1. El virus

El SARS-CoV-2 contiene más de 30.000 bases de ARN. Un mecanismo de revisión evita que este gran genoma acumule mutaciones frecuentes. La proteína espiga grande (S) forma una especie de corona en la superficie de las partículas virales. Su dominio de unión al receptor interactúa con alta afinidad con los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la superficie de las células huésped.

Después de la unión, dos proteasas de la célula huésped (Furin y TMPRLRS) escinden las proteínas espiga y sus péptidos de fusión expuestos fusionan la membrana del virus con la membrana de las células huésped. El ARN del virus ingresa a las células del tracto respiratorio superior e inferior, y se traduce en proteínas virales. Otros puntos de entrada están bajo investigación. La célula muere liberando millones de nuevos virus que infectan otras células y otros individuos ^[1].

2. La infección

Hay varias formas de propagación del SARS-CoV-2. La infección comienza con la competencia entre los viriones SARS-CoV-2 que llegaron a la mucosa respiratoria que expresan altos niveles de receptores ACE2 y la barrera creada por el moco secretado por las células caliciformes y movido por cilios similares a pelos y reacciones de inmunidad innatas.

Hay evidencia de la presencia del virus en células distintas de los epitelios respiratorios, incluidas las células epiteliales gastrointestinales, las células endoteliales y las células mieloides. Todavía no sabemos cuántos SARS-CoV-2 se eliminan; sin embargo, la efectividad de las primeras respuestas de defensa determina si la infección será benigna o tendrá graves consecuencias.

La Figura 1 muestra los determinantes selectivos de la susceptibilidad a COVID-19, incluida la carga viral, el envejecimiento, el estilo de vida y posiblemente la genética. Si los viriones SARS-CoV-2 comienzan a replicarse, pueden alcanzar y destruir las células de los alvéolos pulmonares y el tracto gastrointestinal. Una reacción exagerada inmune (tormenta de citoquinas) puede aumentar el daño tisular ^{[2, 3]}


Figura 1: Una representación esquemática de la patogénesis de COVID-19. ACE2, enzima convertidora de angiotensina 2, receptores toll-TLR, macrófagos M?, células dendríticas DC, interferón IFN, interferón de flecha baja IFN bajo, síndrome de dificultad respiratoria aguda ARDS, los puntos indican que hay más receptores involucrados (por ejemplo, CD147 para entrada viral).

3. Inmunidad

La inmunidad innata celular y humoral representa una primera línea de resistencia que se encarga de la mayoría de los encuentros con agentes infecciosos. La evidencia del SARS-CoV-1 sugiere que estos virus pueden bloquear la inmunidad antiviral mediada por interferón (Fig. 1). Las células T citotóxicas CD8 juegan un papel fundamental en la resistencia antiviral.

La evidencia sugiere que durante COVID19 las células T experimentan agotamiento funcional con linfopenia, sesgándose hacia un fenotipo Th17, inapropiado para la inmunidad antiviral y supresión (Fig. 1) ^_[4]. La producción de anticuerpos ocurre tarde después de la exposición (hasta 20 días) y después de la aparición de síntomas (hasta 15 días para el 100% de los pacientes con puntaje positivo) ^[5].

Curiosamente, los anticuerpos IgA están presentes en la sangre y la saliva y pueden desempeñar un papel clave en la inmunidad. Hay evidencia de que los casos de COVID-19 sintomáticos provocan memoria inmunológica y resistencia a la reinfección. Según el SARS, se puede esperar que la memoria inmunológica dure de 2 a 3 años, un aspecto clave de la inmunidad que debe definirse.

4. Inflamación

La inflamación juega un papel clave en el desarrollo de COVID-19 a partir de una infección por SARS-CoV-2. Los sensores de infección viral y daño celular (por ejemplo, inflamasomas; TLR) desencadenan la producción de citocinas inflamatorias dependientes de las células mieloides (por ejemplo, IL-1; IL-6; quimiocinas). Los macrófagos y las citocinas inflamatorias amplifican la inflamación local y sistémica y son los principales impulsores de la insuficiencia orgánica (Fig. 1).

Si bien el papel de la inflamación en COVID-19 es obvio, no está claro si la modulación de la respuesta inflamatoria con medicamentos podría traer beneficios. Actualmente se están estudiando varias drogas.

5. Trombosis

Como era de esperar para una enfermedad caracterizada por un estado inflamatorio en respuesta a una infección viral, las complicaciones tromboembólicas venosas y arteriales son comunes en pacientes hospitalizados ^[6]. Los microtrombos están presentes en los pulmones, y las alteraciones de la cascada de coagulación se pueden medir a nivel sistémico. La disfunción endotelial causada tanto por el efecto citopático del virus directo como por la reacción inflamatoria conduce a un entorno pro-trombótico ^{[3, 7]}.

En pacientes hospitalizados, debe haber un umbral bajo para detectar complicaciones tromboembólicas. Por otro lado, se necesita más investigación para ver el papel de los regímenes de anticoagulación frente a la tromboprofilaxis estándar en el tratamiento de estos pacientes ^[8].

6. Pruebas de diagnóstico

La piedra angular de las pruebas de diagnóstico es en la actualidad la evaluación del ARN viral en muestras de lavado nasal o broncoalveolar mediante RT-PCR. Swab RT-PCR representa un cuello de botella y, con suerte, los ensayos basados ??en saliva abordarán la necesidad urgente de pruebas generalizadas.

Se han desarrollado más de 100 ensayos serológicos en la industria o en instituciones académicas, muchas de ellas mal caracterizadas. Dado el momento y las características de la respuesta de anticuerpos, los ensayos debidamente validados son fundamentales para los estudios epidemiológicos, la evaluación de las donaciones de plasma, la evaluación de la memoria y la respuesta a la vacuna, y como diagnóstico complementario en RT-PCR- pacientes negativos.

No hay datos disponibles que muestren que un determinado nivel de anticuerpos está asociado con la protección contra la exposición posterior al SARS-CoV-2. Por lo tanto, no hay motivos para los "pasaportes de inmunidad" o "licencias de inmunidad". Una falsa percepción de ser "inmune" puede fomentar comportamientos irresponsables ^[9].

7. Aspectos clínicos

La infección por SARS-CoV-2 presenta una variedad de síntomas: puede ser completamente asintomática o presentar síntomas graves. El período de incubación del SARS-CoV-2 es de 5,1 (4,5-5,8) días ^[10]. La prevalencia de la disfunción orgánica varía. Se ha informado de SDRA desde tan solo 3.4% a más de 10% de casos positivos [3, 11, 12].

En Italia, mientras que el país tenía la mayor incidencia diaria de casos nuevos, alrededor del 67% de los pacientes muestraban síntomas leves y alrededor del 30% tenían síntomas que requieren ingreso hospitalario. Los síntomas más comunes son fiebre y tos. Un pequeño porcentaje de casos informa síntomas gastrointestinales antes del inicio de los síntomas respiratorios.

Los pacientes mayores con comorbilidades tienen más probabilidades de verse gravemente afectados y morir. La razón más común para la admisión en la UCI es la insuficiencia respiratoria aguda. Muchos pacientes desarrollaron SDRA grave. La participación de otros órganos a menudo está presente.

8. Terapia

Los pilares del tratamiento son la terapia de apoyo, el apoyo respiratorio y el manejo de la insuficiencia orgánica. Actualmente, no existe un tratamiento específico para el SARS-CoV-2 ^[13]. La cloroquina y la hidroxicloroquina se han usado ampliamente; sin embargo, cada vez surgen más evidencias sobre su falta de eficacia y posibles daños.

Actualmente, los estudios evalúan el papel de los antivirales, los esteroides y las terapias de inmunomodulación. La evidencia emergente sobre la alta incidencia de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas está dando a la heparina un papel potencial en la prevención de estos eventos.

El plasma de pacientes recuperados se ha utilizado en China y en otros lugares, incluida Italia, como fuente de anticuerpos, como ya se hizo para el SARS y el MERS. Su seguridad y eficacia en esta enfermedad se han estudiado actualmente.

9. Vacunas anti-SARS-CoV-2

Como todavía no sabemos si la protección contra COVID-19 se basa en la acción de los anticuerpos o en la actividad de las células T, la implementación de aproximadamente 150 programas para el desarrollo de vacunas basados ??en diferentes plataformas tecnológicas está totalmente justificada ^[14].

Para verificar la eficacia de la vacuna bajo “reglas de uso de emergencia”, se ha propuesto vacunar a voluntarios humanos y luego desafiarlos intencionalmente. La OMS propone priorizar la eficacia de las vacunas más prometedoras en estudios coordinados. Inicialmente, podría no ser físicamente posible producir suficientes vacunas para la población mundial. Sin embargo, la OMS está tratando de asegurarse de que se compartan equitativamente, un desafío crucial.

10. Preparación y mayor investigación

Si una cosa es evidente por las muchas muertes de esta pandemia, es que el mundo no estaba preparado desde un punto de vista estructural, político, clínico y de investigación.

Varios trabajadores de la salud han perdido la vida. Esta es una pérdida muy grave que ningún país puede permitirse repetir.

Los dos principios clave que deben seguirse para controlar un posible aumento de pacientes enfermos son aumentar la capacidad de sobretensión y, lo que es más importante, contener la transmisión del virus en la comunidad.

Durante un grupo no controlado, el volumen de pacientes que requieren ingreso en la UCI puede ser muy alto y se deben realizar esfuerzos para aumentar mientras se garantiza la seguridad de los pacientes y trabajadores de la salud no COVID-19 ^{[15, 16]}.

Se ha probado una amplia gama de enfoques terapéuticos en condiciones no controladas. Hoy, como nunca antes, necesitamos desesperadamente recuperar los conceptos de medicina de precisión que tardó décadas en desarrollarse.

Debemos continuar nuestros esfuerzos para llevar el tratamiento adecuado al paciente correcto en el momento adecuado. No deberíamos buscar una "bala mágica", pero deberíamos elogiar los esfuerzos por responder preguntas de investigación, y si la respuesta trae nuevas preguntas, deberíamos elogiarlas aún más.

El ensayo de SOLIDARIDAD de la OMS o REMAP-CAP, un ensayo de diseño adaptativo, es una forma prometedora de responder algunas de estas preguntas de investigación ^[17].

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