► INTRODUCCIÓN
La diabetes en el embarazo está aumentando y actualmente afecta hasta un 5% de las mujeres en el Reino Unido. Aproximadamente el 87,5% de los casos son de diabetes mellitus gestacional (DMG), 7,5% de diabetes tipo 1 (DT1) y el 5% de diabetes tipo 2 (DT2). Los hijos de madres con diabetes tienen mayor riesgo de secuelas metabólicas en la infancia y en la vida posterior y riesgos que parecen ser adicionales a la predisposición genética.
Los mecanismos subyacentes no están claros pero el aumento de la adiposidad infantil es un mediador plausible. La adiposidad en la infancia y en la vida adulta se asocia con DT2 y enfermedad cardiovascular y se ha demostrado previamente que la diabetes materna en el embarazo se asocia con un aumento del puntaje z-índice de masa corporal (IMC) en la infancia. El IMC es limitado como índice de adiposidad ya que refleja tanto la masa grasa como magra, y los lactantes tienen grandes variaciones de grasa corporal para un IMC determinado.
El Estudio de Hiperglucemia y Resultado Adverso en el Embarazo (HRAE) identificó una fuerte asociación entre la glucemia materna y la adiposidad derivada de la antropometría infantil. Sin embargo, con el uso de técnicas más directas para medir la composición corporal en lactantes de madres diabéticas (LMD), los hallazgos son inconsistentes y muchos de los estudios han sido pequeños y con poder limitado. La magnitud de la diferencia en la adiposidad entre LMD y lactantes de madres no diabéticas (LMND) derivada de todas las técnicas de composición corporal no ha sido cuantificada.
Los autores realizaron una revisión sistemática y meta-análisis para resumir la evidencia disponible sobre el impacto de la diabetes materna en la adiposidad infantil. Los objetivos secundarios fueron distinguir el efecto del tipo de diabetes materna y del sexo infantil, que no fueron reportados por el grupo HRAE. Las diferencias específicas de sexo se han descripto previamente en relación con la glucemia materna. Se ha sugerido que las asociaciones entre la hiperglucemia materna y el resultado en la descendencia pueden explicarse por la confusión del sobrepeso materno. Por lo tanto, para establecer si la diabetes materna tiene efectos independientes sobre la adiposidad infantil, también se realizó un análisis después del ajuste para el IMC materno previo al embarazo.
► MÉTODOS
♦ Búsqueda en la literatura
Se realizó una revisión sistemática de los estudios observacionales publicados sobre adiposidad en LMD y LMND siguiendo las guías MOOSE (meta-análisis y revisiones sistemáticas de estudios observacionales). Los autores registraron el protocolo en PROSPERO, y consideraron a la DT1, DT2 y DMG como exposiciones. Se planificó evaluar datos de lactantes (es decir, < 1 año) y niños (es decir, 1-18 años). Como se obtuvo una gran cantidad de datos, se optó por resumir todos los datos de lactantes en una revisión y realizar un análisis separado para los niños. Se realizaron búsquedas en PubMed para estudios publicados antes del 1 de febrero de 2014, sin restricciones de idioma, utilizando una estrategia de búsqueda detallada.
Se excluyeron los artículos de revisión después de buscar en las listas de referencias. Se identificaron los estudios pertinentes tanto de los resúmenes como del texto completo. Se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos recuperados y se intentaron hallar más citas bibliográficas. Cuando las medidas de adiposidad se mencionaron pero no se publicaron, el estado de diabetes materna fue poco claro o no se proporcionaron valores medios y desvíos estándar (DE), se contactaron a los autores para obtener datos adicionales. Se excluyeron los estudios ante la falta de respuesta a dos solicitudes, o ante la falta de aporte de datos por parte del autor.
♦ Extracción y análisis de datos
La información sobre poblaciones estudiadas, exposición, variables de resultado, resultados y covariables fue extraída y controlada por un segundo autor. La calidad del estudio fue examinada independientemente por tres autores utilizando la Escala de Evaluación de Calidad Newcastle-Ottawa modificada.
Se examinó la asociación entre la diabetes materna y cada una de las siguientes variables independientes en lactantes: masa grasa, masa libre de grasa, porcentaje de grasa corporal, y espesor de pliegues subescapular y de tríceps. Se utilizó RevMan 5 (5.2), varianza inversa y métodos de efectos aleatorios ya que todos los estudios eran observacionales. Las diferencias entre los grupos se presentaron como diferencias medias ajustadas (IC 95%).
Los resultados de la composición corporal derivados del espesor del pliegue cutáneo o de otras técnicas se presentaron como subgrupos separados y como resultado combinado. Los datos de grosor de los pliegues cutáneos se presentaron por separado. Cuando los estudios sólo informaron diferentes tipos de diabetes por separado, se calcularon medias agrupadas y DE para todos los tipos combinados. Cuando los estudios proporcionaron resultados ajustados, se realizaron meta-análisis separados de datos ajustados y no ajustados.
Se utilizaron diagramas de árbol para ilustrar los resultados y gráficos en embudo para investigar sesgos de publicación o de tamaño del estudio. Si los gráficos en embudo mostraron asimetría, se realizó una prueba de Egger.
♦ Heterogeneidad entre estudios
Se evaluó la heterogeneidad utilizando la prueba χ2 para el estadística Q y se calculó el I2, una estimación de la proporción de varianza debida a la heterogeneidad entre estudios.
Se investigaron posibles fuentes de heterogeneidad de acuerdo con subgrupos pre-especificados (tipo de diabetes materna, técnica de composición corporal y calidad del estudio). Se comprobó si las conclusiones diferían cuando sólo se analizaban estudios de alta calidad realizando un meta-análisis restringido a estudios con una puntuación alta (5 de 5) en la escala de Newcastle-Ottawa modificada.
También se realizó un análisis de subgrupos por sexo infantil y lactantes macrosómicos/grandes para la edad gestacional. Se realizó un meta-análisis separado de todos los estudios que proporcionaron resultados ajustados para el IMC materno. Se calculó la diferencia media en el IMC materno previo al embarazo entre las madres con y sin diabetes para cada estudio individual y se graficó contra la diferencia media en la masa grasa o en el porcentaje de grasa corporal infantil. Si los gráficos sugerían que los estudios con grandes diferencias en el IMC materno tenían mayores diferencias en la adiposidad de la descendencia, se habría realizado una meta-regresión.
► RESULTADOS
♦ Búsqueda en la literatura
Se identificaron 431 trabajos, de los cuales 45 coincidieron con los criterios de inclusión. Se identificaron dos estudios adicionales de las listas de referencia. Se contactaron a cinco autores para obtener datos sobre composición corporal o diabetes materna; dos proporcionaron información. Treinta y cinco documentos permanecieron en la revisión sistemática, siguiendo las exclusiones. Siete autores proporcionaron medias de resultado y DE a petición, y los datos de 27 estudios estuvieron disponibles para el meta-análisis final. Se analizaron las medidas neonatales (es decir, lactantes < 4 semanas de edad) por separado. Se presentaron los datos de composición corporal y de pliegues cutáneos y se describieron todos los estudios incluidos.
♦ Masa grasa
Diez estudios proporcionaron datos no ajustados para LMD (todos los tipos) y LMND. Seis estudios derivaron la masa grasa del grosor del pliegue cutáneo, tres estudios utilizaron pletismografía de desplazamiento aéreo (PDA) y un estudio utilizó conductividad eléctrica corporal total (CECT). La masa grasa fue mayor en LMD (en general 83 g (49 a 117); P <0,00001). La diferencia media combinada de 83 g representa un 22% más de masa grasa en LMD en comparación con la masa grasa media de los LMND en todos los estudios.
♦ Masa libre de grasa
Ocho estudios proporcionaron datos no ajustados. Cuatro estudios utilizaron los pliegues cutáneos, tres estudios utilizaron PDA y un estudio utilizó CECT. No hubo diferencias significativas en la masa libre de grasa entre LMD y LMND (total -11 g (-99 a 77); P = 0,81).
♦ Porcentaje de grasa corporal
Diez estudios proporcionaron datos no ajustados. Cinco estudios usaron pliegues cutáneos, cuatro estudios utilizaron PDA y un estudio utilizó CECT. El porcentaje de grasa corporal fue mayor en LMD (en general 2,2% (1,1% a 3,2%); P <0,0001). No hubo evidencia de asimetría en el diagrama en embudo para ningún resultado.
♦ Grosor del pliegue cutáneo tricipital y subescapular
Se reportó el grosor crudo y no ajustado de los pliegues cutáneos tricipital y subescapular en 17 estudios. Ambos fueron mayores en LMD (0,52 mm (0,37 a 0,68) y 0,81 mm (0,56 a 1,05), respectivamente; P <0,00001).
♦ Análisis de subgrupos
⇒ Tipos de diabetes materna
≈ Diabetes mellitus gestacional
Diez estudios proporcionaron datos de composición corporal en lactantes de madres con y sin DMG. Los lactantes de madres con DMG tuvieron una mayor masa grasa (62 g (29 a 94); P = 0,0002) y un mayor porcentaje de grasa corporal que los LMND (1,7% (0,7% a 2,8%), P = 0,002), pero la masa libre de grasa no fue significativamente diferente (-23 g (-116 a 70), P = 0,62). Se reportaron datos crudos y no ajustados de los pliegues cutáneos en 12 estudios. Los lactantes de
madres con DMG tuvieron mayores pliegues cutáneos tricipital (0,47 mm (0,27 a 0,66); P < 0,00001) y subescapular (0,69 mm (0,37 a 1,02); P < 0,0001). La heterogeneidad se mantuvo alta para todos los resultados (χ2 P <0,05, I2 > 92%).
≈ Diabetes tipo 1
Dos estudios presentaron datos separados de composición corporal y uno presentó datos de grosor de pliegues cutáneos en lactantes de madres con DT1. La masa grasa (268 g (139 a 397), P < 0,0001) y el porcentaje de grasa corporal total (5,3% (-0,1% a 10,7%), P = 0,05) fueron mayores en LMD. La heterogeneidad fue significativa para el porcentaje de grasa corporal (χ2 P = 0,0005, I2 = 92%), pero no para la masa grasa (χ2 P = 0,11, I2 = 61%).
El tipo de diabetes materna representó el 89% de la variación en la masa grasa y el 39% de la variación en el porcentaje de grasa corporal, aunque la diferencia para el porcentaje de grasa corporal no fue estadísticamente significativa (indicada por prueba de diferencias de subgrupos en gráficos de árbol).
≈ Diabetes tipo 2
Ningún estudio proporcionó datos separados para lactantes de madres con DT2.
♦ Sexo infantil
Un estudio reportó datos específicos de sexo y los autores recibieron datos de nueve autores adicionales. Seis estudios proporcionaron datos de composición corporal no ajustados en LMD y LMND de sexo femenino y masculino. Las niñas LMD tuvieron menor masa libre de grasa que las niñas LMND (-85 g (-152 a -17); P = 0,01), pero la masa grasa (42 g (-33 a 116), P = 0,27) y el porcentaje de grasa corporal (1,5% (-0,4% a 3,4%), P = 0,13) no fueron significativamente diferentes.
Los niños LMD tuvieron mayor masa grasa (87 g (30 a 145); P = 0,003) y mayor porcentaje de grasa corporal (2,3% (1,0% a 3,7%); P = 0,0008) que los niños LMND, pero la masa libre de grasa no fue significativamente diferente (-49 g (-150 a 52), P = 0,34). No se detectó heterogeneidad entre los subgrupos masculino y femenino para ningún resultado (χ2 P > 0,05, I2 = 0%). Cabe destacar que, en este análisis de subgrupos, cuando se combinaron los sexos, los resultados para la masa grasa y el porcentaje de grasa corporal fueron similares a los de los análisis globales, pero la masa libre de grasa fue significativamente menor en LMD (-76 g (-123 a -29), P = 0,002).
Seis estudios informaron datos crudos y no ajustados de los pliegues cutáneos en LMD y LMND de sexo femenino y masculino. Las niñas LMD tuvieron mayores pliegues cutáneos subescapular y tricipital (P <0,05) que las niñas LMND. Los niños LMD tuvieron mayores pliegues cutáneos tricipital y subescapular (P <0,001) que los niños LMND.
♦ Niños macrosómicos/grandes para la edad gestacional
Tres estudios proporcionaron datos separados de composición corporal para LMD y LMND macrosómicos/grandes para la edad gestacional. En LMD, la masa grasa fue mayor (220 g (62 a 379), P = 0,006) y la masa libre de grasa fue menor (-140 g (-246 a -34), P = 0,009).
♦ Heterogeneidad
La heterogeneidad fue estadísticamente significativa, con diferencias entre estudios que representaron > 90% de la variación general (valores de χ2 y I2 en gráficos de árbol). Se investigaron las siguientes potenciales fuentes de heterogeneidad adicionales.
⇒ Tipo de técnica
Los estudios que evaluaron la adiposidad utilizando el grosor de los pliegues cutáneos se compararon con los que utilizaron otras técnicas. La técnica no explicó ninguna de las variaciones en la masa grasa o en el porcentaje de grasa corporal y ni el 26% de la variación de la masa libre de grasa, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Además, la heterogeneidad se mantuvo alta dentro de los subgrupos de técnica.
≈ Calidad del estudio
Sólo un estudio consiguió un puntaje alto en la escala Newcastle-Ottawa modificada; no fue posible realizar un análisis separado.
≈ Análisis ajustados
Un estudio proporcionó datos ajustados para una serie de factores de confusión; no fue posible realizar un análisis separado.
♦ IMC materno previo al embarazo
Se incluyeron estudios que proporcionaron el IMC materno medido pre embarazo o durante el embarazo ya que estos están estrechamente correlacionados. Cuatro estudios ajustaron la composición corporal para el IMC obtenido antes del embarazo o al momento de la prueba de tolerancia a la glucosa (PTG). Un meta-análisis de los datos no ajustados mostró una mayor masa grasa (73 g (27 a 119), P = 0,002) en LMD, pero las diferencias en el porcentaje de grasa corporal (1,2% (-0,3% a 2,8%), P = 0,11) y la masa libre de grasa (-72 g (-188 a 45), p = 0,23) no fueron estadísticamente significativas.
Los resultados fueron similares con los datos ajustados (masa grasa 64 g (12 a 115), P = 0,02; porcentaje de grasa corporal 1,2% (-0,3% a 2,6%), P = 0,11; masa libre de grasa -64 g (-182 a 54), P = 0,29).
Ocho estudios informaron el IMC materno pre embarazo o al momento de la PTG. Los gráficos de la diferencia media en el IMC materno entre las madres con y sin diabetes contra la diferencia media en la masa grasa y en el porcentaje de grasa corporal infantil no mostraron evidencia de una
relación entre el aumento del IMC materno y el aumento de la adiposidad infantil.
► DISCUSIÓN
Hay un riesgo adicional para la salud metabólica en estos lactantes luego de la exposición a la diabetes materna
Los autores han demostrado que la diabetes materna se asocia significativamente con mayor masa grasa, porcentaje de grasa corporal y grosor de pliegue cutáneo en la infancia. Resumieron los datos adquiridos utilizando una gama de técnicas de composición corporal, a partir de 35 trabajos y más de 24.000 lactantes. Se siguió un protocolo público previamente registrado, con el objetivo de reducir el sesgo de reporte y que incluyó estudios de diversos países.
La principal limitación fue el alto grado de heterogeneidad del estudio. Se investigaron las fuentes potenciales por análisis de sensibilidad, a saber, calidad del estudio, técnica de composición corporal y tipo de diabetes. El análisis por subgrupos de la calidad del estudio no fue posible ya que solo se identificó un estudio de alta calidad. Esto refleja el carácter pequeño y observacional de la mayoría de los estudios incluidos. El análisis por subgrupos de datos derivados del espesor del pliegue cutáneo y otras técnicas no revelaron diferencias significativas entre subgrupos y la heterogeneidad fue alta independientemente de la técnica utilizada. La mayoría de los estudios incluyeron a los descendientes de madres con DMG y los hallazgos generales fueron principalmente reflejo de este grupo.
Se mantuvo una heterogeneidad significativa en el análisis por subgrupos de estudios de madres con DMG. La definición variable y el tratamiento de la DMG entre los estudios son probablemente factores contribuyentes. La adiposidad fue significativamente mayor en lactantes de madres con DT1, pero no hubo suficientes estudios como para realizar meta-análisis separados para la DT2. Los efectos metabólicos de la exposición a la diabetes en el útero parecen ser similares independientemente del tipo de diabetes, pero el efecto sobre la adiposidad del lactante merece más investigación. Aunque los autores identificaron un alto grado de heterogeneidad en el estudio, la consistencia de los hallazgos llevó a una mayor confianza en las conclusiones. Los LMD también tuvieron mayor masa grasa que los LMND dentro del subgrupo de lactantes macrosómicos/grandes para la edad gestacional. Este hallazgo apoya un riesgo adicional para la salud metabólica en estos lactantes luego de la exposición a la diabetes materna.
Una ventaja adicional fue la provisión de datos adicionales específicos por sexo por muchos de los
autores, permitiendo la exploración de los efectos sexo-específicos de la diabetes materna. La masa grasa y el porcentaje de grasa corporal fueron estadísticamente mayores en LMD varones en comparación con los LMND del mismo sexo pero no en las niñas. Los niños crecen más rápidamente y pueden ser más vulnerables a la fluctuación glucémica. Lingwood y col. hallaron que la glucemia materna en ayunas era el principal predictor de la grasa corporal en lactantes varones pero no en mujeres. Regnault y col. hallaron asociaciones específicas por sexo entre la tolerancia materna a la glucosa y la adiposidad infantil, pero no con la masa libre de grasa.
En el análisis de los autores de la masa libre de grasa, hubo una heterogeneidad muy amplia. Se halló una significativamente menor masa libre de grasa en LMD en algunos subgrupos, incluidos los estudios que proporcionaron información específica por sexo (en las niñas, pero no en los niños), pero que no podría explicar la heterogeneidad entre los estudios. Los estudios reportados tuvieron un poder limitado para que las diferencias específicas por sexo sean adecuadamente exploradas. Los autores recomiendan que se accionen estudios futuros para detectar efectos específicos del sexo.
La relación entre la diabetes materna en el embarazo y la adiposidad en la descendencia ha sido examinada en dos revisiones sistemáticas previas, pero éstas no evaluaron los efectos en la infancia y en ambas el IMC se utilizó como medida del sobrepeso. Anteriormente, los autores hallaron una asociación entre la diabetes materna y el puntaje z-IMC infantil, que se atenuó en los estudios ajustando los resultados para el IMC materno previo al embarazo. En contraste, Kim y col.
no hallaron ninguna relación estadísticamente significativa entre la DMG y el IMC en la mayoría de los estudios, pero no realizaron un meta-análisis.
El aumento de la prevalencia de la DMG en países de bajos/medianos ingresos está fuertemente vinculado al aumento de la obesidad materna. El grupo HRAE halló que la DMG materna y, en menor medida, la obesidad materna se asociaron independientemente con adiposidad en los recién nacidos, con su combinación teniendo un mayor impacto. Los autores realizaron un examen separado de los estudios que ajustaron por el IMC materno; la masa grasa permaneció significativamente mayor en LMD, apoyando un efecto independiente de la diabetes materna. Esto también es apoyado por estudios de comparación de hermanos que muestran que los niños nacidos después de que su madre desarrollara diabetes tienen una mayor presión arterial sistólica, hemoglobina glicosilada, IMC y una probabilidad casi cuatro veces mayor de desarrollar DT2.
Los autores demostraron que la diabetes materna se asocia con mayor adiposidad infantil. Como la masa grasa parece arrastrarse desde el periodo de lactancia a la infancia, esto puede ser un presagio de riesgos a más largo plazo para la salud. Un ensayo controlado aleatorio de tratamiento de la DMG mostró una reducción de la adiposidad neonatal.
Sin embargo, se halló poca asociación entre la glucemia materna y la obesidad de la descendencia a la edad de 2 años en los participantes del HRAE en Belfast (uno de los 15 centros de estudio), y tampoco los estudios de seguimiento mostraron una reducción de la obesidad en la primera infancia después del tratamiento de la DMG, aunque intrigantemente la descendencia femenina tuvo concentraciones de glucemia en ayunas más bajas. En conclusión, la evidencia publicada identifica a la diabetes materna como un factor de riesgo para la adiposidad en la descendencia. Queda establecer si se trata de un mediador causal para los riesgos bien reconocidos de la salud de los LMD.
► Comentario:
La diabetes en el embarazo está aumentando y puede provocar en la descendencia un mayor riesgo de secuelas metabólicas en la infancia y en la vida posterior y riesgos que parecen ser adicionales a la predisposición genética. Los mecanismos no están claros pero el aumento de la adiposidad infantil sería un posible mediador.
La adiposidad en la infancia y en la vida adulta se asocia con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular y se ha demostrado previamente que la diabetes materna en el embarazo se asocia con un aumento del IMC en la infancia. Esta revisión sistemática y meta-análisis destaca a la diabetes materna como un factor de riesgo para la adiposidad infantil. Se requerirán nuevos estudios que abarquen esta problemática, mientras se implementan políticas sanitarias para lograr un embarazo controlado y con el menor riesgo para la madre y el niño.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol