Resumen

Precipitadas por el estrés psicológico crónico, la desregulación del sistema inmunitario y un estado hiperinflamatorio, las secuelas de la COVID-19 posaguda (COVID prolongada) incluyen depresión y diabetes de inicio reciente.

Nuestra hipótesis es que el ejercicio contrarresta las secuelas neuropsiquiátricas y endócrinas de la COVID prolongada al inducir la liberación de factores circulantes que median la respuesta antiinflamatoria, apoyan la homeostasis cerebral y aumentan la sensibilidad a la insulina.

Palabras clave: ejercicio, COVID-19, estrés psicológico, desregulación inmunológica, hiperinflamación

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es el patógeno que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y ha contribuido a millones de muertes en todo el mundo. En algunos casos, los síntomas persistentes y el desarrollo de secuelas ocurren de 4 a 12 semanas después del inicio de los síntomas agudos de COVID-19 (COVID prolongado).

La respuesta de anticuerpos es consistente con una inmunidad duradera contra la enfermedad secundaria de COVID-19. Sin embargo, el ARNm y la proteína del SARS-CoV-2 están activos en el epitelio del intestino delgado de algunas personas casi 6 meses después del diagnóstico de COVID-19.

La fisiopatología subyacente de COVID-19 es multifacética y los componentes parecen estar inextricablemente vinculados. La variabilidad de las trayectorias clínicas de la enfermedad en pacientes con COVID-19 está marcada por disparidades que superan los puntos en común. Por lo tanto, comprender los mecanismos celulares y evaluar críticamente la convergencia entre las observaciones se vuelve necesario para llegar a una estrategia informada para gestionar el riesgo de COVID prolongado y prevenir su escalada.

El SARS-CoV-2 se une al receptor ACE2 expresado en las células β pancreáticas e induce daño celular que puede empeorar la diabetes preexistente o precipitar la aparición de diabetes. La cetoacidosis diabética típicamente observada en la diabetes tipo 1, que es una afección autoinmune, ocurre en pacientes sin un diagnóstico de diabetes preexistente semanas o meses después de la resolución de COVID-19. Las citocinas como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) están elevados en pacientes con COVID-19 grave.

La inactividad física se asocia con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y resultados más graves de COVID-19.

Las probabilidades de que una persona físicamente inactiva experimente resultados graves de COVID-19 superan las de la mayoría de las enfermedades crónicas (6). Nuestra hipótesis es que el ejercicio promueve la liberación de mediadores circulantes que son fundamentales para la atenuación de los síntomas neuroendocrinos a largo plazo de COVID-19.

En esta revisión, presentamos conocimientos biológicos sobre los patrones de estrés desadaptativos que predisponen a las personas a la depresión clínica y la desregulación de la glucosa característica de la diabetes tipo 2. Evaluamos la evidencia para respaldar nuestra hipótesis comprobable de que el ejercicio puede prevenir o mitigar las secuelas a largo plazo de COVID-19.

El desarrollo de hiperglucemia que surge de la interrupción de la homeostasis metabólica inmune en COVID-19. Los altos niveles de glucosa inducidos por el estrés psicológico, la inflamación persistente y la disfunción de las células β pueden provocar la activación del inflamasoma NLRP3 en las células β del páncreas. Como resultado, la pro-IL-1β se procesa a la IL-1β biológicamente activa. La IL-1β liberada de las células β provoca el reclutamiento y la activación de macrófagos, lo que provoca la liberación de más IL-1β. Las altas concentraciones locales de IL-1β en el microambiente de las células β pueden inhibir la secreción de insulina y desencadenar la disfunción y la apoptosis de las células β. Esto conduce a mayores aumentos en los niveles de glucosa, provocando así la autoestimulación de IL-1β y estableciendo un círculo vicioso. El ejercicio induce la liberación de factores circulantes que median la respuesta antiinflamatoria, apoyan la homeostasis cerebral y aumentan la sensibilidad a la insulina. El efecto neto es la reducción de los niveles de glucosa y podría concebirse como una terapia de inducción a la remisión para contrarrestar las secuelas de la COVID-19 (programa de gráficos: Biorender). IL-1β, interleucina-1β; NLRP3, NOD-, LRR- y proteína que contiene el dominio pirina 3.

Neuropatología de COVID-19

Aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de los pacientes presentan ansiedad y depresión clínicamente significativas después de una infección por COVID-19 en consonancia con infecciones graves previas por coronavirus. La probabilidad de una nueva enfermedad psiquiátrica, como ansiedad y trastornos del estado de ánimo, dentro de los 90 días posteriores al diagnóstico de COVID-19 fue de un sorprendente 5,8 % en un análisis de 62 354 paciente.

Los resultados de la autopsia muestran que COVID-19 produce varios tipos de lesiones patológicas que pueden contribuir a las manifestaciones neurológicas en pacientes con COVID-19. Las condiciones parainfecciosas, como los trastornos autoinmunes posvirales, se han descrito en asociación con una variedad de virus, incluidos los coronavirus. Los procesos neuropatológicos parainfecciosos suelen presentarse después de un período de latencia posterior a una enfermedad infecciosa.

Un área en rápida evolución con evidencia convergente sugiere que COVID-19 puede inducir autoinmunidad en individuos predispuestos.

Si los autoanticuerpos afectan a las células β pancreáticas, probablemente será respondido por la investigación en curso sobre los virus y la autoinmunidad. Es importante destacar que la depresión amplifica la discapacidad ocasionada por comorbilidades como la diabetes al exacerbar la inactividad física y la mala adherencia al tratamiento de los regímenes prescritos conjuntamente. Esta interacción ejemplifica lo que ocurre con otras comorbilidades médicas de la depresión. La actividad física puede servir para revertir la espiral descendente al reducir la inflamación y mejorar los síntomas de angustia y resistencia a la insulina.

Modulación de la carga alostática

El concepto de alostasis describe la capacidad de un organismo para mantener los sistemas homeostáticos que son esenciales para la vida frente a cambios ambientales y desafíos estresantes mediante la adaptación activa a eventos predecibles e impredecibles. La carga alostática representa el impacto acumulativo del desgaste fisiológico que surge de la exposición crónica al estrés y predispone a las personas a la enfermedad. Los sistemas biológicos involucrados en la adaptación fisiológica al cambio y los eventos estresantes incluyen el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), el sistema nervioso autónomo y el sistema inmunológico.

Activación del Eje HPA

El eje HPA se activa en respuesta a factores estresantes fisiológicos o psicológicos, lo que induce la liberación de la hormona glucocorticoide cortisol de la glándula suprarrenal. La estimulación del sistema nervioso simpático acompaña a la activación del eje HPA, lo que resulta en un aumento repentino de citoquinas que incluye catecolaminas e IL-6.

La liberación de cortisol supera los niveles típicos en un esfuerzo por coordinar una respuesta temporal de lucha o huida y compensar una posible exageración de la respuesta inmunitaria. La resolución del evento estresante termina la respuesta a través de un ciclo de retroalimentación negativa. La secreción de cortisol sigue un patrón diurno que ayuda a regular el metabolismo de la glucosa y la respuesta inmunitaria.

El estrés crónico puede afectar el retorno de estos sistemas hormonales a la normalidad, lo que resulta en una elevación del cortisol, las catecolaminas y los marcadores inflamatorios.

Estrés psicológico, depresión y diabetes tipo 2

El estrés psicológico crónico ocurre cuando se percibe que las respuestas a las demandas ambientales exceden la capacidad de adaptación de un individuo.

La depresión representa un estado de mayor desgaste mental que el estrés psicológico crónico, que es un factor de riesgo y un componente de la depresión clínica. El riesgo de diabetes tipo 2 aumenta a medida que aumenta progresivamente la carga psicológica. Aunque la evidencia que apoya una asociación entre el estrés psicológico crónico general y el riesgo de diabetes sugiere una asociación positiva, los resultados no son del todo consistentes debido a la variación en el diseño y enfoque del estudio.

Sin embargo, la depresión predispone a las personas a la aparición y progresión de la diabetes tipo 2. Se estima que al menos del 10% al 15% de las personas con diabetes tipo 2 experimentan depresión. Además, la depresión tiene el doble de probabilidades de estar presente en personas con diabetes tipo 2 en comparación con las que no tienen diabetes tipo 2, y las personas con depresión tienen un riesgo 1,5 veces mayor de diabetes tipo 2.

La exposición crónica a niveles elevados de cortisol afecta la estructura y la función de los receptores de glucocorticoides y las regiones del cerebro necesarias para procesar las funciones emocionales y cognitivas. La asociación biológica entre la depresión y la diabetes tipo 2 parece estar relacionada con la hipercortisolemia desregulada consistente con un eje HPA hiperactivo que impulsa la adiposidad visceral y crea déficits en la sensibilidad y secreción de insulina.

El control glucémico y los resultados de salud relacionados, como el aumento de peso, el cumplimiento de los regímenes terapéuticos y las complicaciones vasculares, empeoran cuando la diabetes tipo 2 se acompaña de depresión. La diabetes tipo 2 y los síntomas depresivos se predisponen entre sí, lo que sugiere un vínculo bidireccional.

Ejercicio en COVID-19 post-agudo

El ejercicio se enfoca en las secuelas neuropsiquiátricas y endocrinas de la COVID prolongada precipitada por el aumento de la carga alostática que surge del estrés psicológico crónico, la desregulación del sistema inmunitario y la estimulación de un estado hiperinflamatorio. La interrupción de la alostasis si no se trata provoca una desregulación de la glucosa y el desarrollo de diabetes, lo que puede inclinar la balanza hacia la depresión clínica debido a su relación bidireccional.

Lenze et al. demostraron que el antidepresivo fluvoxamina, que tiene una alta afinidad en el receptor sigma-1, previene la progresión a una enfermedad grave después de una infección por SARS-CoV-2. Los receptores Sigma-1 juegan un papel clave en la replicación del virus, y el estrés del retículo endoplasmático (ER) resultante puede promover la cascada inflamatoria a través de su interacción con la proteína sensible al estrés del ER, la enzima que requiere inositol 1 (IRE1) α. Los ligandos del receptor Sigma-1 atenúan la respuesta inflamatoria.

Por lo tanto, se seleccionó la fluvoxamina, que es un potente agonista del receptor sigma-1, por sus efectos sobre la regulación de la producción de citoquinas inflamatorias, y sus efectos beneficiosos se demostraron en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de adultos en un entorno ambulatorio.

Al igual que la fluvoxamina, el ejercicio tiene efectos antidepresivos e inmunomoduladores que lo hacen inminentemente adecuado para la prevención selectiva en la desaceleración de la cascada de eventos que surgen del estrés psicológico crónico y conducen a la depresión y la diabetes tipo 2. Es importante destacar que el ejercicio aumenta la sensibilidad periférica a la insulina en la intolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2, medida mediante la prueba de pinzamiento hiperinsulinémica-euglucémica estándar de oro.

En pacientes con diabetes tipo 2 preexistente, una concentración de glucosa en sangre de 6,4 mmol·L−1 se asoció con un riesgo reducido de mortalidad por todas las causas y resultados adversos de COVID-19 en comparación con una glucosa en sangre de 10,9 mmol·L−1. Por lo tanto, el mantenimiento del control glucémico parece ser una recomendación juiciosa para reducir la gravedad de la infección por SARS-CoV-2 y sus resultados posagudos. Al modular el estrés psicológico, la inflamación prolongada y la sensibilidad a la insulina, el ejercicio constituye una intervención plausible para prevenir o mitigar los efectos endocrinos a largo plazo del COVID-19.

Desregulación de la adaptación fisiológica a los cambios y los efectos moduladores del ejercicio. El estrés psicológico que puede ocurrir con COVID-19 activa el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA), el sistema nervioso autónomo y el sistema inmunológico. Un eje HPA desregulado e hiperactivo impulsa la activación del sistema nervioso simpático y una respuesta inmunitaria exagerada que promueve la resistencia a la insulina y la disfunción de las células β. El ejercicio contribuye a mejorar la inmunovigilancia y reducir la inflamación para mejorar los resultados de salud mental y el control glucémico (programa de gráficos: Biorender).

Comentarios

Si bien no existe un tratamiento médicamente reconocido para Long COVID, el ejercicio puede romper el círculo vicioso de inflamación que puede conducir al desarrollo de diabetes y depresión meses después de que una persona se recupera del virus.

“Sabemos que la COVID prolongada causa depresión y sabemos que puede aumentar los niveles de glucosa en la sangre hasta el punto en que las personas desarrollan cetoacidosis diabética, una afección potencialmente mortal común entre las personas con diabetes tipo 1”, dijo Candida Rebello, Ph.D., científico investigador del Centro de Investigación Biomédica de Pennington. “El ejercicio puede ayudar. El ejercicio contrarresta la inflamación que lleva a un nivel elevado de glucosa en la sangre y al desarrollo y progresión de la diabetes y la depresión clínica”.

No está claro cuántas personas sufren de Long COVID. Pero las estimaciones oscilan entre el 15 y el 80 por ciento de las personas infectadas. Según esas cifras, es posible que hasta 1 millón de residentes de Luisiana sufran de Long COVID.

El COVID prolongado causa lo que los Centros para el Control de Enfermedades describen como “una constelación de otros síntomas debilitantes”, que incluyen niebla mental, dolor muscular y fatiga que pueden durar meses después de que una persona se recupera de la infección inicial.

“Por ejemplo, es posible que una persona no se enferme gravemente de COVID-19, pero seis meses después, mucho después de que la tos o la fiebre hayan desaparecido, desarrolla diabetes”, dijo el Dr. Rebello.

Una solución es el ejercicio. La Dra. Rebello y sus coautores describen su hipótesis en "El ejercicio como moderador de los síntomas neuroendócrinos persistentes de COVID-19", publicado en la revista Exercise and Sport Sciences Reviews.

“No tiene que correr una milla o incluso caminar una milla a un ritmo rápido”, dijo el Dr. Rebello. “Andar despacio también es hacer ejercicio. Lo ideal sería hacer una sesión de ejercicio de 30 minutos. Pero si solo puede hacer 15 minutos a la vez, intente hacer dos sesiones de 15 minutos. Si solo puede caminar 15 minutos una vez al día, hágalo. Lo importante es probar. No importa por dónde empieces. Puede aumentar gradualmente hasta el nivel recomendado de ejercicio”.

“Sabemos que la actividad física es un componente clave para una vida saludable. Esta investigación muestra que el ejercicio se puede usar para romper la reacción en cadena de la inflamación que conduce a niveles altos de azúcar en la sangre y luego al desarrollo o progresión de la diabetes tipo 2”, dijo el director ejecutivo de Pennington Biomedical, John Kirwan, Ph.D., quien también es coautor del artículo.