Introducción
Las enfermedades mentales graves, incluido el trastorno bipolar, la esquizofrenia y las psicosis no afectivas, se asocian con altos niveles de morbilidad y son difíciles de tratar. Se ha identificado que muchos medicamentos tienen potencial para reutilizarse en estos trastornos. Hemos hecho una referencia cruzada de estos medicamentos con los medicamentos recetados con mayor frecuencia en la población general.
Elegimos investigar las siguientes 3 clases de medicamentos para los que podríamos esperar beneficio clínico:
- Inhibidores de la hidroxilmetil glutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA RIs; es decir, estatinas)
- Antagonistas del canal de calcio de tipo L (LTCC) (por ejemplo, clorhidrato de verapamilo)
- Biguanidas (por ejemplo, clorhidrato de metformina).
Un metaanálisis reciente de las estatinas como terapia complementaria para la esquizofrenia incluyó 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo y encontró una reducción en las puntuaciones de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos en pacientes que recibieron estatinas durante 12 semanas; sin embargo, solo 169 recibieron tratamiento activo, y la reducción cayó por debajo del umbral considerado clínicamente significativo.
Los mecanismos teóricos para la acción psiquiátrica de HMG-CoA RI se producen a través de efectos antiinflamatorios o a través de una mayor absorción y la captación de antipsicóticos en el sistema nervioso central. la revisión y el metanálisis de los antagonistas de LTCC para el tratamiento de la BPD5 incluyeron 2 ECA de verapamil versus placebo y 4 de verapamil vs litio para el tratamiento de la manía. Los investigadores no encontraron evidencia de un efecto.
Sin embargo, no se han realizado ensayos de otros antagonistas de LTCC ni estudios sobre la depresión o la profilaxis de la DBP. La evidencia de desregulación del calcio en la DBP ha estado disponible durante mucho tiempo; esta evidencia está respaldada por hallazgos farmacológicos, genéticos y moleculares más recientes.6
De manera similar, la señalización de calcio está implicada en la etiología de la esquizofrenia, donde los antagonistas de LTCC también son un tratamiento adyuvante potencial. Sin embargo, hay pruebas de ensayos muy limitadas e inconsistentes para su uso en este trastorno existe.
Se ha realizado un ensayo de metformina para contrarrestar el aumento de peso relacionado con los antipsicóticos, pero también se cree que la metformina mejora los síntomas de disfunción cognitiva y del estado de ánimo mediante la mitigación de trastornos metabólicos.
Por lo tanto, aunque ninguno de estos fármacos ha sido Investigados exhaustivamente como agentes reutilizados para mejorar los trastornos mentales, cada uno tiene una base teórica para su eficacia.
Resumen
Las estatinas, la metformina y los bloqueadores de los canales de calcio se asocian con un menor riesgo de resultados psiquiátricos en pacientes con enfermedades mentales graves, sugiere un estudio de JAMA Psychiatry.
Usando registros suecos, los investigadores estudiaron a cerca de 150,000 personas diagnosticadas con una enfermedad mental grave a las que se les prescribieron antipsicóticos o estabilizadores del ánimo.
Los resultados psiquiátricos durante el tiempo en que los pacientes tomaban estatinas, los bloqueadores de los canales de calcio o las biguanidas (por ejemplo, metformina) se compararon con los momentos en que no estaban tomando los medicamentos.
Después del ajuste multivariable, la exposición a estatinas, bloqueadores de los canales de calcio y biguanidas se asoció individualmente con un menor riesgo de hospitalizaciones psiquiátricas entre todos los subgrupos de enfermedades mentales, en comparación con los períodos sin exposición.
Además, el riesgo de autolesión fue menor con el uso de bloqueadores de los canales de calcio en todos los subgrupos de enfermedades mentales y con el uso de estatina y biguanida en pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia.
Los autores señalan que cada clase de fármaco tiene mecanismos biológicos potenciales que podrían afectar los resultados psiquiátricos.
El Dr. Steven Dubovsky, de NEJM Journal Watch Psychiatry, comenta: "De las tres clases de medicamentos que se mencionan aquí, solo se han estudiado los bloqueadores de los canales de calcio como tratamientos primarios para el trastorno bipolar y, en menor medida, para la esquizofrenia. En ocasiones, la metformina se usa para tratar el aumento de peso y los trastornos metabólicos inducidos por los antipsicóticos ", pero aún no se ha encontrado que tengan efectos psicotrópicos, y si el efecto antiinflamatorio de las estatinas es terapéuticamente útil en enfermedades mentales graves, uno esperaría que los AINE funcionen para estas condiciones".
Continúa: "Los autores sostienen que la falta de un efecto de las prescripciones de diuréticos tiazídicos en las hospitalizaciones psiquiátricas y la autolesión demuestran que la simple adherencia a los medicamentos no explica los resultados. Pero esto puede no ser del todo convincente, ya que tomar los medicamentos del estudio puede ser una Indicación de un compromiso más intenso del paciente con el sistema médico, o al menos una interacción más agresiva entre los pacientes y los proveedores de atención médica. Al menos podemos concluir que las tres clases de medicamentos utilizados para tratar enfermedades comórbidas no parecen ser riesgosas desde un punto de vista psiquiátrico o médico en Pacientes con enfermedad mental grave".
Hospitalización psiquiátrica, autolesiones y hospitalización no psiquiátrica durante la exposición al fármaco versus períodos de no exposición
Discusión
Por lo que sabemos, este estudio es el primero en sugerir que los períodos de exposición a las IR de HMG-CoA, los antagonistas de LTCC y las biguanidas se asocian con tasas más bajas de ingreso psiquiátrico y autolesiones en pacientes con enfermedad mental grave (SMI). Cada uno de estos medicamentos tiene una base teórica para reducir efectivamente los síntomas psiquiátricos.
Encontramos que los períodos de exposición a HMG-CoA RI (estatinas) se asociaron con una menor hospitalización psiquiátrica en todos los subgrupos de SMI y con una menor autolesión en la DBP y la esquizofrenia.
Varias acciones de HMG-CoA RI podrían explicar nuestros hallazgos. Las estatinas son antiinflamatorias, con efectos en los niveles de interleucina-1β, interleucina-6, factor de necrosis tumoral y proteína C reactiva.
Existe una amplia evidencia que sugiere que los procesos sistémicos y neuroinflamatorios están involucrados en la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos. Alternativamente (o sinérgicamente), las RI de HMG-CoA pueden interactuar con otros sustratos para la glicoproteína P (incluidos los medicamentos antipsicóticos).
No se encontraron pruebas de interacción entre los períodos de estatinas y la exposición a antipsicóticos en nuestro estudio. Sin embargo, para evaluar este mecanismo, tendríamos que examinar específicamente los fármacos con una alta afinidad por la P-glucoproteína, como el quetiapina fumarato o la risperidona. El bajo número de eventos en las personas expuestas a antipsicóticos específicos impidió un análisis robusto.
Además, los modelos animales han encontrado que las estatinas regulan al alza los receptores de N-metil-d-aspartato21 y aumentan la unión al receptor muscarínico22, potencialmente produciendo efectos neuroprotectores, y aumentan los niveles del receptor de dopamina centralmente, potencialmente causando efectos antipsicóticos.
Cualquiera de estos mecanismos puede reflejar el efecto relativamente agudo de las estatinas en las tasas de hospitalización psiquiátrica y autolesiones que observamos.
En contraste, el mecanismo para el tratamiento de la hipercolesterolemia es más lento, lo que implica la inhibición de la HMG-CoA reductasa, una reducción resultante en el nivel de colesterol de hepatocitos y un aumento de los niveles de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad, que eliminan la lipoproteína de baja densidad circulante y sus precursores .
La exposición a los antagonistas del calcio (LTCC) se asoció con tasas reducidas de hospitalización psiquiátrica y autolesiones. Los LTCC han estado implicados en la fisiopatología de una variedad de afecciones de salud mental, incluidos trastornos del estado de ánimo, adicción, demencia, trastornos del sueño y enfermedades psicóticas.
La inhibición de los LTCC tiene efectos cardiodepresivos y vasodilatadores, pero las isoformas de los LTCC están ampliamente distribuidas más allá el sistema cardiovascular, incluidas las neuronas. Estas isoformas parecen controlar el comportamiento emocional en modelos animales y se asocian con efectos antidepresivos y ansiolíticos.
Los períodos de exposición a la metformina se asociaron con una reducción de la hospitalización psiquiátrica y no psiquiátrica en todos los subgrupos de SMI. La autolesión se redujo en individuos con DBP y esquizofrenia durante la exposición a biguanida.
La metformina se ha investigado ampliamente en psiquiatría debido a su potencial para atenuar el aumento de peso inducido por antipsicóticos, incluso en pacientes sin diabetes. Desafortunadamente, estos ensayos no informaron de forma rutinaria cambios en los síntomas psiquiátricos. La metformina puede mejorar potencialmente los síntomas en SMI debido al uso cerebral subyacente de la glucosa, particularmente en áreas del cerebro vinculadas a trastornos cognitivos en la esquizofrenia.
Se recomienda el tratamiento complementario con metformina para controlar el aumento de peso asociado a los antipsicóticos
La hipercolesterolemia, la hipertensión, la diabetes y la prediabetes son más comunes en personas con SMI, y la evidencia sugiere que no son tratados de manera tan rigurosa como en la población general. A pesar de nuestros hallazgos, se debe hacer un mayor esfuerzo para prescribir estos medicamentos cuando las personas con SMI cumplen con los criterios clínicos establecidos para su uso.
Además, el uso de estos medicamentos dentro de las guías clínicas ya es más amplio que en la población general. Por ejemplo, una estatina se indicará en cualquier hombre mayor de 60 años con enfermedad mental grave, pero no hay otros factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular, según las calculadoras de riesgo y se recomienda el tratamiento complementario con metformina para controlar el aumento de peso asociado a los antipsicóticos. Las 3 clases tienen perfiles de eventos adversos relativamente buenos. Idealmente, se realizarán ECA adicionales de estos medicamentos que tengan el poder adecuado, con puntos finales clínicos significativos.