Introducción

La infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) asociada continúan amenazando la salud mundial. Las personas con características particulares, como edad avanzada, tabaquismo actual o afecciones clínicas subyacentes, como enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad y cáncer, tienen un alto riesgo de padecer covid-19 grave y los resultados adversos asociados.

En un metanálisis, los pacientes con condiciones coexistentes preespecificadas tenían aproximadamente el doble de probabilidades de tener una progresión a covid-19 grave y cinco veces más probabilidades de morir por covid-19 que los pacientes sin esas condiciones. 4 La mortalidad entre los adultos mayores puede ser mayor que la de las personas con condiciones coexistentes especificadas previamente.

Existe la necesidad de tratamientos orales seguros y efectivos de Covid-19 que puedan prevenir la progresión de la infección a una enfermedad más grave, la hospitalización y la muerte; acortar el tiempo de recuperación clínica; y reducir la tasa de transmisión. Dichos tratamientos ayudarían a reducir las tensiones actuales en los sistemas de atención médica, incluidas las instalaciones hospitalarias abrumadas y la falta de camas en las unidades de cuidados intensivos.

Para pacientes no hospitalizados con covid-19 de leve a moderado, las opciones de tratamiento incluyen anticuerpos monoclonales, que actualmente están disponibles bajo autorización de uso de emergencia por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos para pacientes con alto riesgo de progresión a covid-19 grave.

Aunque los anticuerpos monoclonales reducen significativamente el riesgo de progresión a Covid-19 grave, 11-13las limitaciones de su uso incluyen la necesidad de administración y control en un entorno de atención médica y la posibilidad de una eficacia reducida contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2.

El nirmatrelvir (PF-07321332) es un agente antiviral administrado por vía oral que se dirige a la enzima cisteína proteasa tipo 3-quimotripsina del SARS-CoV-2 (M pro). M pro es un objetivo antiviral atractivo porque es esencial en el ciclo de replicación viral y tiene una baja probabilidad de actividad fuera del objetivo, debido a la ausencia de análogos humanos reconocidos.

El nirmatrelvir exhibió una potente inhibición de la actividad M pro y la replicación del virus en un amplio espectro de coronavirus in vitro; la administración oral se asoció con títulos pulmonares de SARS-CoV-2 que fueron significativamente más bajos que los títulos asociados con placebo en un modelo de ratón.

El nirmatrelvir se metaboliza principalmente por CYP3A4. La coadministración de nirmatrelvir con una dosis baja (100 mg) de ritonavir, un inhibidor de CYP3A4, mejora la farmacocinética de nirmatrelvir. Un primer estudio en humanos en participantes sanos mostró un perfil de seguridad clínicamente aceptable hasta la dosis y exposición más altas evaluadas (500 mg de nirmatrelvir más 100 mg de ritonavir dos veces al día durante 10 días).

Antecedentes

El nirmatrelvir es un inhibidor principal de la proteasa (M pro ) del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo administrado por vía oral con una potente actividad pan-human-coronavirus in vitro.

Métodos

Realizamos un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego, de fase 2-3 en el que adultos sintomáticos, no vacunados y no hospitalizados con alto riesgo de progresión a enfermedad grave por coronavirus 2019 (Covid-19) fueron asignados en una proporción de 1:1 para recibir 300 mg de nirmatrelvir más 100 mg de ritonavir (un potenciador farmacocinético) o placebo cada 12 horas durante 5 días.

Se evaluó la hospitalización o muerte por cualquier causa relacionada con Covid-19 hasta el día 28, la carga viral y la seguridad.

Resultados

Un total de 2246 pacientes fueron aleatorizados; 1120 pacientes recibieron nirmatrelvir más ritonavir (grupo nirmatrelvir) y 1126 recibieron placebo (grupo placebo).

En el análisis intermedio planificado de pacientes tratados dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas (población por intención de tratar modificada, que comprende 774 de los 1361 pacientes en la población de análisis completo), la incidencia de hospitalización o muerte relacionada con Covid-19 para el día 28 fue menor en el grupo de nirmatrelvir que en el grupo de placebo en 6,32 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC] del 95 %, −9,04 a −3,59; P <0,001; reducción del riesgo relativo, 89,1 %); la incidencia fue del 0,77 % (3 de 389 pacientes) en el grupo de nirmatrelvir, con 0 muertes, frente al 7,01 % (27 de 385 pacientes) en el grupo de placebo, con 7 muertes.

La eficacia se mantuvo en el análisis final que involucró a los 1379 pacientes en la población por intención de tratar modificada, con una diferencia de −5,81 puntos porcentuales (IC del 95 %, −7,78 a −3,84; P<0,001; reducción del riesgo relativo, 88,9 %).

Las 13 muertes ocurrieron en el grupo de placebo.

La carga viral fue menor con nirmaltrelvir más ritonavir que con placebo en el día 5 de tratamiento, con una diferencia media ajustada de -0,868 log 10 copias por mililitro cuando el tratamiento se inició dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas.

La incidencia de eventos adversos que surgieron durante el período de tratamiento fue similar en los dos grupos (cualquier evento adverso, 22,6 % con nirmatrelvir más ritonavir frente a 23,9 % con placebo; eventos adversos graves, 1,6 % frente a 6,6 %; y eventos adversos que provocaron a la suspensión de los fármacos o placebo, 2,1% vs 4,2%).

La disgeusia (5,6 % frente al 0,3 %) y la diarrea (3,1 % frente al 1,6 %) ocurrieron con mayor frecuencia con nirmatrelvir más ritonavir que con placebo.

(Con el apoyo de Pfizer; número de ClinicalTrials.gov, NCT04960202. se abre en una pestaña nueva.)