallazgo inesperado
"Observamos algo muy interesante en estos ratones", dijo Sun. "Eran intolerantes a la glucosa, es decir, tenían niveles altos de glucosa, solo por la noche. Los ratones son nocturnos, lo que significa que se vuelven activos por la noche como lo hace la gente por la mañana".
Cuando el cuerpo se despierta e ingiere alimentos, el páncreas secreta insulina para indicarle al cuerpo que reduzca el azúcar en la sangre. La insulina es más eficaz para hacer este trabajo al despertar que en otros momentos del día. Esta alta sensibilidad a la insulina probablemente se deba a que el cuerpo está anticipando comportamientos de alimentación al despertar. En los ratones, la alta sensibilidad a la insulina ocurre por la noche, mientras que en las personas ocurre por la mañana.
Sun y sus colegas encontraron que los niveles anormales de glucosa más altos observados por la noche en ratones knockout para Rev-erb eran el resultado de una supresión insuficiente de la producción de glucosa en el hígado por la insulina. Sus datos demuestran un papel esencial del Rev-erb neuronal en la regulación del ritmo de sensibilidad a la insulina hepática independientemente de las conductas alimentarias o la producción de glucosa hepática basal.
A continuación, los investigadores buscaron comprender cómo los defectos en la expresión del gen Rev-erb en el cerebro pueden provocar cambios en la capacidad del hígado para responder a la insulina. Descubrieron que las neuronas GABA del núcleo supraquiasmático en ratones knockout de Rev-erb tenían una actividad de disparo más alta que las neuronas de ratones normales cuando los animales se despertaban, y que esta hiperactividad neuronal era suficiente y necesaria para causar intolerancia a la glucosa por la noche.
En ratones normales, estas neuronas GABA disminuyen su actividad de disparo por la noche, lo que reduce los niveles de azúcar en sangre. Curiosamente, al volver a expresar Rev-erb en los ratones knockout, los investigadores encontraron que la expresión de Rev-erb solo es necesaria durante el día, pero no durante la noche, lo cual está en línea con el patrón de expresión altamente oscilatorio de Rev- endógeno. erb en condiciones normales.
Conectando con el fenómeno del amanecer
Los ratones que tenían niveles más altos de glucosa por la noche le recordaron a Sun y sus colegas el fenómeno del amanecer observado en personas con diabetes tipo 2. "Dadas las similitudes del fenómeno en ratones y personas, pensamos que tal vez este gen que estamos estudiando podría estar relacionado con la biología de los fenómenos del amanecer en pacientes diabéticos", dijo Sun, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor y el Huffington Center on Aging.
En colaboración con el Hospital Qilu de la Universidad de Shandong en China, los investigadores siguieron a 27 pacientes con diabetes tipo 2 con un control continuo de la glucosa. Encontraron que, aunque los pacientes tenían diabetes con una gravedad similar en términos de sus niveles de glucosa basal, obesidad y otros parámetros, aproximadamente la mitad de los pacientes tenían el fenómeno del amanecer mientras que la otra mitad no.
"Recolectamos la sangre de los pacientes en diferentes momentos del día y determinamos la expresión del gen Rev-erb en los glóbulos blancos, que se ha informado que se correlaciona bien con el reloj central del cerebro", dijo Sun. "Curiosamente, encontramos que la expresión del gen siguió un patrón temporal que era diferente entre los que tenían el fenómeno del amanecer y los que no lo tenían", dijo Sun. "Proponemos que el patrón temporal alterado de expresión de este gen puede explicar los fenómenos del amanecer en las personas. Es posible que, en el futuro, se pueda usar un fármaco para regular este gen para tratar la afección".