En un simposio de bronquitis realizado en 1961, en Groeningen, Holanda, Orie y Sluiter propusieron un síndrome hoy conocido como la hipótesis holandesa, consistente en un paradigma bajo el cual el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) comparten un origen común, y cuyas divergencias son explicadas por las características genéticas únicas de un individuo y la acción de las exposiciones ambientales.

A pesar de la influencia duradera de este paradigma, fue y continúa siendo fuertemente objetado y, en realidad, los médicos han practicado durante décadas bajo la rúbrica de una dicotomía fija entre el asma y la EPOC. Solo recientemente se conoce más fluidamente a estas dos condiciones reemergentes, existiendo una continuidad en un subgrupo de pacientes que muestran características de ambas. En la actualidad se cree que el síndrome de superposición asma-EPOC (ACOS, siglas del inglés) afecta hasta la cuarta parte de los pacientes con diagnóstico previo de EPOC y hasta un tercio de los pacientes con asma.

En esta revisión, el autor presenta el caso del ACOS como un fenotipo clínicamente importante entre las enfermedades de las vías respiratorias y aconseja investigar sus mecanismos fisiopatológicos. Su principal interés es conocer si el ACOS es simplemente una parte de la evolución de la EPOC o del asna de larga data, o si esa entidad tiene una patogénesis única, propia de la enfermedad.

En particular, el autor evaluó los efectos del tabaquismo, la contaminación del aire, la inflamación mediada por eosinófilos y neutrófilos, la proteólisis, la genética y el desarrollo pulmonar infantil, y cómo estos factores podrían conducir al ACOS. Aunque queda mucho por determinar acerca de cualquiera de estos factores en el desarrollo del ACOS, los mismos proporcionan un marco de comprensión de cómo se pueden desarrollar las características del asma en los pacientes con EPOC y viceversa.

► Fundamentos

El concepto de ACOS es controvertido, e incluso el uso del término "síndrome" puede hallar cierta resistencia ya que aún no se sabe si es una enfermedad única o se trata de una enfermedad unificada. Sin embargo, el autor hace un llamado a la comunidad médica para que tenga en cuenta que muchos pacientes no pueden ser encuadrados dentro de las categorías de asma y EPOC y que muchos tienen una mezcla de las características de ambos.

Es importante destacar que existen muchos estudios que han demostrado que, en comparación con los pacientes con asma o EPOC solas, los pacientes con ACOS muestran mayor carga de síntomas y tasas más elevadas de hospitalizaciones y exacerbaciones, lo que indica que el ACOS es un fenotipo distinto dentro del espectro de las enfermedades de las vías respiratorias y puede tener su propia trayectoria clínica. Lamentablemente, dicen, no hay tratamientos específicamente dirigidos a este fenotipo mixto.  

En los ensayos clínicos que investigan tratamientos nuevos para el asma y la EPOC se suelen pasar por alto o excluir a los pacientes con ACOS. Por otra parte, la escasez de datos sobre los mecanismos que controlan el ACOS y sobre cómo éste podría diferir de los del asma o de la EPOC ha limitado el desarrollo de tratamientos específicos para el ACOS. Como resultado, sigue siendo un rompecabezas para los médicos cómo identificar y tratar a estos pacientes. Es imprescindible investigar a este subgrupo de pacientes con enfermedad de las vías respiratorias.

► Definición y diagnóstico

La inmunoglobulina E (IgE) como el recuento de eosinófilos en el esputo o en la sangre periférica, y la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) no son suficientemente sensibles o específicos

Ante la aparición del ACOS no existe una sola definición aceptada. Aunque en su actualización de 2015 sobre el tratamiento y prevención del asma, la Global Initiative for Asthma (GINA) y la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) acuñaron el término ACOS, no ofrecieron una definición general, citando la necesidad de una mejor caracterización fenotípica y más investigación de los mecanismos que intervienen.

Más recientemente, la American Thoracic Society, el National Heart, Lung y el Blood Institute emitieron una declaración concluyendo que el ACOS no debería ser considerado una enfermedad diferente, sino más bien un fenotipo de la enfermedad de las vías respiratorias de características mixtas.

No obstante, GINA/GOLD identificaron pistas de diagnóstico que sugieren que el ACOS, incluyendo la limitación del flujo de aire persistente pero reversible (relación volumen espiratorio forzado postbroncodilatador en 1segundo (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) <70%, mejorando el FEV1 más del 12% y más de 400 ml del basal, después del tratamiento con broncodilatadores); una historia de asma diagnosticada por un médico, atopia, alergias o exposición a agentes nocivos, ya sea con esputo eosinofílico o neutrofílico y ≥40 años.

Otros grupos que en gran medida trabajaron usando la opinión consensuada han ofrecido sistemas de criterios mayores y menores para identificar a los pacientes que puedan tener el ACOS. Aunque entre estos sistemas propuestos existen sutilezas, comparten varias características obligatorias fundamentales: los pacientes deben tener ≥40 años, obstrucción persistente del flujo de aire y antecedentes de asma o evidencia de reversibilidad con los broncodilatadores.

El autor destaca que muchos de estos sistemas no han propuesto como un componente importante a las exposiciones ambientales (humo de cigarrillo o combustible de biomasa) a pesar de los claros vínculos entre tales exposiciones y el desarrollo de la EPOC. El autor sostiene que el tabaquismo o la exposición al combustible de biomasa deberían considerarse un componente que integre la definición del ACOS para evitar incluir a los pacientes con asma que han sufrido la remodelación de la vía aérea y limitación fija del flujo de aire.

Dado que no existe un estándar de oro aceptado para el diagnóstico del ACOS no hay esquemas de diagnóstico oficialmente validados. En el algoritmo de diagnóstico, los biomarcadores comúnmente utilizados en el diagnóstico y el manejo del asma tienen menor importancia.

Aunque son útiles para identificar a los pacientes con EPOC y la posible superposición del asma, tanto la inmunoglobulina E (IgE) como el recuento de eosinófilos en el esputo o en la sangre periférica, y la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO) no son suficientemente sensibles o específicos por sí mismos para diagnosticar el ACOS. Las concentraciones elevadas de IgE se encuentran hasta en la mitad de los pacientes con EPOC.

Hasta ahora tampoco se ha determinado cuál es el nivel de eosinofilia que debe ser considerado para atribuirla al ACOS: mayor al 2%, 3% o 5% o, utilizando una medida absoluta. Un corte de FeNO ˃35 ppb puede correlacionarse con una respuesta del FEV1 post broncodilatador ˃200 ml y atopía en los pacientes con EPOC, pero los pocos estudios que han analizado el FeNO en el ACOS muestran evidencia contradictoria sobre el poder discriminatorio de la prueba.

Por otra parte, al igual que el recuento de eosinófilos en el esputo, la FeNO no está ampliamente disponible en todos los sitios ni se ha estandarizado mediante instrumentos o en centros. Hasta que se realicen más estudios, estos factores siguen siendo herramientas complementarias para el diagnóstico del ACOS.

► Epidemiología y características clínicas

Los pacientes con ACOS también llevan una mayor carga de comorbilidades, especialmente enfermedad por reflujo gastroesofágico, artrosis, osteoporosis, depresión y ansiedad

Sin una definición estándar o sistema de diagnóstico establecido, no sorprende que las estimaciones de la población con ACOS sean tan variables. Los estudios epidemiológicos han utilizado definiciones tan dispares como el sistema de criterios mayor y menor, los diagnósticos médicos auto reportados y las combinaciones de los resultados de la espirometría y la descripción de los síntomas.

Las estimaciones del ACOS en la población general usando diagnósticos médicos auto reportados o una combinación del nivel de obstrucción del flujo de aire en la espirometría y el informe de síntomas es de aproximadamente el 2% o 3%. En comparación, las estimaciones de asma y EPOC en estas mismas poblaciones tienden a ser más elevadas, entre el 5% y el 17% para el asma y el 2% y el 12% para la EPOC. Sin embargo, la prevalencia del ACOS puede variar según la región geográfica, con estimaciones que van desde el 0,61% en China hasta el 3,7% en EE. UU.

En cohortes de pacientes específicamente con EPOC, la prevalencia del ACOS varía del 6% al 55%; las estimaciones agrupadas de un metaanálisis sugieren una prevalencia algo más elevada que el 25%. En cohortes de pacientes con asma, la prevalencia oscila entre el 10% y el 31%. En estudios de pacientes con cualquier nivel de obstrucción de la vía aérea (definida por cualquier informe del paciente o el diagnóstico en el registro médico de asma o EPOC, o mediante espirometría), los rangos de prevalencia son del 15% al 56%.

En el futuro, las comparaciones de la prevalencia a través de las regiones y el tiempo requerirán en última instancia una definición estandarizada del ACOS. Sin embargo, no importa cuál sea la definición utilizada, el ACOS parece representar una porción considerable de todas las enfermedades de las vías respiratorias. Muchos estudios de casos y controles que comparan el ACOS con el asma y la EPOC sugieren un grupo demográfico de tipo específico: los pacientes con ACOS tienden a ser más jóvenes, mujeres, y con un índice de masa corporal más elevado, con un nivel socioeconómico más bajo y niveles educativos más bajos.

Los pacientes con ACOS también llevan una mayor carga de comorbilidades, especialmente enfermedad por reflujo gastroesofágico, artrosis, osteoporosis, depresión y ansiedad. Es importante destacar que, a pesar de las definiciones y métodos divergentes, estos estudios consistentemente muestran una trayectoria clínica diferente del ACOS, cuya gravedad parece ser mayor a la del asma o la EPOC solas.

Por diversas medidas de control de las enfermedades ̶ función pulmonar, síntomas respiratorios, tasas de exacerbaciones, uso de fármacos respiratorios, estado de salud general, calidad de vida y discapacidad ̶ los pacientes con ACOS tienen mayor deterioro que sus contrapartes con asma o EPOC solas. Específicamente, en los pacientes con ACOS se ha demostrado hasta un 20% de disminución del porcentaje del FEV1 predicho en comparación con los pacientes con asma, y hasta un 10% de diferencia en los pacientes con ACOS y los pacientes con EPOC.

Las tasas de exacerbación son hasta 4-5 veces más elevadas en los pacientes con ACOS que en los pacientes con asma y EPOC. Las consultas al departamento de emergencias, las hospitalizaciones y el uso de los servicios de salud también son significativamente más elevados en los pacientes con ACOS, quienes ocasionan el doble de costos relacionados con la salud que los pacientes con asma y EPOC, principalmente por las consultas ambulatorias y los medicamentos. La tasa de visitas al médico, por ejemplo, son de 1,3 a 1,5 veces mayor en los pacientes con ACOS que en los pacientes con EPOC.

Los datos sobre la disminución excesiva de la función pulmonar y el exceso de mortalidad del ACOS siguen siendo mixtos. En una cohorte de pacientes con asma, EPOC y ACOS, los pacientes con ACOS y asma de inicio tardío (˃40 años) tuvieron una disminución del FEV1 más elevada (49,6 ml/año vs. 27,3 ml/año en pacientes con ACOS con inicio temprano del asma, y 39,5 ml/año en pacientes con EPOC).

Sin embargo, otros estudios han hallado que la disminución del FEV1 en el ACOS fue similar a la del asma, pero mejor que en la EPOC, o que no existía diferencia entre el ACOS, el asma y la EPOC. De manera similar, otros estudios han demostrado aumento de la mortalidad, disminución de la mortalidad y ninguna diferencia en la mortalidad al comparar el ACOS con el asma y la EPOC. Estos resultados discordantes pueden ser explicados por las discrepancias en la definición de los casos y la duración variable del seguimiento; en cualquier caso, la historia natural del ACOS todavía sigue siendo una pregunta sin respuesta.

► Mecanismos de la enfermedad

La presentación clínica del ACOS, la cual excede la carga de enfermedad esperada en presencia de asma o EPOC, plantea una pregunta importante en cuanto a su origen: ¿el ACOS es la manifestación de un mecanismo patogénico único?, ¿es simplemente el resultado aditivo (o sinérgico) de dos patologías distintas combinadas? o, ¿es el resultado final de diversos estímulos e insultos ambientales aplicados a un paciente ya afectado por el asma o la EPOC?

Para responder a estas preguntas puede ser útil revisar los principios de la hipótesis holandesa (y, por el contrario, su rival de larga data, la hipótesis británica). Fundamentalmente, la hipótesis holandesa postula que el asma y la EPOC son una sola enfermedad por a la obstrucción difusa de la vía aérea (denominada por Orie y Sluiter "enfermedad pulmonar crónica no específica"), pero que tanto factores endógenos como exógenos ayudan a ubicar a los pacientes en fenotipos distinguibles que hoy en día se conocen como asma o EPOC.

Estos factores pueden incluir factores genéticos, sexo, edad, alergenos, tabaquismo, contaminación del aire, combustible de biomasa, enfermedades pulmonares concomitantes e infecciones, pero sin quedar limitados a éstos. Por otro lado, la hipótesis británica mantiene por separado los orígenes del asma y la EPOC, subrayado por el hecho que cada enfermedad tiene su perfil inflamatorio, polimorfismos genéticos, respuesta al tratamiento y evolución clínica propios y característicos.

El autor considera al ACOS dentro del prisma de estas dos escuelas de pensamiento. Si la hipótesis holandesa es verdad, entonces el ACOS debería tomar su lugar junto al asma y la EPOC como el continuum de una enfermedad única continua, que emerge solo a través de la confluencia de factores relacionados con el paciente y el medio ambiente. Bajo este esquema, se podría considerar a estas 3 enfermedades como algo que fluye, el asma conduciendo al ACOS y la EPOC conduciendo al ACOS son dos vías potenciales por las cuales se puede desarrollar el ACOS.

En cambio, la hipótesis británica sugeriría que el ACOS es de hecho una entidad propia con un perfil genético y molecular único distinguiéndola del asma y la EPOC. El autor expresa que cuando se considera el enigma del ACOS, ninguna de estas teorías ha sido definitivamente probada o desaprobada. También proporciona evidencia que podría apoyar a cualquiera de las dos, pero en última instancia, el mensaje aquí es que se necesita trabajar mucho para conocer más y desentrañar los mecanismos patogénicos del ACOS.

►¿Cómo podría el asma convertirse en el ACOS?

El cambio gradual de un paciente con asma a un cuadro con características de asma y EPOC requiere que sucedan varios ajustes fisiológicos. Considerando que el asma es convencionalmente considerada una enfermedad con una obstrucción variable del flujo aéreo, a menudo en respuesta a una hipersensibilidad a los alergenos, se piensa que la obstrucción en la EPOC es incompletamente reversible y producto de exposiciones en el medio ambiente como al tabaco o al combustible de biomasa.

Los pacientes con asma expuestos a inhalantes nocivos tradicionalmente asociados con la EPOC, con el tiempo podrían desarrollar este grado de obstrucción fija. En segundo lugar, en contraste con el asma, el enfisema y la pérdida de la retracción elástica de los pulmones es un fenotipo importante de la EPOC. Los estudios de autopsias, sin embargo, sugieren que estos procesos pueden haber pasado desapercibidos en el asma.

♦ Tabaquismo

Una cuarta parte de los pacientes con asma son fumadores actuales de cigarrillos, y en comparación con los pacientes no fumadores con asma tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar obstrucción fija del flujo de aire y ACOS. La exposición al humo del cigarrillo en pacientes asmáticos parece remodelar las vías respiratorias de una manera que puede empeorar las obstrucciones de las vías respiratorias pequeñas.

En primer lugar, aunque la hiperplasia de las células caliciformes y la hipersecreción de moco están bien descritas como hallazgos patológicos en el asma y la EPOC, estas características se agravan en los fumadores actuales con asma. en comparación con los ex fumadores o los no fumadores con asma.

En segundo lugar, múltiples estudios que utilizan los cambios en las muestras de esputo inducido y las biopsias endobronquiales han demostrado que fumar en el asma aumenta la neutrofilia de las vías respiratorias, desplazando a las células predominantemente eosinófílas del patrón típico observado en el asma hacia el patrón neutrófilo de la EPOC.

Este proceso puede estar mediado por citocinas, ya que las interleucinas (IL)-6, IL-8 e IL-17A han estado implicadas en la quimiotaxis neutrófila en los fumadores con asma. Por otra parte, fumar puede inducir la proliferación de células T CD8+ en la vía aérea asmática, similar a lo que ocurre en la EPOC. Los estudios han demostrado que tanto la cantidad de neutrófilos y de células T CD8+ se correlaciona bien con el aumento de la obstrucción del flujo de aire.

En particular, el aumento de las células T CD8+ puede relacionarse con una disminución más rápida de la función pulmonar, como así con la reversibilidad incompleta de la obstrucción del flujo de aire. Los modelos experimentales en los que los ratones sensibilizados con alergenos se exponen al humo del cigarrillo parecen confirmar estos hallazgos, mostrando la atenuación de la inflamación eosinofílica a favor del aumento de los neutrófilos, las células T CD4+ y CD8+ y las células totales.

La reciente aplicación de nuevas plataformas ómicas para fumadores asmáticos han permitido conocer los nuevos genes y proteínas que pueden desempeñar un papel en el cambio del asma al ACOS, aunque la conexión directa de estos hallazgos con la patogénesis de la enfermedad aún no está del todo clara.

El análisis proteómico de muestras de esputo inducido en 4 fenotipos de asma diferentes halló que, en comparación con los pacientes no fumadores con asma grave, los fumadores y ex fumadores con asma grave disminuyeron la cantidad de la proteína tirosinacinasa Lyn en el esputo (involucrada en la desgranulación de los mastocitos).

Los genes regulados hacia arriba en el grupo de fumadores reflejan predominantemente la función citoesquelética de la actina. La validación de estas proteínas y genes diana en cohortes independientes y una investigación más profunda de los mecanismos que subyacen en el papel del tabaquismo relacionado con los cambios en la vía aérea asmática pueden proporcionar una visión de los orígenes del ACOS.

► Contaminación del aire

La contaminación del aire ambiente ̶ una mezcla de material particulado de monóxido de carbono, plomo, dióxido de azufre, óxidos de nitrógeno y ozono ̶ es un mediador bien conocido de la enfermedad de las vías aérea, y múltiples estudios poblacionales grandes han demostrado que la exposición prolongada a la contaminación del aire es perjudicial para la función pulmonar.

El Framingham Offspring o los estudios de Tercera Generación, integrados por más de 6.000 participantes, mostraron que la proximidad a una carretera principal y la exposición al material particulado fino (PM_2,5) disminuyó el FEV1 y aceleró dicha disminución. Otros componentes de la contaminación del aire, como los óxidos de nitrógeno y PM₁₀ también han sido asociados con el FEV1 bajo.

Por el contrario, las mejoras en los niveles de PM₁₀ y PM_2,5 a lo largo del tiempo aumentaron el FEV1 y la FVC en los niños que residen en el sur de California. Particularmente en los pacientes con asma, la exposición al exceso de contaminación del aire tiene efectos nocivos considerables, con exacerbaciones, visitas a la sala de emergencias y hospitalizaciones que están estrechamente relacionadas con los niveles de contaminación del aire.

El efecto de la contaminación del aire en la vía aérea asmática tiene facetas múltiples: alteración de la función de las células T reguladoras, activación de los receptores tipo toll (TLR)-2 y TLR-4 mediados por respuestas inmunes innatas, aumento del estrés oxidativo, inflamación de las vías respiratorias mediada por citocinas y alteraciones en la metilación del ADN.

Es posible que cualquiera o todos estos mecanismos puedan inducir el cambio fenotípico del asma al del ACOS, aunque no hay datos que confirmen esta hipótesis. No obstante, un estudio sobre el desarrollo de la EPOC en la población asmática de Ontario proporciona la evidencia más convincente hasta la fecha de un vínculo entre la contaminación atmosférica y el ACOS.

En este estudio, 6.040 adultos con asma de Ontario, Canadá, fueron seguidos por un médico entre 1996 y 2014; estos pacientes tenían diagnóstico de EPOC durante ese lapso, utilizando la definición de ACOS. Los datos sobre la calidad del aire fueron proporcionados por 49 monitores continuos en sitios fijos ubicados en todo Ontario. Por cada aumento de PM_2,5 de 10 μg/m³, la relación de riesgo ajustada para el desarrollo de ACOS fue 2,78. Las exposiciones ambientales pueden ser un disparador importante en la patogénesis del ACOS.

♦ Pérdida de la retracción elástica de los pulmones y desarrollo de enfisema en el asma

El enfisema, la hiperinsuflación y la pérdida de la retracción elástica pulmonar suelen asociarse a la EPOC, pero también pueden desempeñar un papel integral en las etapas posteriores del asma grave. El reconocimiento de la pérdida de la retracción elástica de los pulmones se remonta a 1967, cuando Gold, Kaufman y Nadel mostraron que los pacientes con asma grave de una duración ˃5 años habían reducido significativamente la retracción elástica del pulmón en comparación con las personas sanas.

Inicialmente, no se pensó que esto estuviera relacionado con la destrucción del tejido enfisematoso, ya que la retracción elástica vuelve a la normalidad después del tratamiento con broncodilatadores, Sin embargo, estudios posteriores mostraron una pérdida de la retracción elástica pulmonar más duradera que la prevista y que esta pérdida todavía puede ser observada en los estados clínicos estables.

La capacidad de difusión normal y la tomografía computarizada volvieron a contradecir la presencia de enfisema significativo como causa de las anormalidades en la retracción elástica.

El autor cita 2 estudios de autopsias que han cambiado su comprensión acerca de los cambios pulmonares estructurales en el asma. Un estudio de 2004 halló que en el asma fatal había una disminución de las fibras elásticas y un aumento del número de alveolos anormales acoplados en comparación con los controles.

Un estudio posterior de 2014 informó los resultados de la autopsia de 3 pacientes con asma que demostró que, aunque la evaluación macroscópica de los pulmones no evidenciaba enfisema, el examen microscópico halló un enfisema centrolobular difuso leve, predominantemente en el lóbulo superior.

Más recientemente, se ha sugerido que las exacerbaciones recurrentes del asma inducen la inflamación bronquiolar, con activación de proteasas tales como la neutrófiloelastasa, la catepsina G y las metaloproteasas de la matriz (MMP), que conspiran para descomponer el parénquima pulmonar. la investigación in vitro ha implicado a la IL-13 como un potente supresor de la expresión del ARNm de la elastina a través de una vía que involucra la secreción de MMP-1 y MMP-2. Así, las etapas posteriores del asma pueden comenzar a parecerse al enfisema, desplazando el asma abajo del espectro de las vías respiratorias hacia el ACOS.

►¿Cómo podría la EPOC convertirse en el ACOS?

El escenario inverso en el que un paciente con EPOC desarrolla las características del asma es ciertamente menos convincente. Esto requeriría el desarrollo de 3 rasgos patológicos importantes del asma en un paciente con EPOC: la sensibilización a los alergenos, la hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación eosinofílica de la vía aérea y la de tipo 2 mediada por Th2.

Se sabe que en la EPOC ocurre la sensibilización alérgica, particularmente en personas mayores, y más del 25-30% de los pacientes con EPOC presentan síntomas alérgicos de las vías respiratorias superiores o muestran sensibilización IgE a los alergenos perennes.

En los fumadores, la sensibilización a alergenos también ha sido asociada a un declive más rápido de la función pulmonar y, entre los pacientes con EPOC, con el aumento de los síntomas respiratorios y las exacerbaciones.

Finalmente, todavía falta demostrar si la sensibilización remodela la vía aérea a la manera del asma, pero las investigaciones sobre este tema son escasas. Del mismo modo, en la EPOC también ocurren la hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación eosinofílica/mediada por Th2.

Sin embargo, en cuanto a la primera, de ninguna manera es seguro si el proceso patológico es el mismo que en el asma, y en cuanto a la segunda, es posible que también ocurran cambios inflamatorios similares en los pacientes con asma que desarrollan el ACOS.

♦ Hiperreactividad y remodelación de las vías respiratorias.

La hiperreactividad de las vías respiratorias es la respuesta aguda de la vía aérea a la agresión bronquial, a menudo a partir de agentes como la metacolina o la histamina. La hiperreactividad de las vías respiratorias afectó hasta a una cuarta parte de los participantes en el estudio de salud pulmonar y se asoció con una disminución más rápida del FEV1 y mayor mortalidad relacionada con las vías respiratorias.

La respuesta a una agresión bronquial es aproximadamente 25-50% más fuerte en la EPOC de moderada a grave que en la EPOC leve, lo que podría deberse a que esta etapa posterior del desarrollo puede ser simplemente de naturaleza geométrica, ya que la resistencia de las vías respiratorias es inversamente proporcional al radio a la cuarta potencia (y por lo tanto puede simplemente representar una obstrucción avanzada del flujo de aire independientemente de cuál es la enfermedad subyacente de las vías respiratorias).

Con el tiempo, en la EPOC aparecen el engrosamiento de la pared de las vías respiratorias, la proliferación del músculo liso de la vía aérea (MLA) y la obliteración de los bronquiolos terminales, lo que junto con las secreciones mucosas contribuye al estrechamiento de las vías respiratorias.

El grado de hiperreactividad de las vías respiratorias depende del equilibrio entre el acortamiento del MLA y la fuerza de retracción oponente de los tejidos vecinos, que en la EPOC pueden verse comprometidos por el desarrollo de enfisema y la destrucción de las fibras elásticas.

A medida que la pared de la vía aérea se espesa y el área del MLA aumenta, la contracción del MLA es mayor contra una carga elástica opuesta más débil, lo que permite mayor grado de estrechamiento de la vía aérea. Sin embargo, aún no está claro si el proceso de hiperreactividad de las vías respiratorias en la EPOC puede ser equiparado fácilmente con el del asma.

La contribución de los cambios en la matriz extracelular a la hiperreactividad de las vías respiratorias es mucho más grande en la EPOC que en el asma, considerando que la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma está impulsada principalmente por la hipertrofia e hiperplasia del MLA.

Por lo tanto, aunque estos procesos pueden parecer similares en las pruebas de provocación, los tratamientos dirigidos a la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma no necesariamente sirven para los pacientes con EPOC que desarrollan hiperreactividad de las vías respiratorias y evolucionan al ACOS.

♦ Inflamación de las vías respiratorias

El conocimiento convencional de la EPOC pone énfasis en la respuesta inflamatoria de la vía aérea neutrofílica tipo 1 (Th1), pero claramente existe un subconjunto de pacientes con EPOC que no se ajusta perfectamente a este paradigma. Por ejemplo, la eosinofilia persistentemente ˃2% durante un período de 3 años se halla solo en menos del 40% de los participantes de la cohorte ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points).

Recientemente, Christensen et al aplicaron una firma de 100 genes correspondiente a una inflamación Th2 elevada de las células epiteliales de las vías respiratorias de pacientes con EPOC. Casi el 5% de los fumadores con EPOC mostró una elevada firma de expresión génica Th2 que se asoció con un aumento de los recuentos de eosinófilos en el suero y los tejidos, aumento de la respuesta broncodilatadora y más mejoría en la hiperinflación después del tratamiento con corticosteroides inhalados.

Esta firma también se correlacionó notablemente con la expresión génica del marcador de mastocitos CPA3 y la molécula quimiotáctica de eosinófilos CCL26. Aún no se ha aclarado si esta firma ha identificado a un endotipo único de EPOC o ha aislado a un importante gen epitelial de la vía aérea del ACOS. El autor recomienda que la firma sea estudiada en cohortes con mejor caracterización fenotípica de ambas condiciones.

A pesar de las preocupaciones sobre la calidad de la fenotipificación en las cohortes de Christensen et al, otros autores que investigan los cúmulos de citocinas en el esputo coincidirían con su hipótesis de que puede ser fácilmente reconocible un fenotipo de superposición de la EPOC eosinofílica.

En una cohorte de pacientes con asma grave y EPOC se identificaron 3 grupos según las mediciones de citocinas del esputo: asma con elevada inflamación eosinofílica y Th2 y; asma y EPOC con predominio de neutrófilos en el esputo y, EPOC con inflamación predominantemente eosinofílica.

Este último grupo, que corresponde a al grupo EPOC Th2 elevada en el estudio de Christenson et al presentó mayores concentraciones de citocinas Th2 y quimiocinas ̶IL-6, CCL2 y CCL13 . Aunque estos estudios han sido fundamentales para exponer el significado de las respuestas Th2 en la EPOC, todavía se desconoce por qué ciertos pacientes presentan esta respuesta en comparación con otros que permanecen en el campo neutrofílico Th1.

► ¿Es el ACOS propiamente una enfermedad?

Finalmente, de acuerdo con la hipótesis británica, se considera un tercer escenario en el cual el ACOS tiene un único origen no relacionado con el asma o la EPOC. Una de las evidencias más fuertes contra la hipótesis holandesa ha sido la llamativa falta de una causa genética unificadora del asma y la EPOC a pesar de la gran cantidad de estudios de asociación de todo el genoma realizados. Si el ACOS seguirá este patrón y muestra sus propios determinantes genéticos separados de los del asma o la EPOC aún no ha sido respondido definitivamente.

Un estudio de todo el genoma que comparó a pacientes con EPOC y ACOS en el estudio COPDGene no halló polimorfismos nucleótidos únicos (PNU) asociados al ACOS que cumplieran con el umbral de significancia del genoma completo predeterminado 5 × 10^-8, aunque el autor ha notado que el estudio tuvo probablemente poco poder para detectar este grado de diferenciación. Los PNU que se aproximaron a la significancia de todo el genoma, incluyeron a los genes CSMD1 y GPR65; el primero, un gen supresor tumoral previamente implicado en el enfisema y el último, un mediador de la activación de los eosinófilos en el asma.

Claramente, la investigación genética en el ACOS sigue siendo preliminar y se necesitan estudios más amplios para establecer mejor sus determinantes genéticos. Si el asma y la EPOC no son etapas previas al desarrollo del ACOS, es posible que los eventos o los insultos en la primera infancia podrían desencadenar el cambio hacia el asma, la EPOC o el ACOS, teniendo cada uno su propia trayectoria.

En apoyo de esta hipótesis, el Tasmania Longitudinal Health Study analizó la función pulmonar a los 7 años y luego a los 45 años analizando si la espirometría infantil podría predecir el desarrollo del ACOS en la edad adulta (definido como el autoinforme de asma junto con una FEV1/FVC post broncodilatador inferior al límite m{as bajo de la normalidad). Aquellos en los cuartos más bajos de FEV1/FVC y el porcentaje de FEV1 predicho a los 7 años tuvo una mayor probabilidad de desarrollar ACOS a los 45 años.

Esta asociación, que persistió incluso después de considerar el tabaquismo, fue mucho mayor que la hallada entre la función pulmonar en la infancia y la EPOC, mientras que no se evidenció ninguna asociación con el asma. Ya sea debido a la exposición al humo del cigarrillo en el útero y/o en la infancia o, a las infecciones respiratorias infantiles, la incapacidad para alcanzar la función pulmonar máxima durante la infancia, ya discernible a los 7 años, parece tener consecuencias perdurables para futuras enfermedades de las vías respiratorias.

► Posibilidades de intervención terapéutica

La gran cantidad de formas en que cada persona puede potencialmente desarrollar el ACOS plantea grandes problemas para el tratamiento. La gran heterogeneidad del ACOS, el subproducto adverso de la falta de consenso sobre la fisiopatología e incluso su definición, implica que es probable que no haya una sola clase de tratamiento que ayude a la totalidad de los pacientes.

Se destaca que tanto el autor como otros investigadores aconsejan desarrollar el campo de una fenotipificación más profunda de estos pacientes como guía terapéutica. En particular, según lo propuesto por Barnes, se han descrito 3 fenotipos posibles del ACOS que son importantes de establecer antes de comenzar el tratamiento: la EPOC eosinofílica (inflamación Th2 elevada), asma neutrofílica (inflamación Th2 baja) y el ACOS paucigranulocítico.

Según el autor, huelga decir que antes de poder implementar una estrategia es necesario tener un mejor acceso y estandarización de las mediciones de la citología del esputo. Aun así, este marco proporciona un algoritmo útil para orientar el tratamiento del ACOS, basado en la supuesta fisiopatología de la enfermedad.

► EPOC eosinofílica

♦ Corticosteroides inhalados

Dirigidos contra la patología eosinofílica, los corticosteroides inhalados y las combinaciones con agonistas ß de acción prolongada (ABAP) se han destacado naturalmente en las recomendaciones terapéuticas para el ACOS, dado el apoyo que muchos grupos han brindado a la eosinofilia como criterio diagnóstico.

Por otra parte, los corticosteroides inhalados y las combinaciones con ABAP se recomiendan tanto para el asma como para la EPOC, haciendo atractivo su uso en el ACOS. Sin embargo, la fuerza de la evidencia para estas recomendaciones es contradictoria, y los ensayos de donde surge son de tamaño pequeño y principalmente retrospectivos y de observación.

También en este caso, los resultados han sido conflictivos. Pero la posibilidad de que los corticosteroides inhalados con o sin ABAP puedan proporcionar beneficios para los pacientes eosinofílicos con ACOS no puede ser descartada o definitivamente probad dada la cantidad y calidad de los datos disponibles.

♦ Terapias anti-IgE

El asma grave y persistente que continúa sin control a pesar de los corticosteroides inhalados y los corticosteroides inhalados combinados con ABAP ahora incita a considerar el tratamiento anti-IgE, incluyendo los anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados como el omalizumab.

La unión de la IgE al receptor de IgE FcεR1 en los basófilos y mastocitos desencadena la inflamación eosinofílica mediada por citocinas; el bloqueo de esta unión por compuestos tales como el omalizumab ayuda a atenuar esta cascada, que en última instancia reduce las exacerbaciones, las hospitalizaciones, las visitas al departamento de emergencias y el uso de corticosteroides inhalados e inhaladores de rescate en pacientes con asma avanzada.

Recientemente se ha evaluado la eficacia del omalizumab en pacientes con asma alérgica grave inscritos en el registro australiano Xolair que también tenían diagnóstico de EPOC, ya sea por la evaluación médica (n = 17) o por la obstrucción fija del flujo de aire en la espirometría (n = 55). Independientemente de la definición de EPOC y a pesar de no haberse comprobado una mejoría significativa del FEV1, estos pacientes con ACOS tratados con omalizumab mostraron una mejoría significativa en los puntajes de calidad de vida relacionada con el control de la salud.

Estas ganancias incrementales fueron equivalentes a las observadas en los pacientes con asma sola. Las series de casos más pequeñas de 3 y 10 pacientes con ACOS tratados con omalizumab mostraron estas mejorías en el control de los síntomas del asma.

♦ Terapias anti-IL-5/IL-5Rα

La IL-5 juega un papel clave en la diferenciación de los eosinófilos y la maduración en la médula ósea, así como en la migración desde la sangre a l9os tejidos. Se han estudiado 3 nuevos anticuerpos monoclonales anti-IL-5 y anti-IL-5Rα para el asma eosinofílica (mepolizumab, benralizumab y reslizumab) con impresionante mejoría en las tasas de exacerbación, puntajes del control del asma y uso de esteroides.

Estos compuestos aún no se han probado en cohortes de pacientes con ACOS, pero un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó el benralizumab en pacientes con EPOC y un recuento de eosinófilos en el esputo ˃3% estuvo lejos de ser prometedor.

El benralizumab no redujo las tasas de exacerbaciones, el punto final primario, aunque pareció conseguir mejorar los valores espirométricos. En el St George’s Respiratory and Chronic Respiratory Disease Questionnaire, el subgrupo de pacientes con una eosinofilia basal ˃200 células/μl no tuvo una mejoría significativa de las tasas de exacerbación, FEV1 y puntaje pero hasta que no se realicen ensayos controlados aleatorizados más grandes, el papel de los anticuerpos monoclonales anti-IL-5 y anti-IL-5Rα para la EPOC eosinofílica no se podrá aclarar.

♦ Terapias anti-IL-13/IL-4Rα

La IL-13 y la IL-4 son importantes citocinas Th2 que intervienen en varias patologías relacionadas con el asma, incluida la regulación de los eosinófilos, la producción de moco, la hiperplasia de las células caliciformes, la contracción del MLA y la remodelación de las vías respiratorias.

Los anticuerpos anti-IL-13 como el lebrikizumab y el tralokinumab están dirigidos contra la IL-13, mientras que los anticuerpos anti-IL-4Rα como el dupilumab estpa dirigido tanto contra la IL-13 como contra la IL-4. En los pacientes con asma grave y persistente, estos anticuerpos monoclonales han mejorado la función pulmonar y las tasas de exacerbación.

La eficacia de estos agentes parece haber mejorado en los pacientes con elevadas concentraciones séricas de periostina, una proteína de la matriz extracelular que se deposita en la membrana basal de las vías respiratorias asmáticas y refleja la inflamación Th2. Aunque los antagonistas de la IL-4Rα parecen mostrar una mayor eficacia contra el asma que los agentes anti IL-13, aún no han sido probados en la EPOC eosinofílica, por lo que esta vez, la extrapolación al ACOS es meramente especulativa.

► Macrólidos para el tratamiento del asma neutrofílica

Las propiedades pleiotrópicas de los macrólidos, que a la vez funcionan como fármacos antibacterianos, inmunomoduladores y antiinflamatorios, han dado buenos resultados en varios trastornos respiratorios neutrofílicos como la fibrosis quística y las bronquiectasias por fibrosis no quística. Los macrólidos parecen atenuar a la IL-8 y la CXCL1, lo que lleva a la apoptosis de los neutrófilos y la disminución del estrés oxidativo.

Es importante destacar que la azitromicina se ha convertido en una opción terapéutica para la EPOC, pues se ha demostrado que su uso prolongado reduce la frecuencia de las exacerbaciones. V arios estudios han investigado si estos efectos podrían obtenerse en las formas neutrofílicas del asma. Hasta la fecha, en el mejor de los casos, los resultados han sido modestos.

Aunque en ensayos aleatorizados y controlados más grandes de pacientes con asma no eosinofílica, el uso de macrólidos a largo plazo ha reducido las tasas de exacerbación y la duración de los eventos agudos, en otros ensayos no se hallaron beneficios en ninguno de estos resultados o en el control de los síntomas del asma y la función pulmonar.

La revisión de Cochrane de 2015 del uso de macrólidos en el asma crónica concluyó que, según evidencia de muy baja calidad, los macrólidos no brindaron mayor beneficio en la reducción de las exacerbaciones ni mejoraron el control del asma, la calidad de vida y el uso de medicación de rescate.

Se observó un pequeño efecto positivo en la función pulmonar, lo que sugiere que todavía puede haber algún tipo de beneficio clínico para ciertos pacientes con asma. Sin embargo, es poco probable que con los macrólidos se consiga un gran efecto en los puntos finales clínicamente importantes del asma.

► Antagonistas muscarínicos de acción prolongada (AMAP) para el ACOS paucigranulocítico

Para aquellos pacientes con ACOS sin una respuesta celular inflamatoria distintiva, se vuelve al tratamiento incondicional de la enfermedad de las vías respiratorias con broncodilatadores. Idealmente, para el paciente con ACOS, los broncodilatadores deberían reducir el tono del MLA y la hiperinflación dinámica.

En este punto, el autor analiza si los AMAP, ampliamente utilizados en la EPOC, brindan algún beneficio en el asma y, por extensión, en el ACOS. Estudios que evaluaron la eficacia de la terapia del asma con AMAP han evaluado en gran medida al tiotropio, un antagonista de los receptores M1 y M3 con un beneficio comprobado en la EPOC.

Varios ensayos aleatorizados y controlados grandes de alta calidad (uno de los cuales incluyó asma) de pacientes con limitación persistente del flujo de aire post broncodilatador han mostrado consistentemente una mejoría del FEV1 en los pacientes con asma, tanto niños como adultos, cuando se agregó tiotropio a los corticosteroides inhalados o a la combinación de corticosteroides inhalados/ABAP.

Varios estudios también han mostrado una reducción del riesgo de exacerbación, así como un mejor control de los síntomas del asma. Aún falta establecer si los AMAP distintos del tiotropio tienen el mismo efecto positivo, pero la mejoría clínica observada en los pacientes con EPOC y asma sugiere que las terapias con AMAP pueden ser una opción para los pacientes con ACOS.

►Tratamientos emergentes

Aunque varios estudios en curso tienen como objetivo caracterizar al ACOS, no se están haciendo ensayos clínicos para evaluar la utilidad de los tratamientos nuevos o los ya conocidos en esos pacientes. Por otro lado, los intentos de aplicar las terapias del asma disponibles para los pacientes con EPOC con fenotipo eosinófilo han cosechado resultados mixtos.

Un ensayo en fase III que evalúa el mepolizumab en la EPOC eosinofílica mostró una reducción estadísticamente significativa de las exacerbaciones moderadas a graves en comparación con el placebo, mientras que otro ensayo no mostró ninguna diferencia.

► Guías

Hasta la fecha no se han publicado guías que califiquen la calidad de la evidencia relacionada con el ACOS. Sin embargo, se han publicado las declaraciones por consenso de un panel de expertos con un acuerdo general sobre dos principios: que el ACOS deber ser sospechado en cualquier paciente ˃40 años con obstrucción persistente del flujo de aire y antecedentes de asma o evidencia de reversibilidad con los broncodilatadores y, que el tratamiento del ACOS debe incluir corticosteroides inhalados. Sin embargo, estas declaraciones reconocen la necesidad de evidencia adicional.

► Conclusiones

El síndrome de superposición asma-EPOC puede representar un fenotipo clínico distinto del asma y la EPOC y, lo que es más importante para los médicos, es que se caracteriza por peores síntomas respiratorios y tasas más elevadas de exacerbaciones y hospitalizaciones. Por estas razones, el diagnóstico del ACOS debe considerarse en todos los pacientes ˃40 años con obstrucción persistente del flujo de aire, antecedentes de tabaquismo o exposición a combustible de biomasa, antecedentes de asma o marcada reversibilidad con los broncodilatadores en la espirometría.

Aunque la trayectoria del ACOS aún no ha sido dilucidada en su totalidad, se puede especular que existen varias formas en las que un paciente con asma puede desarrollar una vía aérea neutrofílica "tipo EPOC" y que un paciente con EPOC puede desarrollar una "vía aérea similar al asma" con reactividad eosinofílica. Si las elecciones terapéuticas se basan en estas distinciones inflamatorias, los médicos podrían hallar una orientación  en un tema para el cual todavía faltan datos. Para el futuro, se recomienda la realización de estudios sobre la población con ACOS.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti