Introducción
La frecuencia cardíaca (FC) es un parámetro útil para predecir la morbilidad y mortalidad de la población general, y también en personas hipertensas, con enfermedad coronaria y con insuficiencia cardíaca (IC) crónica. Está comprobado que una FC en reposo > 70 lpm es un factor de riesgo para los pacientes con enfermedad coronaria estable y disfunción ventricular izquierda.

A menor FC, menos complicaciones cardiovasculares. La reducción de la FC puede mejorar la contractilidad cardíaca y aumentar el suplemento de energía a la vez que disminuye su gasto. Es decir que la reducción de la FC en sí misma podría mejorar el rendimiento cardíaco.

La ivabradina ralentiza el corazón por medio de la inhibición selectiva de la corriente sinusal If y, a diferencia de los betabloqueantes, no tiene otros efectos cardiovasculares conocidos. El estudio SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) evaluó el efecto de la disminución aislada de la FC sobre la evolución de la falla de bomba. Mediante ese ensayo se demostró que las FC < 70 lpm mejoran de manera significativa las consecuencias adversas en los sujetos que padecen IC sintomática. De ahí que los expertos dedujeron que la FC no es solamente un marcador de riesgo, sino que es un factor de riesgo por sí mismo para estos pacientes.

Los autores de este informe analizaron los resultados del estudio SHIFT de acuerdo con las FC basales y con las logradas luego de un tratamiento de 28 días con ivabradina.

Métodos
El SHIFT fue un ensayo clínico multinacional, controlado, aleatorizado y a doble ciego. Participaron 6 505 individuos que padecían IC crónica sintomática, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 35% y una FC sinusal > 70 lpm.

Los participantes habían ingresado a los centros sanitarios por IC dentro de los 12 meses anteriores al inicio del estudio. La edad promedio fue de 60.4 años. El 76% eran hombres. Los sujetos fueron clasificados según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA); de acuerdo con ésta, un 49% eran clase II y un 51%, clase III.

La FC se determinó mediante electrocardiogramas de 12 derivaciones al inicio del ensayo, a los 28 días y, en consultas posteriores, cada 4 meses durante un promedio de 22.9 meses.

Se organizaron dos grupos al azar; uno experimental que recibiría ivabradina y uno de control que recibiría placebo. El tratamiento consistió en una dosis inicial de 5 mg de ivabradina o placebo dos veces por día. A lo largo de la investigación se ajustaron las dosis de ivabradina de acuerdo con la tolerabilidad y la FC en reposo de los participantes.

El criterio principal de valoración fue la combinación muerte cardiovascular e internación por empeoramiento de la IC. Los criterios secundarios de valoración fueron, entre otros, la mortalidad por cualquier causa y la internación por causa cardiovascular o no. Los datos se analizaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados
Se agrupó a todos los participantes en cinco categorías de acuerdo con los valores iniciales de FC del grupo placebo (< 60 lpm, 60 a 64 lpm, 65 a 69 lpm, 70 a 74 lpm y > 75 lpm). En general, los pacientes con las FC más altas eran los más jóvenes y los fumadores; su FEVI era menor y la clase NYHA, mayor. Además, la causa de su IC era principalmente no isquémica.

La incidencia del criterio principal de valoración en el grupo placebo fue mayor entre los pacientes con FC más alta (> 87 lpm). En este grupo, en comparación con los de menor FC, el riesgo de presentar este criterio de valoración fue más de dos veces más alto (hazard ratio [HR] de 2.34; p < 0.0001). Los criterios secundarios de valoración mostraron tendencias similares.

En el grupo placebo se observó que por cada latido de aumento de la FC, se incrementaba el riesgo del criterio principal de valoración en un 3%. El efecto del tratamiento con ivabradina se relacionó de forma proporcional con la FC en reposo inicial. La mayor reducción del criterio principal de valoración (HR 0.69) y sus componentes individualmente se verificó en los sujetos con mayores FC basales. Del mismo modo, la reducción de la FC fue mayor en los pacientes con mayores FC de base (> 87 lpm), en quienes llegó a disminuir en promedio 22.5 lpm.

Después de 28 días de tratamiento, las FC de los pacientes del grupo experimental se encontraban dentro de las dos categorías más bajas. En contraste, los participantes del grupo placebo se encontraban en las tres categorías de mayor FC. Los individuos del grupo de FC < 60 lpm tuvieron menor incidencia del criterio principal de valoración que los del grupo de FC > 75 lpm. Para los criterios secundarios de valoración, las tasas fueron similares. Estos datos sugieren que la reducción del riesgo cardiovascular asociada con el uso de ivabradina se relaciona con la disminución de la FC.

Discusión
Los expertos señalan que en los pacientes con IC, con ritmo sinusal y FC > 70 lpm existe una asociación directa continua entre la FC basal y los resultados evaluados. Este riesgo disminuye significativamente con el uso de ivabradina, fármaco cuyo efecto sobre la FC es más pronunciado en los pacientes con valores iniciales mayores.

El proyecto SHIFT demostró que la reducción de la FC aislada es por sí misma un factor que disminuye el riesgo cardiovascular, en forma directamente proporcional a su descenso. Durante el transcurso de este estudio, un 70% de los sujetos del grupo experimental alcanzaron valores de FC en reposo menores de 70 lpm luego de un mes de tratamiento con ivabradina. En línea con estos resultados, los sujetos con FC más bajas tuvieron menor incidencia de eventos adversos. Los participantes que lograron descender más su FC fueron los que al comenzar el estudio se ubicaron en las categorías de mayores frecuencias. Sin embargo, este grupo no se logró obtener la menor tasa de eventos adversos debido a que tampoco alcanzaron las FC más bajas.

El efecto de la ivabradina en relación con la FC basal era esperable, según los principios farmacológicos que explican su mecanismo de acción. Esta droga bloquea los canales If del nodo sinusal. A mayor FC, mayor es la cantidad de canales If que se encuentran abiertos; es por ello que el efecto del fármaco es más importante.

Las FC elevadas tienen una relación con la desincronización mecánica progresiva que ocurre durante la evolución de la IC. Al observar las FC absolutas obtenidas con el uso de ivabradina, se desprende que este medicamento puede aplicarse terapéuticamente para reducir los riesgos de eventos cardiovasculares, indican los autores. Se sabe que una FC > 70 lpm es un factor de riesgo en las personas con angina estable e insuficiencia ventricular izquierda, en quienes la ivabradina demostró ser útil para reducir las complicaciones clínicas.

El estudio de la ivabradina sirvió para conocer los efectos de la FC aislada sobre la incidencia de complicaciones cardiovasculares. Otros trabajos intentaron evaluar el descenso de la FC utilizando betabloqueantes, pero, si bien estos fármacos son uno de los pilares básicos del tratamiento de la IC, producen otros efectos que pueden enmascarar o confundir la influencia de la FC por sí misma. Estos efectos confundidores son la actividad antiarrítmica y la reducción de la señalización beta-adrenérgica que desrregula la contractilidad, entre otros.

Los autores reconocen algunas limitaciones de este análisis. Una de ellas es la exclusión de los pacientes que experimentaron el criterio principal de valoración antes de los 28 días del estudio. No obstante, el número de estos eventos fue lo suficientemente bajo como para considerarlo despreciable. Por otra parte, aceptan que mediante la información obtenida no se puede precisar una FC ideal para mejorar las condiciones de los pacientes con IC. Sin embargo, sí se observó que las menores FC fueron las que produjeron mejores resultados. Por lo tanto, creen recomendable que la FC buscada sea < 60 lpm, siempre y cuando el paciente la tolere.

Como conclusión, destacan que la reducción de la FC mediante el uso de ivabradina disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con IC, de acuerdo con la FC lograda. Consideran que con estos datos se confirma que la FC es un factor de riesgo independiente dentro del marco de esta enfermedad.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica