Perspectivas históricas [1]

Los enterovirus humanos (EV) se clasificaron originalmente de acuerdo a su patogenicidad [2]. Los primeros humanos enterovirus descubiertos después de poliovirus fueron los virus Coxsackie. Ellos fueron nombrados de acuerdo con el primer sitio geográfico de su aislamiento en Nueva York [3].

Se hizo una distinción entre los virus Coxsackie A, los cuales demostraron inducir parálisis flácida y afectar el músculo esquelético y el corazón en modelos de ratón, y los  virus Coxsackie B, que demostraron inducir parálisis espástica y afectar una amplia gama de tejidos en el ratón, incluyendo el sistema nervioso central, el hígado, el páncreas exocrino, la grasa marrón, y el músculo estriado [4].

Entonces se eligió el nombre de ECHO virus para aquellos gérmenes ([enteric, cytopathogenic, human, orphan virus] entérico, citopatogénico, humano, virus huérfano) [5]. Más tarde, se encontró que los serotipos de ECHO virus individuales se asociaban con una amplia variedad de manifestaciones clínicas, como gastroenteritis, meningitis y enfermedades respiratorias [6].

Con el descubrimiento de nuevos tipos de EV, se hizo cada vez más difícil clasificarlos en base a las manifestaciones clínicas específicas ya que los serotipos con sólo unas pocas diferencias moleculares tenían un fenotipo viral diferente dando lugar a síntomas muy diversos. Por lo tanto, desde 1974, los nuevos EV con diferentes propiedades serológicas han sido numerados por el orden de su identificación. Más recientemente, gracias a la tipificación molecular, la clasificación de los EV se ha adaptado y revisado [7].

Por otra parte, dos virus serológicamente distintos, descubiertos en 1956 durante un brote de diarrea en niños estadounidenses en verano [8], se describieron originalmente como virus ECHO 22 y 23 dentro de los EV humanos debido a sus propiedades clínicas y morfológicas. Sin embargo, demostraron ser distintos de los EV y otros grupos de picornavirus en varias características de su organización del genoma, la estructura y la replicación y se cambió el nombre y se reclasificaron a su propio género, Parechovirus [9-11].

Los picornavirus

La familia Picornaviridae es una de las mayores familias de virus de ARN y contiene una matriz de patógenos que infectan a seres humanos y animales. Los picornavirus son virus pequeños (~ 30 nm), sin envoltura que contienen un acido ribonucleico (ARN) de cadena simple (monocatenario). La familia se clasifica en 29 géneros incluyendo el género Enterovirus y Parechovirus.

El género Enterovirus se divide en 12 especies (EV A-J y Rhinovirus A-C). Las especies A, B, C y D se han encontrado en humanos, mientras que las especies E y F se encontraron en el ganado vacuno, la G en cerdos y la H en monos.

Los EV A constan de 25 tipos, los EV B de 63 tipos, los EV C de 23 tipos y los EV D de 5 tipos. El género Parechovirus se divide en 2 especies (Parechovirus A y B). La especie Parechovirus A consta de 16 tipos, es decir, Parechovirus humanos (HPeV) 1 a 16. Parechovirus B (anteriormente denominado virus Ljungan) se componen de virus Ljungan de tipos 1 a 4 que infectan a roedores [12-14]).

EV y HPeV son una causa importante de meningitis aséptica en los niños, especialmente en neonatos y niños pequeños

Epidemiología de las infecciones por EV y HPeV

EV y HPeV son una causa importante de meningitis aséptica en los niños, especialmente en neonatos y niños pequeños [6, 15-17]. La incidencia de infecciones por EV y HPeV en los Países Bajos no se conoce con exactitud, ya que no es una infección de declaración obligatoria. Verboon y colaboradores describen una incidencia de 26 por 100.000 recién nacidos (edad ≤30 días) [18].

Esta incidencia es probablemente mayor, ya que sólo fueron incluidos los niños ingresados en una unidad de cuidados intensivos neonatales. En Noruega, el 40% de los niños menores de 12 meses y el 90% de los niños menores de 2 años tuvieron una infección por EV [19]. En los EE.UU., la incidencia en los niños por debajo de la edad de 90 días varía de 3,2% en enero, hasta el 50% en agosto y octubre [20].

Claramente, las infecciones por EV tienen un patrón estacional y la incidencia es la más alta en el verano y el otoño [20, 21]. La incidencia de infección por HPeV se ha subestimado, pero los datos muestran que los HPeVs son al menos tan frecuentes como los EV [22]. Los datos serológicos indican que más del 90% de los niños han sido infectados con por lo menos un tipo HPeV a los 2 años de edad [23-25]. Las infecciones por EV y HPeV se ven en todos los grupos de edad, pero sobre todo en niños menores de 1 año [23, 26, 27]. Las infecciones por HPeV son raras en niños mayores y adultos, mientras que las infecciones por EV se ven regularmente en niños mayores y adultos [28].

El (70%) setenta por ciento de las infecciones por EV comunicadas a la OMS son en niños menores de 10 años [27].

Patogenia

La transmisión de los EV se produce a través de las vías fecal-oral y transplacentaria y por gotitas respiratorias

Los enterovirus son citopáticos. Gran parte de la enfermedad asociada es presumiblemente el resultado de la destrucción celular específica de tejido pero algunas manifestaciones de la enfermedad, se cree, por ejemplo, los exantemas por EV y las miocarditis que son el resultado de la respuesta inmune del huésped a la infección. En su mayoría, los mecanismos reales de la enfermedad inducida por el virus no han sido bien caracterizados [29].

La transmisión de los EV se produce a través de las vías fecal-oral y transplacentaria y por gotitas respiratorias [30, 31]. Los sitios de replicación primaria de EV y HPeV son las células epiteliales de la orofaringe y de la mucosa intestinal. Aunque algunas replicaciones pueden ocurrir en la nasofaringe con la extensión a los vasos linfáticos del tracto respiratorio superior, la mayoría de los virus se ingieren y se transfieren al estómago y al tracto gastro-intestinal inferior. Allí, los EV, presumiblemente, se unen a receptores específicos en los enterocitos.

El virus atraviesa las células de revestimiento intestinal y alcanza las placas de Peyer en la lámina propia, donde se produce la replicación viral significativa [32]. Esto es seguido por una viremia que puede llevar a un sitio secundario de infección de tejidos [29, 33]. La infección secundaria del sistema nervioso central da lugar a meningitis o encefalitis.

Otras infecciones específicas de tejido pueden dar lugar a miocarditis o pleurodinia. La infección diseminada puede conducir a exantemas, mialgias inespecíficas, o enfermedad multiorgánica grave. Después de una infección primaria EV o HPeV, todavía hay posibilidad eliminación viral en las heces y el sistema respiratorio por varias semanas [34-37].

Harvala y colaboradores sugirieron que el motivo de ácido arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), que participa en la entrada a las células, tiene un papel importante en la patogénesis de las infecciones por el virus de Coxsackie A9 [35].  Recientemente, Sin y colaboradores hicieron una revisión sobre la comprensión de la patogénesis del virus Coxsackie [38]. Ellos concluyeron que si bien se han hecho descubrimientos recientes en relación con los determinantes de tropismo, proteínas del huésped implicadas en la replicación en las células diana, y mecanismos patogénicos de virus Coxsackie B; muchas preguntas siguen sin respuesta.

La mayoría de los estudios sobre patogenicidad de la infección por HPeV están relacionados con HPeV-1 y HPeV-3 [28]. Los mismos sugieren que las diferentes manifestaciones clínicas de los diversos tipos de HPeV pueden explicarse por las diferencias en sus características biológicas. Parece que HPeV3 carece del motivo de secuencia de ácido argininaglicina-glutámico en el carboxilo terminal de VP1 que es característico de otros HPeVs y que se cree que median el uso de integrinas como receptores de las células, lo que sugiere que puede usar un receptor diferente para entrar en las células con un tropismo potencialmente diferente [23].

Este receptor único puede explicar por qué HPeV-3 se asocia con la sepsis neonatal y la infección del sistema nervioso central. Con el fin de verificar si la cinética de replicación in vitro de HPeV-1 y HPeV-3 está relacionada con su patogenicidad, Westerhuis y colaboradores utilizaron una reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR) para aislar cepas de HPeV-1 y HPeV-3 en cultivos de productos gastrointestinales, respiratorios y líneas de células neuronales [39].

No encontraron ninguna relación entre los síntomas clínicos y la replicación in vitro de las cepas HPeV-1, pero las cepas HPeV-3 replicaron más rápidamente en las células neuronales, lo que sugiere una relación con su neuropatogenicidad. También encontraron que HPeV-1 podría ser neutralizado eficientemente por su anticuerpo específico y las inmunoglobulinas intravenosas, mientras que la mayoría de las cepas de HPeV-3 no podían ser neutralizadas, lo que puede explicar el curso clínico más leve de las infecciones por HPeV-1.

Triantafilou y colaboradores hicieron una observación interesante que los receptores tipo toll (TLR) 8 y TLR 7 parecen actuar como sensores de huésped HPeV-1 [40]. TLR 8 y 7 se localizan en los endosomas donde se detectan ARN genómico viral que posteriormente conduce a la secreción de citoquinas inflamatorias y de regulación dirigida a controlar la infección. 

Volpe y colaboradores describieron que TLR7 y TLR8 juegan un papel importante en la patogénesis de la lesión de la sustancia blanca con HPeV-3 encefalitis [41]. El HpeV3 es tomado por la microglia cerebro y el ARN de cadena simple (ssRNA) se une al intracelular TLR8 para iniciar la respuesta inmune innata. La liberación resultante de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y citoquinas pro inflamatorias daría lugar a lesión axonal y de pre-oligodendrocitos.

Después de la infección de las neuronas, el ARN de cadena simple de HPeV-3 podría activar el TLR8 en el cuerpo de la célula, especialmente en el axón y el crecimiento de cono en desarrollo (donde TLR 8 es más abundante). El resultado sería retracción axonal y la apoptosis neuronal.

Presentación clínica de las infecciones por EV y HPeV 

La diferente manifestación clínica de los diferentes tipos EV y HPeV puede explicarse por diferencias en sus características biológicas

Los EV están asociados con una gran variedad de manifestaciones, que van desde respiratorias leves e infecciones gastrointestinales, herpangina, y la enfermedad mano-pie-boca, enfermedades más graves, como pleurodinia, hepatitis, miopericarditis, pancreatitis, meningitis, encefalitis, parálisis, y la sepsis neonatal que conduce a la mortalidad [1, 17, 42-44]. Los EV son la causa más importante de meningitis viral, que representa aproximadamente el 90% de todos los casos para los que se identificó un agente etiológico [32, 45, 46].

El HPeV que circula más comúnmente, el HPeV-1, provoca principalmente gastroenteritis leves y  enfermedad respiratoria aunque a veces en los niños pequeños se observa enfermedad más grave [33, 47-49]. Por otra parte, los HPeVs son la segunda causa más importante de enfermedad tipo sepsis y meningitis viral en los lactantes [50-53].

La mayoría de estos casos son causados por HPeV-3, que es el tipo de HPeV más patógeno [52, 54]. Este se asocia con parálisis, enfermedad tipo sepsis neonatal y muerte súbita en lactantes infectados [52, 55-59]. Los HPeVs han recibido muy poca atención de la comunidad científica en el pasado, pero los continuos informes de la circulación HPeV en todo el mundo están generando cada vez mayor conciencia sobre la importancia clínica de este grupo de virus.

La diferente manifestación clínica de los diferentes tipos EV y HPeV puede explicarse por diferencias en sus características biológicas [28].

Desde el año 2000, hubo algunos brotes de infecciones graves por EV-D68 y EV-71-EV [60]. Enterovirus 68 suele dar síntomas respiratorios, pero un número inesperadamente alto de los niños han sido hospitalizados por enfermedad respiratoria grave debido a EVD68, que requirieron cuidados intensivos como intubación y ventilación mecánica [61]. Enterovirus 71 es una causa frecuente de enfermedad pie mano boca y de encefalitis, pero también puede implicar al sistema nervioso central (SNC) y generar insuficiencia cardiopulmonar [62].

Diagnóstico de laboratorio de las infecciones por EV y HPeV

La transcriptasa reversa-PCR en tiempo real cuantitativa (RT-qPCR) ha demostrado ser más sensible que el cultivo viral en la detección tanto de ARN de EV y HPeV y se ha convertido en el estándar de oro para el diagnóstico de infecciones por EV y HPeV [16, 63-68].

Además de ser más sensibles, también es más fácil y más rápida de realizar que el cultivo viral [28, 53, 69, 70]. También es posible hacer una determinación del genotipo con RT-qPCR de EV y  HPeV [52, 71]. La RT-qPCR se puede realizar en diferentes fluidos corporales, como líquido cefalorraquídeo, nasofaríngeo, sangre, orina y muestras de heces. El líquido cefalorraquídeo, sangre y heces tienen la mayor sensibilidad para la detección de un EV o HPeV [69].

Prevención y tratamiento [54]

Aunque EV y HPeV son una causa frecuente de infección grave en los niños, hay pocas herramientas disponibles para luchar contra estos virus. Las vacunas sólo estaban disponibles contra el poliovirus [54].

Se han logrado avances hacia el desarrollo de una vacuna contra el EV-71. Se encontraron tres ensayos clínicos fase 3 de vacunas inactivadas monovalentes contra EV-A71 fabricadas en China (80,4% -97,4%) de alta eficacia frente a EV-A71 para lactantes y niños pequeños [72-74] y dos de estas vacunas se licenciaron en China en diciembre de 2015 y estarán disponibles en el mercado privado de ese país. Aunque el desarrollo de vacunas para patógenos específicos, tales como virus de la poliomielitis y EV-71 es posible, el desarrollo de vacunas contra todos los miembros de los géneros EV y HPeV no es factible debido a la gran cantidad de los EV y los serotipos HPeVs.

Hasta la fecha, no se han aprobado medicamentos antivirales para el tratamiento de infecciones por picornavirus y el tratamiento se limita a la atención de apoyo [54]. La única opción disponible para el tratamiento es la administración de inmunoglobulina intravenosa (IGIV), pero la tasa de éxito de esta modalidad de tratamiento es variable y, posiblemente, depende de la presencia de anticuerpos neutralizantes específicos en la preparación [75-78]. El Pleconaril es un inhibidor de la cápside viral con actividad contra picornavirus de administración oral. Los resultados sobre la evolución clínica variaron considerablemente entre una recuperación completa hasta la fatalidad.

En los estudios de meningitis por EV, infecciones en huéspedes inmunocomprometidos por EV, y en un estudio de fase 1 en los recién nacidos, pleconaril fue generalmente bien tolerado, con la sugerencia de beneficio en algunos estudios [79-81]. Abzug y colaboradores realizaron un ensayo controlado aleatorio para el efecto del tratamiento con pleconaril en neonatos con sepsis por EV EV [82]. Describen un tiempo más corto para negativizar los cultivos y la PCR y una mayor supervivencia entre los receptores de pleconaril. Sigue siendo necesario un mayor desarrollo y evaluación de pleconaril en niños con infección por EV.

El pronóstico de las infecciones EV y HPeV 

Poco se sabe sobre el pronóstico a largo plazo y los efectos de la meningitis por EV y HPeV en niños. Sólo algunos estudios informaron de un pequeño número de niños con meningitis por EV.

Sells y colaboradores realizaron un estudio de seguimiento controlado en 1975 de 19 niños de 2,5 a 8 años de edad que habían sido hospitalizados con infección documentada del SNC por EV (meningitis aséptica en 9, meningoencefalitis en 9 y ataxia aguda cerebelosa en 1 niño) 17 a 67 meses antes de la evaluación [83]. Tres niños (16%) tuvieron un deterioro neurológico definitivo, cinco (26%) tuvieron un posible deterioro, y 11 (58%) estaban libres de anomalías detectables.

Los niños cuya enfermedad se produjo durante el primer año de vida, en comparación con los controles, se encontró que tenían significativamente menor circunferencia craneal media (50,6 frente a 51,6 cm, p <0,033), I.Q significativamente (97 vs 115, p <0,007), y habilidades del lenguaje y del habla disminuidas. Los niños cuya enfermedad se produjo después del primer año de vida no eran diferentes de sus controles. De este modo llegaron a la conclusión de que los niños con infección del sistema nervioso central por enterovirus pueden tener un deterioro neurológico cuando la infección se produce en el primer año de vida. 

Wilfert y colaboradores realizaron un estudio de casos y controles de 9 niños con meningitis por EV durante los 3 primeros meses de vida [84]. Las pruebas de vocabulario receptivo sugirieron que el funcionamiento del lenguaje receptivo del grupo con meningitis fue significativamente menor que la del grupo control. No hubo diferencia significativa en la circunferencia de la cabeza, no hubo pérdida de audición neurosensorial detectable, y no se detectaron diferencias en el funcionamiento intelectual entre el grupo de meningitis y comparado con los sujetos de control. 

Verbon y colaboradores describieron 6 neonatos con meningoencefalitis en una unidad de cuidados intensivos neonatales [85]. Cinco recién nacidos presentaron convulsiones prolongadas, y se presentaron con enfermedad sistémica por EV. La ecografía cerebral mostró un aumento de la ecogenicidad de la sustancia blanca periventricular y la resonancia magnética confirmó leve a grave daño de la sustancia blanca en todos los niños, que parecía similar a la leucomalacia periventricular. Dos niños desarrollaron parálisis cerebral: uno tenías sospecha de daño neurológico a los 18 meses, y tres tenían un desarrollo normal.

Chang y colaboradores describieron una cohorte más amplia de 142 niños después de una infección por EV 71 con compromiso del SNC [62]. De ellos 61 que tuvieron meningitis aséptica, de 53 tuvieron afectación severa del SNC, y 28 insuficiencia cardiopulmonar después de la afección del SNC.

Se encontró retraso en el desarrollo neurológico en sólo 1 de cada 20 pacientes (5%) con afectación grave del sistema nervioso central y en 21 de 28 pacientes (75%) insuficiencia cardiopulmonar (p <0,001). Los niños con insuficiencia cardiopulmonar que después tuvieron compromiso del SNC obtuvieron menos puntaje en las pruebas de inteligencia que los niños con afectación del SNC solamente (p = 0,003).

Conclusiones 

Las infecciones por EV y HPeV son una causa importante de infección en los niños. La infección por EV y HPeV tiene una gran variedad de manifestaciones clínicas que van desde infecciones gastrointestinales leves a enfermedades más graves como meningitis y sepsis que conducen a la  mortalidad. El estándar de oro para el diagnóstico de la infección por EV y HPeV es la RT-qPCR. No hay medicamentos antivirales aprobados para el tratamiento de infecciones o EV HPeV, y el tratamiento se limita a la atención de apoyo. Las vacunas contra EV-A71 fueron desarrolladas y estarán disponibles prontamente en el mercado privado en China.

EV y HPeV pertenecen a la familia Picornaviridae y son patógenos que infectan a seres humanos y animales. Se clasifica en 29 géneros incluyendo Enterovirus y Parechovirus.

Las infecciones por EV y HPeV son frecuentes en la infancia y tienen una  gran variabilidad en la presentación clínica, pudiendo causar desde enfermedades banales (respiratorias, gastrointestinales, herpangina, enfermedad mano – pie – boca) hasta patología que requiere cuidados intensivos y aun la muerte (hepatitis, miopericarditis, pancreatitis, meningitis, encefalitis, parálisis y sepsis neonatal). Los EV son la causa más importante de meningitis viral. Poco se sabe sobre el pronóstico a largo plazo y los efectos de la meningitis por EV y HPeV en niños.

El gold standard para el diagnóstico es la RT-qPCR, siendo el líquido cefalorraquídeo, la sangre y las heces los lugares con mayor sensibilidad para el rescate viral.

Claramente, las infecciones por EV tienen un patrón estacional.  La incidencia de infección por HPeV se ha subestimado, pero los datos muestran que los HPeVs son al menos tan frecuentes como los EV. Los datos serológicos indican que más del 90% de los niños han sido infectados con por lo menos un tipo HPeV a los 2 años de edad. Las infecciones por EV y HPeV se ven en todos los grupos de edad, pero sobre todo en niños menores de 1 año. Las infecciones por HPeV son raras en niños mayores y adultos a diferencia de las infecciones por EV que suelen verse en niños mayores y adultos

Hasta el momento no hay vacunas disponibles contra estos patógenos, pero hacia fin del año pasado se licenciaron en China dos vacunas que podrán ofrecerse a la población local.

No hay medicamentos antivirales aprobados para el tratamiento de infecciones o EV HPeV, y el tratamiento se limita a medidas de sostén. Se requieren más estudios para investigar más a fondo las posibilidades terapéuticas, prevención y tratamiento específico.

Comentario y resumen objetivo: María José Chiolo