Introducción

La primera hipótesis de los investigadores de este estudio fue que la insuficiencia cardíaca (aguda y crónica) se relacionaba con diferentes grados de lesión, activación y disfunción endotelial. Así lo sugería la presencia en plasma de marcadores endoteliales como el factor de von Willebrand (vWF), la trombomodulina soluble y la E-selectina. La segunda hipótesis señaló que existía una relación entre estos marcadores y el péptido natriurético cerebral (BNP [brain natriretic peptide]), considerado un indicador del funcionamiento cardíaco. Se probaron estas 2 hipótesis en un estudio transversal del que participaron pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica secundaria a disfunción sistólica.

Métodos

Fueron incluidos 35 pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, 40 sujetos con insuficiencia cardíaca crónica y 32 controles sanos. Se utilizó el criterio de la Sociedad Europea de Cardiología para definir insuficiencia cardíaca y los criterios de la New York Heart Association para determinar la clase funcional. Los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda ingresaban al estudio dentro de las 24 horas de la internación y todos tenían clínica compatible y evidencia radiográfica de edema pulmonar. Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica provenían de los consultorios externos y debían permanecer estables en su clase funcional por más de 3 meses. En todos los pacientes se documentó mediante ecocardiografía la presencia de fracciones de eyección iguales o inferiores a 40%.

Los criterios de exclusión abarcaron síndrome coronario agudo, infección, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (< 3 meses), enfermedades crónicas y sistémicas (insuficiencia renal o hepática, cáncer, enfermedades del tejido conectivo), enfermedad inflamatoria intestinal, uso de esteroides por vía oral y terapia de reemplazo hormonal. Los controles sanos fueron reclutados entre el personal del hospital, las esposas de los pacientes y la población general.

Se emplearon distintos métodos estadísticos para analizar las características de los participantes: prueba de chi cuadrado, análisis de varianza, test de Mann-Whitney o de Kruskal-Wallis. En los pacientes con insuficiencia cardíaca se compararon los niveles de E-selectina, trombomodulina soluble y vWF en relación con comorbilidades asociadas (enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, diabetes, colesterol, tabaquismo) y con el tratamiento farmacológico prescripto (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina, espironolactona, beta bloqueantes, aspirina, warfarina y estatinas).

Los participantes fueron distribuidos en 2 grupos de acuerdo con los valores de los marcadores endoteliales (grupo de valores elevados o bajos). El seguimiento promedio fue de 18 meses y los sucesos clínicos combinados que se evaluaron fueron muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, trasplante cardíaco y rehospitalización por insuficiencia cardíaca.

Resultados

Los niveles de vWF, trombomodulina soluble, E-selectina y BNP fueron significativamente mayores en los pacientes con insuficiencia cardíaca (aguda o crónica) que en los controles sanos.

No se encontraron diferencias entre los sujetos del primer grupo en cuanto a los valores de vWF y E-selectina, pero los niveles de trombomodulina soluble fueron superiores (p < 0.05) en aquellos con enfermedad aguda.

No se hallaron correlaciones significativas entre los marcadores endoteliales entre sí, con el BNP o con la fracción de eyección ventricular.

En el análisis de subgrupo, sólo el uso de estatinas estuvo asociado con niveles reducidos de E-selectina.

No se verificaron otras diferencias significativas entre los niveles de marcadores endoteliales y el resto de los tratamientos farmacológicos y las comorbilidades.

Luego de un seguimiento promedio de 18 meses, 16 pacientes fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca, 5 murieron, un paciente tuvo un infarto de miocardio no fatal y otro fue sometido a trasplante cardíaco. Sólo los niveles de vWF predijeron resultados adversos: el tiempo promedio para observar un resultado adverso en el grupo con valores de vWF disminuidos fue de 24 meses y se redujo a 19 meses en los sujetos con valores elevados. Los distintos niveles de BNP, trombomodulina soluble y E-selectina no se asociaron con resultados adversos.

Discusión

La insuficiencia cardíaca se caracteriza por la aparición de disfunción endotelial que sugiere la presencia de un proceso continuo de activación y lesión del endotelio, propio de los estados inflamatorios. Se observa por la presencia en sangre de marcadores específicos como trombomodulina, E-selectina y vWF.

La E-selectina promueve la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales, que adoptan cambios en su conformación (apertura de espacios intercelulares) para permitir la migración leucocitaria y el pasaje de sustancias quimiotácticas. Este proceso puede contribuir al estado inflamatorio y a la formación de edema presente en la insuficiencia cardíaca. Estudios realizados en animales con trombosis venosa profunda demostraron que la inhibición de las selectinas reduce la extravasación de células inflamatorias y la formación de trombo.

La expresión de trombomodulina celular se inhibe en situaciones que incrementan la tensión de la pared vascular como cuando aumentan las presiones venosas o de fin de diástole del ventrículo izquierdo. Los niveles de trombomodulina soluble pueden indicar disfunción endotelial aunque su interpretación clínica como factor pronóstico no es simple, dado que estos valores pueden no reflejar la verdadera expresión de trombomodulina. Los niveles de trombomodulina soluble dependen de la expresión y el grado de proteólisis de la trombomodulina celular. Esta trombomodulina puede modular el sistema inmunitario, ya que cuenta con un dominio símil lectina que bloquea la interacción de los neutrófilos con el endotelio. Cuando se produce la proteólisis de la trombomodulina celular se pierde el dominio símil lectina y, con ello, la función inmunomoduladora. Así, los neutrófilos pueden interactuar libremente con las células endoteliales, que se activan y expresan E-selectina.

El aumento de la proteólisis de la trombomodulina celular que se observa en la disfunción endotelial secundaria a procesos inflamatorios incrementa los niveles plasmáticos de trombomodulina soluble y tiene efectos protrombóticos y antifibrinolíticos.

Un estudio previo demostró diferencias significativas en los niveles de vWF entre los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica, pero esto no fue observado en el presente trabajo.

Según los autores, la presencia –en los pacientes con insuficiencia cardíaca– de elevados niveles de citoquinas (como el factor de necrosis tumoral) determinó incrementos en la expresión de marcadores endoteliales (E-selectina, vWF y trombomodulina soluble) e inhibió la trombomodulina celular. Esto representa una respuesta de mala adaptación que perpetúa el estado inflamatorio e incrementa la trombogenicidad.

Las principales limitaciones del estudio incluyeron el tipo de diseño (transversal) y el número limitado de participantes.

Conclusión

Los autores afirman que los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica que participaron del estudio tuvieron diferentes grados de disfunción endotelial; además, los elevados niveles de vWF se asociaron con peor pronóstico a corto plazo. No se encontró relación entre los niveles plasmáticos de marcadores endoteliales y de BNP.

SIIC