O papel da resposta imune

Trombose na COVID-19

Coágulos sanguíneos em pessoas com COVID-19 grave podem estar ligados a uma resposta anormal de anticorpos

Autor/a: Alexander P Bye, Willianne Hoepel, Joanne L Mitchell, PhD, et al.

Fuente: Aberrant glycosylation of anti-SARS-CoV-2 IgG is a pro-thrombotic stimulus for platelets

Ponto chave

  • A glicosilação aberrante de imunocomplexos anti-SARS-CoV-2 IgG aumenta a formação de trombo plaquetário no FvW.
  • A inibição de syk, btk, P2Y12 ou FcγRIIA reverte o aumento da formação de trombo mediado por complexos imunes anti-SARS-CoV-2.

Um subconjunto de pacientes com COVID-19 fica gravemente doente, sofre de graves problemas respiratórios e as taxas de trombose também estão aumentando. As causas da trombose ainda estão surgindo, mas a coincidência da doença crítica com o tempo de início da imunidade adaptativa pode implicar em uma resposta imunológica excessiva.

Os autores presumiram que as plaquetas podem ser suscetíveis à ativação por anticorpos anti-SARS-CoV-2 e contribuir para a trombose. Descobriram que os complexos imunes contendo proteína spike recombinante SARS-CoV-2 e IgG anti-spike aumentaram a trombose mediada por plaquetas no fator de von Willebrand in vitro, mas apenas quando o estado de glicosilação do domínio Fc foi modificado para corresponder à glicosilação aberrante previamente identificada em pacientes graves com COVID-19.

Além disso, descobriram que a ativação era dependente de FcγRIIA e forneceram evidências in vitro de que esta ativação plaquetária patogênica pode ser neutralizada por pequenas moléculas terapêuticas R406 (fostamatinibe) e ibrutinibe que inibem as tirosinas quinases Syk e Btk respectivamente ou pelo antagonista P2Y12 cangrelor.

Comentários

A inflamação e a coagulação sanguínea observadas em casos muito graves de COVID-19 podem ser causadas por anticorpos enviados para combater a doença que ativam a atividade plaquetária desnecessária nos pulmões.

Um novo artigo publicado na revista Blood revela como os anticorpos produzidos por nossos corpos para proteger contra COVID-19 estão desencadeando o aumento da função plaquetária, o que pode estar causando coágulos sanguíneos fatais em pacientes gravemente enfermos.

O estudo pegou anticorpos produzidos para combater a proteína spike do coronavírus, de pessoas com infecções graves pela COVID-19, e os clonou em um laboratório para estudo. A equipe descobriu que os pequenos açúcares encontrados na superfície desses anticorpos eram diferentes dos anticorpos de indivíduos saudáveis, e quando esses anticorpos clonados foram introduzidos em células sanguíneas retiradas de doadores saudáveis ​​em um laboratório, houve um aumento na atividade plaquetária.

A equipe também descobriu que era possível reduzir ou evitar que as plaquetas respondessem dessa forma no laboratório, tratando o sangue com ingredientes ativos de diferentes medicamentos que suprimem a função plaquetária ou a resposta imunológica. As descobertas sugerem que os medicamentos usados ​​atualmente para tratar problemas do sistema imunológico podem reduzir ou impedir que as células produzam uma resposta plaquetária exagerada.

Um estudo liderado pelo Imperial College London e o Imperial College Healthcare NHS Trust, chamado MATIS, já está testando esses medicamentos em estudos clínicos com pacientes em hospitais em todo o Reino Unido para ver se eles reduzirão a coagulação grave em pacientes hospitalizados com COVID-19.

O estudo de laboratório de células humanas fornece evidências importantes para apoiar a base científica do ensaio MATIS e, embora os resultados deste ensaio clínico ainda não tenham sido relatados, as duas equipes continuarão a trabalhar juntas conforme o ensaio clínico se desenvolve.

O Professor Jon Gibbins, Diretor do Instituto de Pesquisa Cardiovascular e Metabólica da Universidade de Reading, disse:

“Até agora, tínhamos apenas suposições sobre o motivo pelo qual as plaquetas envolvidas na coagulação foram ativadas durante a infecção pela COVID-19.”

“Uma maneira de pensar sobre o que acontece é que a resposta imune projetada para o proteger de infecções em alguns casos, especialmente em pacientes gravemente enfermos, na verdade causa mais danos. Nesse caso, os anticorpos produzidos para impedir a propagação da COVID-19 fazem com que as células infectadas induzam a atividade plaquetária, causando a coagulação, embora não haja feridas que precisem ser curadas.”

"Estamos particularmente entusiasmados com o fato de nossos estudos de plaquetas em laboratório estabelecerem mecanismos importantes que explicam como e por que coágulos sanguíneos perigosos podem ocorrer em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos e, mais importante, também fornecem pistas sobre como isso pode ser feito para prevenir."

O co-autor Nichola Cooper, leitor do Imperial College London e hematologista consultor do Imperial College Healthcare NHS Trust, que também projetou e liderou o estudo MATIS, disse: “No início da pandemia da COVID-19, estava claro que a infecção estava causando uma resposta imune avassaladora, incluindo coagulação do sangue, e muitos dos casos e mortes mais graves estavam relacionados a isso.”

“Tendo participado das primeiras pesquisas sobre coagulação sanguínea relacionada à inflamação, ocorreu-me que os medicamentos que já usamos para outros distúrbios poderiam ser tratamentos facilmente acessíveis para COVID-19. Ainda não vimos os resultados do estudo MATIS, então ainda não sabemos como esses medicamentos funcionarão nos pacientes, mas esperamos poder inibir a resposta inflamatória e prevenir doenças graves e coágulos sanguíneos. É empolgante ver que nossa colaboração com Reading já apoia nossa teoria e fornece uma base científica sólida para ensaios clínicos."