La decisión de iniciar o renunciar a un tratamiento que potencialmente puede salvar la vida de los lactantes que nacen cerca del límite de la viabilidad es extremadamente dificultosa. Los médicos reconocen que en algunos casos, el niño es demasiado inmaduro para que el tratamiento sea eficaz, mientras que en otros casos, el tratamiento está claramente indicado. Sin embargo, en muchas ocasiones, queda poco claro si el tratamiento es lo mejor para el bebé.
Aunque factores tales como el peso de nacimiento y el sexo, la pluralidad del nacimiento (embarazo simple vs. múltiple), y la exposición a los glucocorticoides prenatales pueden afectar el pronóstico de los neonatos extremadamente prematuros, muchos grupos todavía hacen recomendaciones acerca del tratamiento activo basadas principalmente en la edad gestacional al nacimiento.
En general no se recomienda la intervención activa en los niños nacidos antes de las 22 semanas de gestación, mientras que el enfoque para aquellos nacidos a partir de las 22 semanas de gestación varía. En los Estados Unidos, la Academia Americana de Pediatría (AAP) y el Congreso Americano de Obstetras y Ginecólogos (CAOG) recomiendan que los médicos y las familias tomen decisiones individualizadas sobre el tratamiento de los recién nacidos extremadamente prematuros en base a la preferencia de los padres y a los datos más recientes disponibles respecto a sobrevida y morbilidad.
El consejo a las familias que se enfrentan a un nacimiento prematuro extremo se complica por la amplia variación en los resultados. En dos estudios, las estimaciones de sobrevida varían del 1 al 52% entre los niños nacidos a las 23 semanas de gestación y del 31 al 67% entre los nacidos a las 24 semanas de gestación. Las tasas de trastornos del neurodesarrollo reportadas entre los niños que nacieron extremadamente prematuros también varían significativamente.
El reciente resumen de un taller sobre parto extremadamente prematuro realizado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (conocido como NICHD), la Sociedad de Medicina Materno-Fetal, la AAP, y el CAOG sugiere que la variación en los resultados reportados pueden, en parte, reflejar las diferencias en las prácticas hospitalarias con respecto al inicio del tratamiento activo o de los cuidados de confort.
Para investigar esta posibilidad y sus implicaciones, los autores analizaron los datos recolectados de niños que nacieron en los hospitales incluidos en la Red de Investigación Neonatal (RIN) del NICHD para identificar la variación entre hospitales en las tasas de tratamiento activo y la relación entre el tratamiento activo y los resultados a los 18 a 22 meses de edad corregida.
Métodos
Se estudiaron los lactantes nacidos entre el 1 de abril de 2006 y el 31 de marzo de 2011 en 24 hospitales incluidos en la RIN. La RIN consiste en centros clínicos de distintos tamaños y de varias regiones de EE.UU., con diversos datos demográficos de los pacientes, prácticas clínicas y resultados. Los hospitales incluidos en el análisis aportaron datos durante todo el período de estudio.
Se recogieron datos de nacidos vivos que nacieron antes de las 27 semanas de gestación, incluyendo los que murieron en la sala de partos. Se recogieron los datos de niños nacidos antes de las 22 semanas de gestación si pesaban 400 g o más; no hubo un peso mínimo de nacimiento para los lactantes nacidos en o después de las 22 semanas de gestación.
Un total de 213 lactantes con síndromes reconocidos o malformaciones congénitas importantes fueron excluidos, porque otros factores además de la prematuridad pudieron haber influido en el pronóstico y en las decisiones de tratamiento para estos niños. Se excluyeron tres recién nacidos más debido a la falta de datos acerca de las intervenciones administradas en la sala de partos.
Recopilación de datos
Personal capacitado en investigación de cada hospital obtuvo los datos para todos los lactantes. Los datos demográficos y la información clínica se extrajeron de las historias clínicas. La edad gestacional al nacer se determinó mediante la identificación de las fechas del último período menstrual de la madre y las imágenes de ultrasonido del feto, o si esos métodos no estaban disponibles, por estimación después del nacimiento. El peso de nacimiento para la edad gestacional se comparó con las curvas de crecimiento específicas por sexo.
La junta de revisión institucional de cada sitio participante aprobó los protocolos intrahospitalarios y de seguimiento de la RIN. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de un padre o tutor para el protocolo de seguimiento en 20 hospitales y para el protocolo hospitalario en 2 hospitales. Para todos los otros hospitales, la junta de revisión institucional aprobó una renuncia de consentimiento. Dos de los autores tuvieron pleno acceso a todos los datos y fueron responsables del análisis y de la presentación de datos.
Tratamiento activo
Se consideró que los lactantes habían recibido tratamiento activo ante la aplicación de alguna de las siguientes intervenciones: tratamiento con surfactante, intubación traqueal, soporte ventilatorio (incluyendo presión positiva continua, ventilación con bolsa-válvula-máscara, o ventilación mecánica), nutrición parenteral, epinefrina, o compresiones torácicas. Los autores se centraron en la decisión específica de iniciar o renunciar al tratamiento activo después del nacimiento y por lo tanto no incluyeron el tratamiento obstétrico o las decisiones posteriores a retirar el tratamiento (después de que la respuesta de un niño al tratamiento pudiera medirse) en la definición.
Resultados
Los datos sobre sobrevida y trastornos del neurodesarrollo se recogieron a los 18 a 22 meses de edad corregida. La evaluación del neurodesarrollo fue realizada por examinadores anualmente certificados y consistió en un examen neurológico estructurado y pruebas de desarrollo y de comportamiento, que han sido descriptas previamente.
El deterioro severo se definió por una puntuación cognitiva o motora en las Escalas Bayley de Desarrollo del Lactante y del Niño, tercera edición (Bayley-III) de menos de 70 (es decir, > 2 DE por debajo de la escala media; media [± DE], 100 ± 15), parálisis cerebral severa, un nivel de 4 o 5 (para una escala de 0 [normal] a 5 [más deteriorado]) en el Sistema de Clasificación de la Función Motora Gruesa (SCFMG), ceguera bilateral (agudeza visual, <20/200), o deficiencia auditiva grave que no puede ser corregida con amplificación bilateral. El deterioro moderado se definió por una puntuación motora o cognitiva Bayley-III de 70 a 84, (es decir, 1 a 2 DE por debajo de la escala media), parálisis cerebral moderada, o un nivel SCFMG de 2 o 3. Las puntuaciones motoras Bayley-III se determinaron a partir de 2010; todos los demás criterios se evaluaron a lo largo del período de estudio. Debido a que el deterioro es sólo un riesgo para los lactantes que sobreviven, se utilizaron los siguientes resultados en los modelos: sobrevida, sobrevida sin deterioro grave, y sobrevida sin deterioro moderado o grave.
Análisis estadístico
Se utilizó la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher (si el tamaño de la celda era <5) para comparar las diferencias en las características demográficas y clínicas entre los niños que recibieron tratamiento activo y los que no lo hicieron. Se calcularon las tasas globales de tratamiento activo (porcentaje de todos los niños que recibieron tratamiento activo) por edad gestacional al nacer en días y semanas. Se utilizó el método de Wilson para derivar los intervalos de confianza del 95%.
Se aplicaron modelos de regresión logística multinivel multivariable para evaluar la agrupación del tratamiento activo a nivel hospitalario, por edad gestacional al nacer, después de considerar las diferencias en las características de los pacientes.
Los modelos incluyeron la recepción de tratamiento activo a nivel infantil como un resultado binario y se ajustaron para las características que eran conocidas antes o poco después del nacimiento, incluyendo el peso al nacer del lactante (en gramos), el sexo, la pluralidad de nacimiento (único vs. múltiple), y la puntuación de Apgar al minuto (≤3 vs. > 3) y la edad de la madre (≤19 años vs. > 19 años), la raza (blanca, negra, otra), el grupo étnico (hispano frente a no-hispano), la inscripción en un seguro de salud privado (sí vs. no), la recepción de atención prenatal (≥1 consulta vs. ninguna consulta), la recepción de glucocorticoides prenatales (sí vs. no), y el estado con respecto a la hipertensión (incluyendo hipertensión preexistente, hipertensión gestacional, preeclampsia y eclampsia) (sí vs. no), la diabetes insulino-dependiente (sí vs. no), y la corioamnionitis (sí vs. no).
Se calculó el coeficiente de correlación intraclase (CCI), que representa la variación entre grupos como una proporción de toda la variación de una variable dependiente cuando los datos son analizados por grupo (por ejemplo, por hospital). Usando los modelos descriptos anteriormente, se calculó el CCI para el tratamiento activo (es decir, la proporción de variación en el tratamiento activo atribuible al hospital de nacimiento de un lactante) por edad gestacional al nacimiento.
Para determinar cómo las prácticas hospitalarias con respecto a la iniciación del tratamiento activo en recién nacidos prematuros extremos se relacionan con los resultados de sobrevida y sobrevida sin deterioro por edad gestacional al nacimiento, los autores compararon pares de modelos de regresión logística multinivel para cada uno de los de tres resultados específicos. En estos modelos, el lactante fue la unidad de análisis y el resultado fue la variable dependiente. Cada par de modelos consistió en un modelo que incluyó la tasa hospitalaria de tratamiento activo (porcentaje de niños en un hospital dado que recibieron tratamiento activo) como predictor de segundo nivel y un modelo que no lo hizo; se calculó el CCI para cada modelo.
La variación inter-hospitalaria para un resultado determinado que podría atribuirse a la tasa hospitalaria de tratamiento activo se calculó como 1 - [(CCI del modelo incluyendo la tasa hospitalaria de tratamiento activo) ÷ (CCI del modelo sin incluir la tasa hospitalaria de tratamiento activo)]. Para considerar las diferencias en las características de los pacientes entre hospitales, los modelos se ajustaron para las covariables enumeradas anteriormente. Para cada hospital participante, se calcularon los resultados ajustados por riesgo en base a estos modelos por medio del método marginal de regresión ajustada.
Además, se consideró la posibilidad de que el volumen hospitalario pueda explicar algunas de las variaciones inter-hospitalarias en los resultados; esta posibilidad ha sido propuesta previamente. Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar si el volumen hospitalario de nacimientos extremadamente prematuros durante el periodo de estudio modificó el efecto de las tasas hospitalarias de tratamiento activo en los resultados.
Se realizó un modelado de niveles múltiples mediante Software Stata/MP, versión 13.0 (StataCorp). Todos los otros análisis se realizaron utilizando el software SAS, versión 9.3 (SAS Institute). Se consideraron valores de P de dos lados < 0,05 para indicar significancia estadística.
Resultados
Características de los lactantes
Un total de 4987 niños nacidos en 24 hospitales fueron incluidos en el estudio (rango, 32 a 489 niños por hospital), de los cuales 4.329 (86,8%) recibieron tratamiento activo. Los neonatos que no recibieron tratamiento activo después de nacer tuvieron más probabilidades de ser pequeños para la edad gestacional y de tener Puntuaciones de Apgar al minuto de 3 o más bajas; también tuvieron menos probabilidades de haber estado expuestos a glucocorticoides prenatales o de haber nacido por cesárea. Los métodos de tratamiento activo variaron según la edad gestacional al nacer.
Se administró tratamiento activo al 22,1% (Intervalo de confianza del 95% [IC 95%], 18,1-26,8) de los niños nacidos a las 22 semanas de gestación, al 71,8% (IC 95%, 68,5-74,9) de los nacidos a las 23 semanas de gestación, al 97,1% (IC 95%, 96,0-98,0) de los nacidos a las 24 semanas de la gestación, al 99,6% (IC 95%, 99,1-99,8) de los nacidos a las 25 semanas de gestación, y al 99,8% (IC 95%, 99,4-100) de los nacidos a las 26 semanas de gestación. Entre los nacidos a las 22 o 23 semanas de gestación, en general las tasas de tratamiento activo fueron significativamente mayores en los niños nacidos en los últimos 2 días de la semana gestacional que en los nacidos antes durante la misma semana.
Se conocieron los resultados para 4704 niños (94,3%) a los 18 a 22 meses de edad corregida. Entre los que recibieron tratamiento activo y cuyos resultados se conocieron en el seguimiento (4046 niños), el 65% sobrevivió, el 56,1% sobrevivió sin alteración grave del desarrollo neurológico, y el 40,8% sobrevivió sin deterioro moderado o grave del desarrollo neurológico. Todos los niños que no recibieron tratamiento activo (658 niños) murieron dentro de las 24 horas después del nacimiento.
Dos de 129 niños nacidos antes de las 22 semanas de gestación y que pesaron 400 gramos o más recibieron tratamiento activo. Estos pacientes nacieron a las 21 semanas 0 días y a las 21 semanas 4 días, en diferentes hospitales. Todos los bebés nacidos antes de las 22 semanas de gestación murieron dentro de las 12 horas después del nacimiento.
Variación en las tasas hospitalarias de tratamiento activo
Entre los lactantes nacidos a las 22, 23, o 24 semanas de gestación, las tasas hospitalarias de tratamiento activo variaron ampliamente. Los rangos intercuartílicos de las tasas hospitalarias de tratamiento activo fueron de 7,7 a 100% entre los lactantes nacidos a las 22 semanas de gestación, 52,5 a 96,5% entre los nacidos a las 23 semanas de gestación, y 95,2 a 100% entre los nacidos a las 24 semanas de gestación. La mayoría de los hospitales proporcionaron tratamiento activo a todos los recién nacidos de 25 o 26 semanas de gestación (rango intercuartílico, 100 a 100%); 5 de 24 hospitales proporcionaron tratamiento activo a todos los bebés nacidos entre las 22 a 26 semanas de gestación.
Los resultados de los modelos multinivel indicaron que la iniciación del tratamiento activo se agrupó a nivel hospitalario. La proporción de variación en las tasas hospitalarias de tratamiento activo atribuible al hospital de nacimiento del niño fue del 71% (CCI, 0,71; IC 95%, 0,45 a 0,88), del 38% (CCI, 0,38; IC 95%, 0,21-0,58), y del 25% (CCI, 0,22; IC 95%, 0,06-0,57) para los niños nacidos a las 22, 23, o 24 semanas de gestación, respectivamente, después del ajuste para los datos demográficos y los factores clínicos del paciente. No hubo variación significativa en las tasas hospitalarias de tratamiento activo entre los niños nacidos a las 25 o 26 semanas de gestación.
Relación del tratamiento activo con los resultados
En general las tasas de sobrevida, sobrevida sin deterioro severo, y sobrevida sin deterioro moderado o severo fueron del 5,1% (rango intercuartílico, 0 a 10,6), 3,4% (rango intercuartílico, 0 a 6,9), y 2% (rango intercuartílico, 0 a 0,7), respectivamente, entre los niños nacidos a las 22 semanas de gestación y del 23,1% (rango intercuartílico, 0 a 50), 15,4% (rango intercuartílico, 0 a 33,3), y 9% (rango intercuartílico, 0 a 14,6), respectivamente, entre los nacidos a las 22 semanas de gestación que recibieron tratamiento activo.
Las tasas generales de sobrevida, sobrevida sin deterioro severo y sobrevida sin deterioro moderado o severo fueron del 81,4% (rango intercuartílico, 78,2 a 84), 75,6% (rango intercuartílico, 69,5 a 80), y 58,5% (rango intercuartílico, 51,6 a 65,4), respectivamente, entre los niños nacidos a las 26 semanas de gestación y fueron similares entre los nacidos a las 26 semanas de gestación que recibieron tratamiento activo.
La discrepancia entre los resultados para todos los niños y los resultados para los que recibieron tratamiento activo disminuyó con el aumento de la edad gestacional al nacimiento. Los modelos multinivel no convergieron cuando los niños nacidos a las 22 semanas de gestación y los nacidos a las 23 semanas de gestación se consideraron por separado, y por lo tanto los niños nacidos a las 22 o 23 semanas de gestación fueron incluidos en el mismo modelo.
Entre los niños nacidos a las 22 o 23 semanas de gestación, la tasa hospitalaria de tratamiento activo representó a la mayoría de la variación inter-hospitalaria en los resultados (78% de la variación en la sobrevida, 75% de la variación en la sobrevida sin deterioro severo, 41% de la variación en la sobrevida sin deterioro moderado o severo), después del ajuste para los factores clínicos y demográficos del paciente; esta relación se atenuó entre los nacidos a las 24 semanas.
Entre los niños nacidos a las 25 o 26 semanas, las tasas hospitalarias de tratamiento activo no colaboraron con la variación inter-hospitalaria en los resultados. Además, no hubo una relación significativa entre el volumen hospitalario de nacimientos extremadamente prematuros y los resultados de sobrevida en cualquiera de los modelos (P > 0,8 para todas las comparaciones), y el volumen hospitalario de lactantes prematuros extremos no modificó significativamente la relación entre las tasas hospitalarias de tratamiento activo y los resultados.
Discusión
En esta cohorte de recién nacidos extremadamente prematuros nacidos en los hospitales de EE.UU. incluidos en la RIN, los autores hallaron una variación inter-hospitalaria significativa en las tasas de inicio de un tratamiento que potencialmente salve la vida después del nacimiento. Las diferencias en las tasas hospitalarias de tratamiento activo entre los niños nacidos a las 22, 23, o 24 semanas de gestación explican una gran parte de la variación en las tasas hospitalarias de sobrevida y de sobrevida sin deterioro severo, y explican una porción menor de la variación en las tasas hospitalarias de sobrevida sin deterioro moderado o severo.
Las mejores estimaciones obstétricas de la edad gestacional para la mayoría de los embarazos (excepto los concebidos a través de fertilización in vitro) tienen un margen de error de al menos 5 días, y el error puede ser mayor para los embarazos que resultan en partos extremadamente prematuros. Sin embargo, se encontró que las tasas de tratamiento activo entre los lactantes nacidos a finales de las 22 o 23 semanas de gestación fueron significativamente mayores que las tasas entre los niños nacidos antes durante las mismas semanas. Los hallazgos de los autores sugieren que los médicos y las familias pueden "redondear" cuando consideran la edad gestacional al momento de tomar la decisión de iniciar un tratamiento que potencialmente pueda salvar la vida.
Los hospitales en los que el tratamiento activo fue iniciado más menudo tuvieron mayores tasas de sobrevida ajustada al riesgo con y sin deterioro que los hospitales en los que el tratamiento activo se inició con menor frecuencia. Sin embargo, las diferencias hospitalarias en las tasas de tratamiento activo no representan toda la variación en los resultados. Entre los hospitales que iniciaron tratamiento para el 100% de los niños nacidos a las 24 semanas de gestación, por ejemplo, las tasas de sobrevida ajustada al riesgo todavía variaron del 42,4 al 69,9%. Se necesitan más investigaciones para identificar otros factores que contribuyan a la variación en los resultados.
En este estudio, se evaluaron resultados importantes a partir de datos recopilados de una gran cohorte prospectiva de nacidos vivos con una alta tasa de seguimiento para proporcionar información sobre el alcance de la variación inter-hospitalaria en la atención de neonatos extremadamente prematuros en los Estados Unidos. Aunque se requirieron resultados compuestos del deterioro severo y moderado para hacer comparaciones estadísticas, sus componentes no tuvieron importancia equivalente para los pacientes o sus familiares, y esto debe ser tenido en cuenta para la interpretación de los resultados. Por otra parte, las puntuaciones de la escala Bayley-III estandarizada a los 18 a 22 meses de edad corregida no podrán predecir totalmente los resultados del desarrollo más adelante en la infancia.
Otras limitaciones de este estudio son que los modelos pueden no haber representado algunos factores clínicos y demográficos asociados con la variación inter-hospitalaria en los resultados y que no hubo datos suficientes para construir un denominador de todos los nacimientos - tanto nacidos vivos como muertos - en los hospitales participantes.
La alteración del neurodesarrollo es un resultado de particular interés para los pacientes, las familias y los médicos cuando se considera la posibilidad de iniciar o renunciar al tratamiento en neonatos muy prematuros. Las percepciones del riesgo de deterioro influyen significativamente en las decisiones acerca de iniciar el tratamiento en lactantes nacidos a edades gestacionales tempranas.
Aunque los autores hallaron que las decisiones para iniciar el tratamiento activo agruparon a nivel hospitalario para los niños nacidos a las 22, 23, o 24 semanas de gestación, no fueron capaces de determinar si la variación inter-hospitalaria resultó de la agrupación de las preferencias familiares, la cultura hospitalaria, la política del hospital, u otros factores.
No hay información sobre cuando (es decir, antes o después del nacimiento) o cómo se tomaron las decisiones sobre el inicio de tratamiento activo y no se pudo determinar si la variación en las tasas de tratamiento activo fueron el resultado de diferencias en la comprensión de los posibles resultados o de diversas perspectivas respecto al valor de la sobrevida en comparación con el riesgo de deterioro.
Datos de resultados a nivel hospitalario que se utilizan para aconsejar a las familias sobre los beneficios y las cargas de iniciar un tratamiento se ven influidos por los enfoques locales para el inicio del mismo. Los resultados de estadísticas que se derivan de poblaciones que incluyen un gran número de lactantes que no recibieron tratamiento activo pueden parecer apoyar las decisiones de renunciar a futuros tratamientos, lo que resulta en un pronóstico "auto-cumplido". Por transparencia y precisión, es importante tener en cuenta si los lactantes incluidos en los resultados estadísticos recibieron tratamiento activo cuando se utilizan esos datos para aconsejar a las familias.
Los resultados de los autores ponen de manifiesto una variación considerable en las prácticas hospitalarias con respecto al inicio del tratamiento activo en neonatos nacidos a las 22, 23, o 24 semanas de gestación. Las diferencias en las prácticas relativas al inicio del tratamiento activo en recién nacidos prematuros extremos parecen explicar una gran parte de la variación inter-hospitalaria de la sobrevida en estos pacientes y una sustancial pero menor porción de la variación de la sobrevida sin trastornos del neurodesarrollo.
Comentario: Los neonatos prematuros extremos presentan una morbi-mortalidad elevada pese a los avances diagnósticos y terapéuticos, y muchas veces es difícil decidir si se realizará algún tipo de tratamiento que conserve la vida del niño en cuestión. Si bien muchos factores influyen al momento de decidir instaurar o rechazar algún tipo de tratamiento, la posibilidad de un deterioro severo del neurodesarrollo sigue siendo un determinante fundamental. Dado lo delicado de la situación, el consenso entre los profesionales de la salud y las familias será fundamental al momento de tomar una decisión que trascienda en la vida del niño.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol