La parálisis cerebral, la secuela motora más común y grave, ocurre en aproximadamente 80 a 90 por 1000 nacimientos muy prematuros. Los daños de la materia blanca, identificados principalmente mediante el uso de resonancia magnética, pero también por ecografías cerebrales, es un predictor poderoso de la parálisis cerebral en los bebés muy prematuros.

Estudios recientes identificaron a la infección perinatal y la inflamación como factores de riesgo para daño de la sustancia blanca cerebral. Los recién nacidos prematuros nacidos de madres con corioamnionitis clínica o histológica están en riesgo de desarrollo neurológico adverso, con un riesgo particularmente alto de parálisis cerebral.

Los bebés muy prematuros tienen un alto riesgo de infecciones múltiples entre el nacimiento y el alta hospitalaria. Más del 50% de los lactantes de peso extremadamente bajo al nacer (<1000g) se trataron por una infección neonatal clínica o comprobada durante su hospitalización, y la mortalidad asociada es alta (20%-40%). 

Los estudios de seguimiento de recién nacidos prematuros sugirieron una asociación entre inflamación, daño de la sustancia blanca cerebral y parálisis cerebral, pero muy pocos estudios abordaron directamente los posibles vínculos entre las infecciones neonatales y los resultados del desarrollo neurológico.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el impacto de las infecciones neonatales en los resultados del desarrollo neurológico a los 5 años en una gran cohorte de base poblacional de recién nacidos muy prematuros.

Métodos

Población de estudio
El EPIPAGE (Etude Epidemiologique sur les Petits Ages Gestationnels) es un estudio de cohorte de base poblacional en el que los niños fueron seguidos desde el nacimiento hasta los 5 años. Este estudio incluyó a todos los nacidos vivos entre las 22 y las 32 semanas de gestación completas en todas las maternidades de 9 regiones de Francia (más de una tercera parte de las regiones del país) del 1 de enero de 1997 al 31 de diciembre de 1997. En total, 127 (4%) de los 2901 niños nacidos vivos registrados murieron en la sala de partos, y faltaba información sobre la infección neonatal en otros 109 niños; estos niños fueron todos excluidos. Por lo tanto, se incluyeron en el estudio 2665 nacidos vivos.

Hubo 291 muertes neonatales durante la hospitalización, dejando a 2374 niños dados de alta vivos del hospital. El seguimiento fue propuesto al alta hospitalaria para todos los bebés que sobrevivieron en 7 de las 9 regiones. En las 2 regiones restantes, el seguimiento fue propuesto para la mitad de los niños nacidos a las 32 semanas de gestación exactamente, seleccionados al azar.

Por lo tanto, la población incluida en este estudio de seguimiento estaba formada por 2302 recién nacidos muy prematuros, 25 de los cuales murieron antes de los 5 años, dejando un total de 2277 sobrevivientes para el seguimiento a los 5 años.

El estudio fue aprobado por la agencia de protección de datos francesa (Comisión Nacional de Informática y Libertades). Los padres recibieron información escrita sobre el estudio y proveyeron consentimiento oral para participar.

Infecciones neonatales
Los datos relativos a la infección neonatal se obtuvieron de los registros neonatales mediante el uso de un cuestionario estandarizado.

Se estudiaron dos tipos de infecciones: infecciones de origen materno (es decir, de transmisión vertical) e infecciones adquiridas después del nacimiento (es decir, horizontalmente).

Para las infecciones de origen materno, cada niño se clasificó como sin infección, infección confirmada, infección probable, o colonización. La sepsis de aparición precoz (SAP) fue definida como infección de origen materno confirmada (transmisión vertical), en base a los registros médicos.

La sepsis de aparición tardía (SAT) fue definida como una infección adquirida después del nacimiento (horizontal) tratada con antibióticos durante al menos 7 días, también en base a los registros médicos.

Datos maternos y neonatales
Los datos de las madres, el embarazo, el nacimiento, y los resultados neonatales fueron registrados en cuestionarios estandarizados en cada unidad de maternidad. Los datos maternos incluyeron la terapia prenatal con corticoides, la ruptura prematura de membranas, la hemorragia materna, el trabajo de parto prematuro espontáneo, y el tipo de embarazo (único o múltiple).

Los datos neonatales fueron el sexo, la edad gestacional (determinada a partir de la última menstruación y los hallazgos de la ecografía precoz, calculado en semanas completas), pequeños para la edad gestacional (definido como un peso al nacer inferior al 10º percentil para el sexo y la edad gestacional en la población EPIPAGE), la duración del uso de la vía venosa central y las alteraciones ecográficas craneales.

Las ecografías cerebrales se hicieron rutinariamente durante el período neonatal y las anormalidades fueron clasificadas como lesiones importantes o moderadas en los casos de leucomalacia periventricular o hemorragia periventricular del parénquima, hemorragia intraventricular con dilatación ventricular o dilatación ventricular aislada, o ecodensidad por más de 14 días. Fueron clasificadas como lesiones menores cuando se reportaba hemorragia intraventricular sin dilatación ventricular o hemorragia en capa de la matriz germinal.

Resultados del desarrollo neurológico
A los 5 años, se realizó una evaluación médica y neuropsicológica completa por médicos y psicólogos capacitados en los centros especificados por el estudio en cada región. El médico completó un cuestionario médico después de la evaluación clínica, que incluyó un examen neurológico estandarizado (tono, reflejos, postura y movimientos).

Los autores utilizaron la definición de parálisis cerebral establecida por la Red Europea de Parálisis Cerebral, que requiere la presencia de por lo menos 2 de los siguientes: postura o movimientos anormales, aumento del tono, e hiperreflexia. Se reconoció parálisis cerebral en 1769 niños nacidos muy prematuros (78% de los niños que sobrevivieron en el seguimiento a los 5 años de edad).

Se utilizó la Batería de Evaluación de Kaufman para Niños para evaluar la función cognitiva, expresada como una puntuación de procesamiento de composición mental (PCM), que es un equivalente del CI. La puntuación PCM proporciona una medida global de la capacidad cognitiva, estandarizada para una media ±DE de 100 ±15. Las puntuaciones PCM <70 indican severo deterioro cognitivo.

Los niños que no completaron todas las pruebas de la batería no se incluyeron en el análisis de deterioro cognitivo. Las puntuaciones cognitivas (PCM) estuvieron disponibles en 1495 niños (66%) que sobrevivieron en el seguimiento a los 5 años de edad.

Análisis estadístico
Los autores estudiaron primero las asociaciones entre las características maternas y neonatales, y  luego las infecciones neonatales y los resultados neurológicos (parálisis cerebral y la puntuación PCM). El objetivo fue identificar los posibles factores de confusión en la relación entre las infecciones neonatales y los resultados neurológicos.

Las infecciones neonatales tempranas y tardías se estudiaron de forma independiente (SAP, sí/no; SAT, sí/no) y en conjunto. Se utilizó un indicador combinado para evaluar los efectos respectivos de la SAP y la SAT y su asociación. Los niños fueron clasificados de la siguiente manera: no infectados, SAP sola, (sin SAT asociada), SAT sola (sin SAP asociada), o ambas SAP y SAT.

Las asociaciones entre las infecciones neonatales y los resultados neurológicos (parálisis cerebral y la puntuación PCM) se estudiaron utilizando modelos de regresión logística, que fueron construidos en forma separada para cada resultado.

Para la parálisis cerebral, los modelos se ajustaron para las variables maternas y neonatales seleccionadas en el análisis univariado (ruptura prematura de membranas, trabajo de parto prematuro espontáneo, género, edad gestacional, pequeño para edad gestacional) y otros factores informados anteriormente como asociados con los resultados a corto y largo plazo (por ejemplo, terapia corticoidea prenatal).

Para deterioro cognitivo, los modelos se ajustaron por variables maternas y neonatales seleccionadas en el análisis univariado (edad materna al nacer, nivel de escolaridad materna, paridad, rotura prematura de membranas, género, edad gestacional, pequeño para edad gestacional y la duración del uso del catéter venoso central) y otros factores que se informaron anteriormente como asociados con resultados a corto y largo plazo (por ejemplo, terapia corticoidea prenatal).

Las asociaciones se cuantificaron de acuerdo a los Odds ratios (ORs) y a los intervalos de confianza del 95% (ICs). Los análisis de las puntuaciones de los PCM <70 se repitieron después de la exclusión de los niños con parálisis cerebral.

Los pesos se utilizaron para tener en cuenta las diferencias en la proporción de niños nacidos a las 32 semanas incluidos en las diferentes regiones. Los datos de los niños que estaban vivos, pero no completaron su seguimiento se compararon con los datos de los que completaron el seguimiento. Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 colas, con P<0,05 considerado como significativo. Se utilizó para el análisis Stata versión de software 11.0 (Stata Corp, Colegio Station, TX).

Resultados

De los 2665 niños nacidos vivos muy prematuros, 203 (8%) tuvieron SAP, que no se asoció con SAT en 139 (5%); 816 (31%) tuvieron SAT, que no se asoció con la SAP en 752 (28%); y 64 (2%) tuvieron tanto SAP como SAT. Se conocieron los resultados bacteriológicos en el 84% (171 de 203) de los casos de SAP y en el 75% (614 de 816) de los casos de SAT. Los microorganismos detectados más frecuentemente fueron Streptococos B hemolíticos (34%) y Escherichia coli (33%) para la SAP y Staphylococcus coagulasa negativos (46%) y Staphylococcus aureus (20%) para la SAT.

Para el estado cerebral y la evaluación cognitiva, los niños que estaban vivos, pero que no completaron su visita de seguimiento tenían una edad gestacional ligeramente mayor y un menor nivel de educación materna que los que completaron el seguimiento. No hubo diferencias en cuanto a infecciones (SAP y SAT), terapia de corticoides prenatales, género, pequeños para la edad gestacional, o lesiones cerebrales.

Las características maternas y neonatales difirieron entre el grupo de SAP y SAT. La SAP fue más frecuente en los casos de rotura prematura de membranas. La SAT era significativamente más frecuente en los niños pequeños para la edad gestacional. Las tasas de SAP y SAT aumentaron cuanto menor era la edad gestacional.

Se encontró parálisis cerebral en 157 (9%) de los 1769 recién nacidos con estado cerebral conocido, y 177 (12%) de los 1495 niños en quienes se disponía de una puntuación cognitiva (PCM) tenían un deterioro cognitivo grave. Las características maternas y neonatales difieren en función de la evolución neurológica (parálisis cerebral y puntuación PCM).

La parálisis cerebral fue significativamente más frecuente en los casos de parto prematuro espontáneo y en los varones. El deterioro cognitivo grave fue significativamente más frecuente en los casos de bajo nivel de escolaridad materna y en los niños nacidos de madres multíparas. La frecuencia de parálisis cerebral y deterioro cognitivo severo aumentó con la disminución de la edad gestacional.

El riesgo de parálisis cerebral fue mayor en los niños con SAP o SAT que en los niños no infectados, pero estas asociaciones no fueron significativas después de ajustar por posibles factores de confusión. Sin embargo, si se consideran la SAP y la SAT, los niños con SAT aislada o SAP  y SAT asociadas tenían un mayor riesgo de parálisis cerebral que los niños no infectados. Estas asociaciones se mantuvieron significativas luego de los ajustes. No hubo asociación entre la infección neonatal y el deterioro cognitivo severo antes o después del ajuste.

Discusión

Se encontró que las infecciones neonatales en estos recién nacidos muy prematuros estuvieron asociadas con un mayor riesgo de parálisis cerebral a los 5 años de edad, sobre todo cuando tuvieron SAP y SAT. No hubo asociación entre infección neonatal y deterioro cognitivo.

El estudio de los autores se basó en datos de la cohorte EPIPAGE, uno de los mayores estudios basados en la población de recién nacidos muy prematuros, con una precisa evaluación de la edad gestacional de todos los niños muy prematuros.

En Francia, se llevan a cabo de rutina las  evaluaciones ecográficas tempranas de la edad gestacional, y la determinación de la edad gestacional por este método se considera altamente satisfactoria. Los niños incluidos en el estudio EPIPAGE fueron evaluados a los 5 años, con criterios estandarizados y validados, para la detección de parálisis cerebral y deterioro cognitivo.

La pérdida del seguimiento es un problema común en los estudios longitudinales y puede sesgar los resultados. Sin embargo, los datos médicos  estaban disponibles a los 5 años para las tres cuartas partes de los niños muy prematuros, y una puntuación PCM estaba disponible para casi dos tercios de estos niños. Esta tasa de seguimiento debe ser vista a la luz del gran número de niños investigados, su dispersión geográfica y el movimiento frecuente de los padres con niños pequeños. Por otra parte, la tasa de seguimiento de los autores es similar a la de otros estudios basados en la población.

Sin embargo, los estudios en los que se llevan a cabo investigaciones complementarias en los niños que inicialmente se perdieron durante el seguimiento reportaron peores resultados en esos niños. Este hallazgo puede haber dado lugar a una subestimación del deterioro cognitivo, debido a que las pérdidas durante el seguimiento fueron más comunes en los niños más desfavorecidos, y estos niños tienen un riesgo más alto de puntuaciones cognitivas más bajas.

Los niños perdidos durante el seguimiento tenían una edad gestacional al nacer ligeramente mayor que los que permanecieron en el estudio, pero las lesiones cerebrales neonatales y las infecciones neonatales no difirieron entre los 2 grupos. Por lo tanto, cualquier sesgo en la evaluación de los autores de la prevalencia de parálisis cerebral es probablemente pequeño.

El estudio de los autores es el primero en centrarse en la relación entre las infecciones neonatales y los resultados del desarrollo neurológico a los 5 años en niños muy prematuros. Los niños que presentan tanto SAP como SAT tenían un mayor riesgo de parálisis cerebral que los niños no infectados.

Por otra parte, los niños con SAT aislada también tenían un mayor riesgo de parálisis cerebral que los niños no infectados. La asociación con SAP aislada no fue significativa después del ajuste, pero los autores no pueden excluir la posibilidad de que este hallazgo fuera debido a una falta de poder estadístico.

Muy pocos estudios investigaron directamente los posibles vínculos entre infección neonatal y desarrollo neurológico. Stoll y colaboradores realizaron un estudio de cohorte de 6093 recién nacidos de muy bajo peso al nacer (desde el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver) comparando lactantes no infectados con lactantes que presentaron infección clínica aislada, sepsis, sepsis y enterocolitis necrotizante, o meningitis (con o sin sepsis).

Ellos encontraron que los niños con infecciones de estos tipos eran significativamente más propensos a tener resultados adversos del neurodesarrollo en las visitas de seguimiento a los 18 a 22 meses de edad gestacional corregida, incluyendo parálisis cerebral (rango de significación OR: 1,4 a 1,7), bajo índice de desarrollo mental (OR: 1,3-1,6), y el índice de desarrollo psicomotor (OR: 1,5 a 2,4) en las Escalas Bayley.

En una reciente cohorte nacional de Suiza de 541 recién nacidos extremadamente prematuros nacidos a las 24-27 semanas de edad gestacional, la sepsis probada per se aumentó el riesgo de parálisis cerebral (OR: 3,23 [IC 95%: 1,23 a 8,48]) a los 2 años de edad corregida. En ambos estudios, el estado del desarrollo neurológico se asentó en la primera infancia, un enfoque que se sabe que es menos fuertemente predictivo que la evaluación posterior a largo plazo del desarrollo neurológico.

Los autores estudiaron el deterioro cognitivo muy severo (puntuación PCM <70), lo que potencialmente representa la falta de asociación entre las infecciones neonatales y el deterioro cognitivo. Sin embargo, los mecanismos subyacentes del deterioro cognitivo son más complejos, involucrando probablemente una combinación de daño cerebral, inflamación persistente, y cambios epigenéticos resultantes en el deterioro de la maduración cerebral y el desarrollo.

Estudios en una serie de modelos experimentales en animales sugirieron que existe una relación entre las respuestas de citocinas, la hipotensión, y el daño en la materia blanca. Estudios en prematuros también demostraron una relación entre los niveles de citoquinas inflamatorias y la lesión de la sustancia blanca, que es conocida por estar asociada con parálisis cerebral. Glass y colaboradores encontró que la exposición a múltiples episodios de infecciones con cultivos positivos aumentó el riesgo de lesión progresiva de la sustancia blanca.

Otro estudio reciente, por Chau y colaboradores proporciona evidencia adicional de que la infección posnatal, incluso en ausencia de cultivos positivos, es un importante factor de riesgo de anormalidades generalizadas del desarrollo del cerebro en bebés prematuros.

La frecuencia de SAT difiere considerable entre los estudios, dependiendo de la población considerada; el rango de valores publicado es entre 1% y 15%. La alta frecuencia de SAP (8%) en el estudio de los autores puede explicarse por el uso de un procedimiento de diagnóstico menos específico que los criterios utilizados en estudios publicados previamente.

La frecuencia de SAT publicada anteriormente fue de 31% en los 2665 recién nacidos muy prematuros incluidos en el presente estudio, una tasa consistente con los datos publicados (21%-66%), aunque el diagnóstico de la infección neonatal no se basa en criterios altamente específicos (es decir, un hemocultivo positivo o 2 cultivos positivos para infecciones por estafilococos coagulasa negativos).

El diagnóstico de bacteriemia en adultos se basa en un solo hemocultivo positivo, pero este criterio no puede trasladarse directamente a los niños recién nacidos en general y a los recién nacidos prematuros en particular. En efecto, el volumen medio de sangre colocado en los frascos de hemocultivo en los recién nacidos prematuros es <0,5 ml, limitando en gran medida la posible discriminación con esta prueba.

Esta limitación puede dar lugar a errores en el diagnóstico de las infecciones, debido a errores en la clasificación (resultados falsos positivos y falsos negativos). Estos errores de clasificación son independientes del resultado del desarrollo neurológico, pero es probable que resulten en una falta de poder en los estudios de asociación entre las infecciones neonatales y el resultado a largo plazo.

Conclusiones

La originalidad del presente estudio reside en el uso de un indicador que combina los 2 tipos de infecciones neonatales en relación a la parálisis cerebral y el deterioro cognitivo a los 5 años.

El mayor riesgo de parálisis cerebral en casos de infección neonatal es consistente con los efectos neurotóxicos de los mediadores infecciosos e inflamatorios en la sustancia blanca, sobre todo en los niños que padecen ambas infecciones tempranas y tardías.

El desarrollo de estrategias adecuadas para la reducción de las tasas de infección debería ayudar a mejorar los resultados del desarrollo neurológico de estos niños vulnerables. La evaluación de estas estrategias debería ser validada en ensayos aleatorios.

Comentario:

El presente estudio destaca el rol de las infecciones neonatales en el desarrollo de parálisis cerebral en recién nacidos prematuros extremos, sobre todo si presentaron tanto infecciones precoces como tardías. Se necesitarán más estudios analizando otros factores de confusión que pudieran estar involucrados en esta asociación, tanto en el período neonatal como en la evolución de los 5 años de seguimiento.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa