► Introducción
Por el momento no se dispone de estrategias terapéuticas eficaces para los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), un trastorno progresivo de etiología desconocida. La hipertensión pulmonar (HTP) es frecuente en los pacientes con FPI, especialmente en aquellos con enfermedad en estadios avanzados. La HTP sería consecuencia del remodelado vascular anómalo, la destrucción fibrótica de la vasculatura y la vasoconstricción por hipoxia.
El sildenafil, un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, es un vasodilatador pulmonar selectivo, asociado con mejoras de la capacidad para el ejercicio y de las variables hemodinámicas, en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HTAP) idiopática, en la HTAP asociada con enfermedades del tejido conectivo y en la HTAP secundaria a la reparación quirúrgica de las cardiopatías congénitas con desviación del flujo sanguíneo de izquierda a derecha. Asimismo, dos estudios a pequeña escala sugirieron que el sildenafil podría ser útil en la FPI.
El Sildenafil Trial of Exercise Performance in IPF (STEP-IPF) fue una investigación a doble ciego, controlada con placebo, con 180 enfermos con FPI en estadio avanzado; en el estudio, el tratamiento con sildenafil se asoció con mejoras significativas de la disnea y la calidad de vida; sin embargo, la terapia no mejoró el criterio principal de valoración, es decir la mejoría del 20%, como mínimo, en la distancia de caminata en 6 minutos (DC6M): 10% en comparación con 7% en el grupo placebo (p = 0.39).
Diversos trabajos mostraron que entre la tercera parte y la mitad de los enfermos con FPI avanzada tienen HTP, valorada por ecocardiografía o cateterismo del corazón derecho. La HTP, en los enfermos con FPI, se asocia con menor supervivencia.
En los pacientes con HTAP del grupo 1 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el tratamiento con sildenafil mejora la tolerancia para el ejercicio. Por lo tanto, es posible que la presencia de HTP anticipe la respuesta a este tratamiento en los enfermos con FPI. Por el momento, ningún fármaco ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para modificar la evolución natural de la FPI; por lo tanto, la identificación de una terapia que preserve la tolerancia para el ejercicio y mejore la calidad de vida, en los enfermos con FPI e HTP, sería muy bienvenida.
En el presente trabajo se analizó un subgrupo de pacientes del STEP-IPF para quienes se dispuso de ecocardiogramas basales que pudieron ser revisados por especialistas, con el objetivo de determinar la presencia de anormalidades del ventrículo derecho (VD) y sus posibles asociaciones con los cambios en la capacidad para el ejercicio y la calidad de vida, en respuesta al tratamiento con sildenafil.
► Pacientes y métodos
El STEP-IPF fue un estudio a doble ciego, controlado con placebo, en el que participaron pacientes con FPI avanzada, asignados al tratamiento con sildenafil o placebo. La investigación se llevó a cabo en 14 centros de la IPFnet. Se incluyeron pacientes con FPI, definida sobre la base de criterios establecidos por consenso y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) < 35% del valor esperado. Se excluyeron, entre otros, los pacientes con insuficiencia grave del VD (fracción de eyección < 25%).
En el grupo activo, los enfermos recibieron sildenafil por vía oral, en dosis de 20 mg tres veces por día. El estudio abarcó dos períodos: el primero de ellos, controlado con placebo, tuvo una duración de 12 semanas, en tanto que la segunda fase, de extensión, consistió en la administración abierta de sildenafil durante 12 semanas. En el presente artículo se comunican los resultados de la primera fase.
Los ecocardiogramas fueron revisados por especialistas que desconocían las características de los enfermos y el tratamiento asignado; para el presente estudio se incluyeron todos los enfermos con ecocardiografías aptas para su revisión. Se analizó la presencia de hipertrofia del ventrículo derecho (HVD), sobre la base del espesor de la pared libre (> 5 mm) o la presencia de trabéculas hipertrofiadas.
Cualquier anormalidad en la función sistólica del VD se consideró disfunción del VD; al momento del reclutamiento se determinaron los niveles séricos del péptido natriurético cerebral (BNP, por su sigla en inglés), un marcador no invasivo para la detección de HTP en la FPI.
Las comparaciones estadísticas de las variables categóricas y continuas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado y de Wilcoxon, respectivamente. Mediante modelos de regresión se analizaron las interacciones entre las anormalidades del VD, el tratamiento con sildenafil y los cambios en las variables de evolución (DC6M, St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ], EuroQol y Short-Form 36 Health Survey [SF-36]). En el análisis de sensibilidad se tuvo en cunta la influencia de los parámetros ecocardiográficos sobre los cambios en la DC6M, mediante estimaciones ponderadas por probabilidad inversa. Se incluyeron modelos de regresión logística con puntajes de propensión.
► Resultados
Para 119 de los 180 enfermos evaluados en el STEP-IPF se dispuso de ecocardiogramas para su revisión por profesionales independientes (56 pacientes tratados con sildenafil y 63 sujetos asignados a placebo). No se registraron diferencias importantes entre los grupos en los puntajes en la tomografía computarizada de alta resolución o los índices anatomopatológicos.
Se comprobaron anormalidades en el tamaño de la aurícula derecha, de cualquier magnitud, en el 36.9% de los enfermos; el 12.8% de los pacientes presentaron HVD (nueve pacientes asignados a sildenafil y seis que recibieron placebo). La frecuencia de disfunción sistólica del VD (DSVD) de cualquier gravedad fue del 18.6% (11 sujetos en cada grupo de terapia).
Con excepción de un enfermo, los restantes pacientes con HVD también presentaron DSVD. Se comprobó una concordancia del 100% entre los observadores, para el diagnóstico de HVD y de DSVD. Para el presente estudio se incluyeron todos los pacientes con DSVD de cualquier gravedad.
La presión sistólica en el VD (PSVD) se pudo determinar en 71 de los 119 enfermos (59.7%). La PSVD promedio, en la totalidad de la cohorte, fue de 42 mm Hg, con una coincidencia entre los observadores del 68.1%. La prevalencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo fue del 1.7%.
En distintos modelos de variables múltiples se analizaron las interacciones entre las anormalidades ecocardiográficas y el tratamiento con sildenafil, en diversos subgrupos de pacientes (con DSVD o sin DSVD).
Al evaluar los cambios en la DC6M a las 12 semanas se comprobó una interacción significativa entre el tratamiento con sildenafil y la presencia de DSVD (p = 0.04), de modo que el fármaco sería incluso más eficaz, en términos de la mejoría de la DC6M, en los enfermos con DSVD.
Si bien, en promedio, la DC6M disminuyó en el curso del estudio en todos los enfermos, los pacientes con DSVD de cualquier gravedad tratados con sildenafil caminaron 99.3 m más en la prueba, en comparación con los sujetos asignados a placebo (p = 0.01); los pacientes sin HVD tratados con sildenafil no presentaron cambios importantes en la DC6M, respecto de los sujetos del grupo control (p = 0.13).
Los enfermos con anormalidades cardíacas fueron los que presentaron las disminuciones más pronunciadas de la DC6M en el período de 12 semanas; sin embargo, la declinación se atenuó, e incluso se observó una leve mejoría, en los enfermos que recibieron sildenafil.
No se observaron interacciones entre la PSVD o los niveles de BNP y la respuesta al tratamiento (p = 0.27 y p = 0.24, respectivamente). Si bien los grupos incluyeron un número escaso de enfermos, no se produjo ningún deceso entre los pacientes con HVD y DSVD tratados con sildenafil, mientras que un enfermo con HVD y otro con DSVD asignados a placebo fallecieron.
En los análisis del STEP-IPF se comprobaron mejoras en el SGRQ, en relación con el sildenafil, en todos los enfermos: mejoría de 4.1 puntos en la escala total (p = 0.01), de 5.7 puntos en los síntomas (p = 0.02) y de 3.6 puntos en el dominio de actividad (p = 0.04). En el presente estudio se demostró una interacción significativa entre la DSVD y los puntajes totales y del dominio de síntomas del SGRQ (p = 0.048 y p = 0.002, en ese orden); por lo tanto, el sildenafil parece asociarse con beneficios sobre la calidad de vida, incluso más importantes, en los enfermos con DSVD.
En las pruebas de contraste, el tratamiento se asoció con una reducción del puntaje total del SGRQ de 13.4 puntos (p = 0.005) y del puntaje de síntomas del SGRQ de 28 puntos (p < 0.0001). Para los otros índices de calidad de vida, los enfermos con DSVD que recibieron sildenafil tuvieron una mejor evolución, respecto de los sujetos asignados a placebo, con 14 puntos menos en la subescala de consecuencias (impact score) del SGRQ (p = 0.02) y 17.9 puntos más en la escala visual analógica del EuroQol (p = 0.04).
Sin embargo, los valores de p para la interacción no fueron estadísticamente significativos, de modo que los beneficios asociados con el sildenafil serían similares en los enfermos con DSVD y en los pacientes sin DSVD.
Se comprobaron mejorías estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en los índices de calidad de vida en los pacientes con HVD tratados con sildenafil: reducción de 14.8 puntos en el puntaje total del SGRQ (p = 0.02), de 23.1 puntos en el dominio de síntomas (p = 0.01) y de 20.3 puntos en la sección de consecuencias (p = 0.009).
No obstante, los valores de p para la interacción no fueron significativos, lo que indica que el efecto del tratamiento no difiere, de manera importante, en relación con la presencia o ausencia de HVD. No se observaron cambios significativos en el puntaje de actividad del SGRQ, en el EuroQol o en el SF-36 en las comparaciones entre el sildenafil y el placebo, en los enfermos con DSVD o HVD.
► Discusión
El tratamiento con sildenafil preservó la capacidad funcional y mejoró diversos dominios de la calidad de vida
En los pacientes con FPI y DSVD, el tratamiento con sildenafil se asocia con mejoras significativas de la capacidad para el ejercicio y de la calidad de vida. En el presente estudio se confirmaron los beneficios del sildenafil en pacientes con DSVD en el ecocardiograma. Los estudios previos sugirieron que el sildenafil se asocia con vasodilatación arterial pulmonar, en el tejido pulmonar bien ventilado; en los pacientes con FPI mejoraría la relación entre la ventilación y la perfusión (V/Q) y el intercambio de gases.
La mejoría en la DC6M fue de más de 99 m, y sustancialmente superior a la diferencia que se considera mínimamente importante en la prueba, en la FPI, de 24 a 45 m. Los datos en los enfermos con HVD siguieron la misma dirección; la ausencia de diferencias significativas obedecería, en parte, al escaso número de enfermos con HVD (12.8%), en comparación con un 18.6% de pacientes con DSVD. Es posible, entonces, que el poder estadístico haya sido insuficiente para detectar diferencias significativas en relación con el tratamiento con sildenafil. Los pacientes con DSVD son los que presentan la declinación más rápida de la DC6M; dicho deterioro sería particularmente atenuado con el tratamiento.
A diferencia de los enfermos con HTAP del grupo 1 de la OMS, los enfermos con FPI presentan fibrosis y áreas focalizadas con trastornos de la ventilación y la perfusión, anormalidades que podrían influir en la respuesta al tratamiento; la edad y el estado funcional también influirían en la evolución.
En conclusión de los investigadores, los hallazgos del presente estudio confirman los resultados del STEP-IPF, en el cual el tratamiento con sildenafil se asoció con mejoras de la oxigenación arterial, la disnea y la calidad de vida en pacientes con FPI y DLCO < 35%.
Las observaciones obtenidas en esta ocasión indican que, en la FPI avanzada, el subgrupo de pacientes con anormalidades del corazón derecho tiene probabilidades más altas de presentar declinación de la capacidad funcional, a juzgar por el deterioro rápido observado en los enfermos asignados a placebo. No obstante, el tratamiento con sildenafil podría, eventualmente, modificar esta evolución; de hecho, en los enfermos con FPI y DSVD, el tratamiento preservó la capacidad funcional y mejoró diversos dominios de la calidad de vida.
♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica