Las enfermedades metabólicas y cardiovasculares imponen una carga sustancial sobre la salud de la población. Además de una vida adulta subóptima, las experiencias en los primeros años de vida se cree que contribuyen al desarrollo de estas condiciones. Los neonatos prematuros, nacidos con < 37 semanas de edad gestacional (EG), forman parte del espectro de nacimientos con bajo peso, en los que el período neonatal temprano, correspondiente al tercer trimestre del embarazo, difiere a partir de las condiciones intrauterinas. Aproximadamente 6% a 12% de los nacimientos en  países desarrollados son prematuros, aumentando el número absoluto a nivel mundial. En el Reino Unido, ~70.000 niños nacen con < 37 semanas de EG al año, y > 99% sobrevive, lo que resulta en un crecimiento de la población de adultos prematuros.

Un número de estudios ha identificado al nacimiento prematuro como un factor de riesgo para características del síndrome metabólico en la edad adulta, incluyendo mayor presión arterial y resistencia a la insulina. Sin embargo, datos adicionales no indican un impacto negativo del parto prematuro en la aterosclerosis, en la presión arterial sistólica (PAS), o en la sensibilidad a la insulina.

Los autores realizaron una revisión sistemática y un meta-análisis para abordar la asociación entre el nacimiento prematuro y características clave del síndrome metabólico en la vida adulta, incluyendo el índice de masa corporal (IMC), la relación cintura-cadera (RCC), el porcentaje de masa grasa (porcentaje de MG), la presión arterial, los índices cardiovasculares, la glucemia, la insulina, y los lípidos plasmáticos en ayunas. El objetivo fue investigar los tamaños del efecto, examinar las posibles fuentes de heterogeneidad en los datos publicados, e identificar efectos específicos por género.

Métodos

Se llevó a cabo una revisión sistemática de estudios comparando adultos (≥ 18 años de edad) nacidos prematuros (< 37 semanas de EG) y a término (37 - 42 semanas de EG) de acuerdo con las guías de Artículos de Información Preferentes para Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis. Se realizaron dos búsquedas por separado en PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) para estudios publicados antes del 1 de octubre de 2011, en cualquier idioma, y realizados en humanos.

Búsqueda A: Presión arterial  e índices cardiovasculares
Se utilizaron las siguientes palabras clave MeSH: ((Nacimiento prematuro) o (Bajo peso al nacer) o (Lactante, Prematurez)) e ((Hipertensión) y (Presión arterial) o (Técnicas de Diagnóstico Cardiovascular)) y ((Adultos) o (Adolescentes)).

Búsqueda B: Marcadores adicionales del síndrome metabólico
Se utilizaron las siguientes palabras clave MeSH: ((Nacimiento prematuro) o (Bajo peso al nacer) o (Lactante,  Prematurez)) y ((Pesos y medidas corporales) u (Obesidad) o (Tejido adiposo) o (dislipidemia) o (resistencia a la insulina) o (Análisis químico sanguíneo)) y ((Adultos) o (Adolescentes)).

Las citas fueron rastreadas, y donde existían varios informes de la misma cohorte, se utilizó el estudio que informó el número de muestra más grande, siempre que todos los estudios recibieran puntajes de evaluación de calidad idénticos. Los autores fueron contactados si se requerían datos adicionales. Se extrajeron los datos sobre diseño del estudio, ubicación, población, resultados, ajuste de las variables, método de medición de resultados, fuentes potenciales de sesgo (incluyendo la selección de reclutamiento, los criterios de exclusión, y el cegamiento de los asesores a la EG en la evaluación de resultados en adultos), y la media y DE para los grupos de prematuros y de sujetos de término para los siguientes parámetros: (1) IMC; (2) RCC; (3) porcentaje de MG; (4) PAS (mm de Hg); (5) presión arterial diastólica (PAD; mm Hg), (6) PAS ambulatoria de 24 horas (PASA; mm Hg), (7) PAD ambulatoria de 24 horas (PADA; mm Hg), (8) dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial (%), (9) grosor de la íntima-media (GIM) de la arteria carótida (mm); (10) velocidad de la onda del pulso (VOP; m/s); (11) glucemia en ayunas (mmol/L); (12) insulina en ayunas (mU/L); (13) colesterol en ayunas (Mmol/L); (14) lipoproteína de alta densidad en ayunas (HDL; mmol/L); (15) lipoproteínas de baja densidad en ayunas (LDL; mmol/L); y (16) triglicéridos en ayunas (mmol/L).

Los datos fueron obtenidos por el autor J.R.C.P. y verificados de forma independiente por los autores M.J.H. y C.G. Para su inclusión, los resultados requirieron estar presentados sin ajustar y basados en la misma edad, utilizando la misma técnica para los grupos de prematuros y de término.

Análisis Primario
Se realizó un meta-análisis de los estudios para cada resultado examinando las diferencias entre los grupos de prematuros y de niños de término en RevMan (versión 5.1, Colaboración Cochrane, 2011) mediante el método de varianza inversa. Las mediciones del nivel socioeconómico (NSE) se convirtieron a DEs para su inclusión en el meta-análisis. Cuando los estudios presentaron análisis de subgrupos de adultos nacidos prematuros, se calcularon las medias agrupadas y DEs para toda la población. Un número de estudios comparó sujetos con muy bajo peso al nacer o con peso extremadamente bajo al nacer con sujetos con peso de nacimiento normal; estos datos se incluyeron si la EG era provista como media y DE, y la media ± 2 DE de la EG no se encontraba fuera de < 37 semanas de EG para prematuros y de 37 a 42 semanas de EG para los sujetos de término. Los datos sobre lactantes pequeños para la EG (PEG) y con restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) se combinaron con los de lactantes de EG apropiada para obtener el resultado en la población general de nacidos a término, no considerando al reclutamiento de lactantes PEG o con RCIU como un sobremuestreo (por ejemplo, a través del reclutamiento específico), porque esto resultaría en una sobrerrepresentación de los niños con bajo peso al nacer en poblaciones de nacidos a término.

Los datos de insulina y de lípidos plasmáticos en ayunas se estandarizaron entre los estudios a  unidades IS utilizando tasas de conversión establecidas. Las variables fueron examinadas para asimetría mediante la comprobación de si la media era menor que el doble del DE. Para los resultados sesgados, se realizó un meta-análisis de los datos transformados a logaritmos. Cuando los valores log no eran provistos, los autores convirtieron las medidas de resumen (media aritmética y geométrica) publicadas para aproximar los valores logarítmicos. La diferencia media agrupada y el intervalo de confianza del 95% de los valores registrados fueron luego transformados y representan la diferencia porcentual entre los grupos de término y prematuros.

Análisis específico por género
Los resultados del IMC, la RCC, el porcentaje de MG, la PAS, y la presión sanguínea se analizaron por separado para hombres y mujeres. En el análisis agrupado, las estimaciones de efecto pueden estar sesgadas y la heterogeneidad puede ser mayor si se incluyen estudios que proporcionan datos exclusivamente para un sexo. Por lo tanto, se excluyeron los estudios específicos por sexo de los análisis agrupados para las mediciones del IMC, la RCC, el porcentaje de GM, y la presión sanguínea.

Heterogeneidad del estudio
La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba de x2 para estadística Q de Cochrane y por cálculo de la I2, la proporción estimada de varianza en el resultado del estudio causada por la heterogeneidad. Se utilizaron modelos de efectos aleatorios en todo, ya que la asunción de un efecto común entre los estudios (como lo requieren los modelos de efectos fijos) no era razonable como resultado de la naturaleza observacional de los estudios. Los modelos de efectos aleatorios pueden dar un mayor peso a los estudios pequeños, por lo que ante una baja heterogeneidad (P > 0,05 a partir de la prueba de x2 y I2 < 50%), se realizó un modelo de efectos fijos para comprobar la sensibilidad de las conclusiones. Debido a que las pruebas de heterogeneidad tienen baja potencia cuando el número de estudios es pequeño, no se realizó un meta-análisis de efecto fijo para el análisis con < 5 estudios. Los resultados se muestran como diferencias medias agrupadas (IC del 95%) entre grupos de prematuros y de término a menos que se indique lo contrario. Se utilizaron gráficos de redireccionamiento y pruebas de Egger para investigar el sesgo de publicación. Como la prueba de Egger tiene baja potencia, se utilizó un punto de corte de 0,1 para indicar significancia estadística. Si la prueba era significativa, se realizó un análisis de ajuste y de relleno para estimar el efecto agrupado en ausencia del sesgo de publicación. Las fuentes potenciales de heterogeneidad de los estudios causadas por las diferencias en las características de la población se analizaron mediante meta-regresión utilizando Stata 11 (Statacorp, Houston, TX). Los factores incluidos como covariables continuas fueron la EG media del grupo de prematuros y la edad a la cual estos resultados fueron medidos. Se utilizó meta-regresión para evaluar si las diferencias entre sujetos de término y prematuros variaban con el género mediante el tratamiento de cada resultado específico por género como 1 estudio. Se utilizó estimación de la varianza robusta con pesos jerárquicos para permitir dependencias entre los resultados en función del sexo a partir del mismo estudio.

Análisis de subgrupos
Se investigó el método de reclutamiento mediante la comparación de estudios en los cuales los adultos eran enrolados específicamente en base a la EG, bajo peso de nacimiento, y estudios de cohortes de base poblacional. Además, se implementó una versión modificada de la escala Newcastle-Ottawa para evaluar la calidad metodológica de cada estudio incluido en el meta-análisis. Los autores J.R.C.P. y M.J.H. evaluaron de forma independiente la calidad de cada estudio. Todas las diferencias se resolvieron mediante discusión. Se realizó análisis de sensibilidad de los datos agrupados de IMC, PAS y PAD  para todos los estudios que recibieron una calificación de ≥ 5 estrellas.

Resultados

La búsqueda A identificó 2.142 publicaciones; 14 documentos adicionales fueron identificados después de la revisión bibliográfica de los artículos recuperados; 109 documentos se revisaron en texto completo; y 85 estudios fueron excluidos por las siguientes razones: estudios con participantes < 18 años de edad (n = 10); múltiples informes sobre la misma cohorte (n = 9); estudios sin datos de la EG o de resultados (n = 27); análisis de no prematuros en comparación con sujetos de término (n = 34), artículos de revisión (n = 5). Doce estudios contenían datos brutos apropiados para su inclusión. Se intentó establecer contacto con los autores de 12 publicaciones para obtener datos adicionales, recibiendo 8 respuestas.

La búsqueda B identificó 4.824 publicaciones; 4 documentos adicionales fueron identificados después de la revisión bibliográfica de los artículos recuperados. Después de la selección de los resúmenes para evaluar la elegibilidad, 212 documentos fueron revisados en texto completo, y 181 estudios fueron excluidos por las siguientes razones: estudios con participantes < 18 años de edad (n = 12); estudios que no comparaban prematuros con un grupo de nacidos a término (n = 49); múltiples informes sobre la misma cohorte (n =26); estudios sin información sobre la edad gestacional (n = 53); estudios de población en los que los datos no eran analizados en base a la EG o el peso al nacer (n = 33); artículos de revisión (n = 3); artículos sin datos relevantes sobre los resultados (n = 5). Se intentó establecer contacto con los autores de 15 publicaciones para obtener datos adicionales, recibiendo 8 respuestas.

Un autor proporcionó datos de una sola cohorte, agrupados en 3 publicaciones; por una cuestión de claridad, estos datos son referidos como Leeson y col. 2012.

La combinación de los estudios adecuados de ambas búsquedas resultó en un total de 29 estudios elegibles para la revisión sistemática.

Los datos de Oren y col. y de Pilgaard y col. se presentaron ajustados por sexo y edad y por lo tanto se excluyeron de los meta-análisis. Los datos de GIM de Bassareo y col. también fueron excluidos ya que los valores eran 10 veces más altos en magnitud que otros resultados reportados. Los datos sobre lípidos plasmáticos de Cooper y col. fueron obtenidos de voluntarios no ayunados y no fueron elegibles para su inclusión.

En general, 27 estudios eran adecuados para su inclusión en el meta-análisis. Dieciséis estudios compararon el seguimiento longitudinal de sujetos prematuros o con bajo peso al nacer y de cohortes de sujetos nacidos a término emparejados por edad y sexo. Cinco estudios reportaron el análisis retrospectivo de cohortes de prematuros o con bajo peso de nacimiento. Hubo 6 estudios de cohortes poblacionales con datos sobre la EG.

Análisis primarios
En general, un total de 17.030 recién nacidos prematuros y 295.261 adultos nacidos a término fueron elegibles para su inclusión en el meta-análisis. En conjunto, la EG media al nacimiento de los adultos nacidos prematuros fue de 32,1 semanas, y la edad media al momento de la evaluación de los resultados fue de 19,6 años (18-45 años). El número de estudios y de participantes varió considerablemente para cada resultado. No se observaron diferencias significativas entre los adultos prematuros y nacidos a término en el IMC, la RCC, o el porcentaje de MG. El porcentaje de MG se estimó por impedancia bioeléctrica, absorciometría de rayos X con energía dual, y RMN corporal total. Sólo una publicación proporcionó datos adecuados sobre la VOP, por lo tanto el meta-análisis no fue posible. En comparación con los adultos nacidos a término, los adultos nacidos prematuros mostraron una PAS (diferencia media, 4,2 mm Hg; P < 0,001; IC 95% 2,8 a 5,7), una PAD (diferencia media, 2,6 mm Hg; y IC 95%, 1,2 a 4,0; P < 0.001), y una PASA de 24 horas (diferencia media, 3,1 mm Hg; P = 0,03; IC 95%, 0,3 a 6,0) significativamente mayores; la diferencia en la PADA de 24 horas no alcanzó significación estadística.

No hubo diferencias significativas entre los grupos de prematuros y de nacidos a término en la insulina o la glucosa en ayunas. Se observó un aumento significativo en el colesterol LDL en ayunas en sujetos prematuros tanto en los modelos de efectos aleatorios (diferencia media, 0,15 mmol/L; IC 95%, 0,01 a 0,30; P = 0,04; I2: 47%, P = 0,11) como en los modelos de efectos fijos. Se observó un aumento límite significativo en el colesterol (diferencia media, 0,32 mmol/L; IC 95%, -0,01 a 0,65; P = 0,05; I2: 75%; P < 0.01) en los adultos nacidos prematuros. No se encontraron diferencias en el HDL o los triglicéridos en ayunas.

Análisis específico por género
No se observaron diferencias entre los grupos de prematuros y de término en el IMC, la RCC, o el porcentaje de MG cuando se analizaron por separado en hombres y mujeres. El análisis específico por género reveló una PAS y una PAD significativamente mayores en los hombres y mujeres nacidos prematuros en comparación con los nacidos a término (hombres: PAS, 2,0 mm Hg, P = 0,007, IC 95% 0,5 a 3,5; PAD, 1,3 mm Hg, IC 95% 0,1-2,4, P = 0,03; mujeres: PAS, 4,9 mm Hg, P < 0,001, IC 95% 3.3 a 6.6, I2: 44%, P = 0,05; PAD, 2,9 mm Hg, IC 95%, 1,6-4,1; P < 0,00; I2: 44% P = 0,06). Tres documentos incluyeron datos sobre las medidas de PASA y PADA en 24 horas en mujeres, y 2 documentos incluyeron estos datos en hombres. Aquí, el meta-análisis reveló una presión arterial ambulatoria de 24 horas significativamente mayor en mujeres nacidas prematuras (PASA: 3.5 mm Hg, P <0,001; IC 95% 1.4 a 5.6, I2: 0%, P = 0,94; PADA: 1.6 mm Hg, IC 95%, 0,04 a 3,1, P = 0,04; I2: 0%, P = 0,06) pero no en hombres (PASA: 2.9 mm Hg, IC 95% -3,7 a 9,4, P = 0,39; I2: 85%, P < 0,01; PADA: -0.04 mm Hg, P = 0,97, IC 95% -2,6 a 2,7; I2: 48%, P = 0,17).

Meta-Regresión
Se realizó una meta-regresión para probar si las diferencias entre prematuros y nacidos de término variaban con el sexo. Para la PAS, la diferencia prematuro-término en mujeres fue mayor que la diferencia prematuro-término en hombres en 2,9 mm Hg (IC 95%, 1,1 a 4,6, P = 0,004) y para la PAD en 1.6 mm Hg (IC 95%, 0,3 a 2,9, P = 0,02). La meta-regresión no reveló una diferencia de sexo significativa con respecto a las diferencias prematuro-término para el IMC, la RCC, el porcentaje de MG, o la presión arterial ambulatoria en el pequeño número de estudios disponibles. La meta-regresión no reveló ninguna relación significativa entre las diferencias prematuro-término en los resultados ya sea con la edad o la EG media.

Heterogeneidad del estudio
En el análisis combinado, los gráficos en embudo revelaron asimetría tanto para la PAS como para la PAD, y la prueba de Egger mostró que esto fue significativo para ambos resultados (PAS: P = 0,003; PAD: P = 0,03). El análisis de ajuste y relleno dio un efecto agrupado reducido para la PAS (3,0 mm Hg, IC 95%, 1,4 a 4,5; P < 0,001) y un efecto similar para la PAD (2,5 mm Hg, IC 95% 1.2 a 3.8, P < 0.001). En el análisis específico por género, hubo alguna evidencia visual de asimetría, particularmente para la PAD. La prueba de Egger sólo reveló una asimetría significativa en el gráfico en embudo en los estudios de PAS en mujeres y de PAD en hombres (PAS: hombres, P = 0.15, y mujeres, P = 0,002; PAD: hombres, P = 0,04; mujeres, P = 0,11). El análisis de ajuste y relleno dio una diferencia reducida en la PAS en las mujeres (3.6 mm Hg, IC 95%: 1,8 a 5.4, P < 0,001) sin diferencia en la PAD en los hombres (P = 0,9). Debido a que la heterogeneidad fue baja para el análisis de la PAD en mujeres, también se realizó un análisis de efectos fijos, obteniéndose resultados similares. Los gráficos en embudo mostraron cierta prueba visual de asimetría para el IMC, el porcentaje de MG, y la glucosa. La prueba de Egger sólo fue estadísticamente significativa para el porcentaje de MG (análisis de subgrupo y agrupado por sexo en hombres, P = 0,013 y P = 0,063, respectivamente). Los análisis de efectos fijos adicionales realizados a causa de la ausencia de heterogeneidad no alteraron las conclusiones en el análisis combinado o en función del sexo.

Análisis de subgrupos
Con respecto al IMC, la meta-regresión mostró que la diferencia término-prematuro estimada fue mayor en estudios basados en la EG que en los de reclutamiento por peso de nacimiento (1,42 kg/m2, IC 95%: 0,36 a 2,48, P = 0,02). La diferencia en el IMC entre adultos de término y prematuros también fue mayor en estudios basados en población que en aquellos basados en  reclutamiento por peso de nacimiento (0,99 kg/m2, IC 95%, 0,17-1,81; P = 0,01). No se observaron diferencias significativas en el IMC entre los estudios basados en población y basados en la EG (P = 0,29). La diferencia en la presión arterial entre los estudios en los que los adultos eran específicamente seleccionados en base a la EG fue 4,4 mm Hg mayor (IC 95%, 0,3 a 8,4, P = 0,04) que la de estudios de cohorte poblacionales para la PAS y 5,0 mm Hg mayor (IC 95% 2,0 a 8,0, P = 0,005) para la PAD. Los estudios en los que el reclutamiento fue específicamente en base al peso de nacimiento mostraron un aumento significativo de la PAS y la PAD en comparación con estudios en los que el reclutamiento se basó en la población (PAS: 2,7 mm Hg, IC 95%, -1,4 a 6,8, P = 0,17; PAD: 2.1 mm Hg, P = 0,09, IC 95% -0,4 a 4,6%). El análisis de estudios con base poblacional reveló una PAS significativamente mayor (2,1 mm Hg, IC 95%: 0,9 a 3.2, P < 0,001) y una PAD significativamente mayor en los adultos nacidos prematuros (1,2 mm Hg, IC 95%, -0.03 a 2,4, P = 0,06), aunque esto último no fue estadísticamente significativo.

Se realizó una evaluación de los 27 estudios incluidos en el meta-análisis. Las puntuaciones totales variaron de 2 a 7 estrellas, con 8 estudios recibiendo una calificación ≥ 5 estrellas. En comparación con el análisis principal, los estudios que recibieron > 5 estrellas mostraron un aumento más pequeño, pero todavía estadísticamente significativo, de la PAS (2,8 mm Hg, y IC 95%, 1,6 a 4,0, P < 0,001), pero ninguna diferencia en la PAD (1,3 mm Hg, IC 95% 20,3 a 2,9; P = 0,12). Los análisis específicos por género de los estudios de alta calidad revelaron una PAS significativamente mayor en hombres (1,0 mm Hg, IC 95%, 0,8 a 1,2, P <0.001) y mujeres (3,9 mm Hg, IC 95%, 2.3 a 5.6, P< 0,001) nacidos prematuros en comparación con los nacidos a término, mientras que la PAD se vio aumentada significativamente sólo en las mujeres (2,5 mm Hg, IC  95%,1.1 a 3.9, P < 0.001).
El IMC fue la única otra variable de resultado con > 5 estudios con una calificación ≥ 5. Los análisis de sensibilidad de estos estudios no revelaron ninguna diferencia entre los grupos de término y de prematuros (0,03 kg/m2, IC 95%: -0,33 a 0,39, P =0,86; I2: 57%, P = 0,04) y no se observó una diferencia significativa entre los estudios de alta calidad en comparación con los análisis agrupados.

Discusión

En esta revisión sistemática y meta-análisis, no se hallaron diferencias entre los adultos nacidos prematuros y de término para la mayoría de los resultados asociados con el síndrome metabólico. Sin embargo, el nacimiento prematuro se asocia con una presión arterial (PA) significativamente más elevada, incluyendo a la PA de 24 horas en la vida adulta, así como con un aumento en el LDL plasmático. La hipertensión es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiacas, accidente cerebrovascular e insuficiencia renal. Se reportó que la reducción de la PA en 2 mm de Hg reduce la hipertensión en un 17%, los ataques cardiacos en un 6%, y los accidentes cerebrovasculares en un 15%. La diferencia clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la presión arterial y al parecer la mayor vulnerabilidad de las mujeres nacidas prematuras es por lo tanto, preocupante.

Los adultos nacidos prematuros siguen siendo más pequeños y livianos, y tienen un IMC más bajo en comparación con sus pares nacidos a término a través de la infancia, la niñez y la adolescencia. Esta diferencia se atenúa a mediados de la niñez y la adolescencia, con las mujeres mostrando un catch-up más rápido en el crecimiento que los hombres. Los análisis de los autores no revelaron ninguna diferencia significativa en el IMC entre los adultos prematuros y nacidos a término, ya sea en el análisis agrupado o por género. La heterogeneidad fue alta en el análisis principal, y aunque algo de esto se explica por las diferencias en la calidad del estudio y el método de reclutamiento, un pequeño efecto podría ser oscurecido por otras diferencias entre estudios. La diferencia significativa observada entre el reclutamiento basado en el bajo peso al nacer y en base a la EG  sugeriría que la selección basada en el peso de nacimiento puede conducir a inferencias sesgadas respecto a los efectos del nacimiento prematuro. Por lo tanto, los autores recomiendan que todos los futuros estudios se recluten únicamente en base a la EG.

Varias publicaciones indican que la reducción de peso observada en los niños y adolescentes nacidos prematuros se asocia con una reducción de la MG más que con una reducción de la masa libre de grasa. Aquí, los autores no hallaron ninguna diferencia en el porcentaje de MG entre adultos nacidos prematuros y de término. Se observaron bajos niveles de heterogeneidad en los análisis combinados a pesar de la combinación de los datos del porcentaje de MG obtenidos usando una variedad de técnicas diferentes. En última instancia, la falta de diferenciación proporcionada por las mediciones corporales totales agregadas en comparación con la evaluación directa de los depósitos regionales de tejido adiposo puede no ser adecuada para evaluar las diferencias en la composición corporal entre los grupos de término y prematuros o para identificar las diferencias específicas por género.

Un meta-análisis reciente más pequeño en el que se combinaron los datos de la PAS a partir de los resultados de un rango de edades reportó un incremento de la misma en los individuos nacidos prematuros comparable al identificado aquí. En general, existe un acuerdo con otras revisiones sistemáticas que indican un aumento de ~3 a 4 mm Hg en la PAS en neonatos prematuros en comparación con sujetos de término. Sin embargo, la relación entre los acontecimientos de la vida temprana y la presión arterial en la edad adulta puede ser sobreestimada. El sesgo que surge de la publicación selectiva de estudios más pequeños que informan grandes efectos y ajustes estadísticos inapropiados para los factores de confusión que se encuentran a lo largo de la vía causal entre el peso al nacer y la presión arterial son posibles factores contribuyentes. Estos fenómenos parecen reflejarse en los análisis de los autores; la asimetría en el gráfico en embudo presente en este análisis sugiere la evidencia de un sesgo de publicación, lo que indica que los resultados combinados del análisis principal pueden ser una sobreestimación del tamaño real de la asociación. Cabe destacar que los estudios de alta calidad mostraron un aumento en la PAS más pequeño, pero sin embargo, estadísticamente significativo y clínicamente relevante en los adultos nacidos prematuros, con una heterogeneidad reducida y no significativa en contraste con el análisis agrupado. Es más probable que la magnitud de estas diferencias refleje los efectos reales a largo plazo del nacimiento prematuro sobre la presión arterial en la vida adulta. También es importante tener en cuenta que, dada la posibilidad de una relación dosis-respuesta entre la prematurez y la presión arterial, como sugieren Johansson y col., la exclusión de los individuos extremadamente prematuros pueda dar lugar a una subestimación de la asociación entre el parto prematuro y los resultados.

El monitoreo ambulatorio es considerado un enfoque más confiable para evaluar la presión arterial, ya que se ve menos afectado por la respuesta de ansiedad que acompaña a las mediciones de una sola vez. El aumento de la reactividad de la presión arterial por factores psicosociales estresantes ha sido reportado exclusivamente en mujeres con antecedentes de prematurez. El análisis de los autores de la PASA solo reveló un efecto significativo en las mujeres; sin embargo, el número de estudios fue pequeño, y no puede descartarse una diferencia en los hombres. Las diferencias de género en los resultados biológicos son bien conocidas; varios estudios han demostrado un aumento de la susceptibilidad a resultados adversos en hombres prematuros en comparación con mujeres prematuras, incluyendo adiposidad y neurodesarrollo aberrantes. En contraste, el análisis de subgrupos de estudios de alta calidad realizado aquí reveló que un aumento en la PAD más pequeño, pero significativa y clínicamente relevante, sólo se produce en las mujeres nacidas prematuras. Colectivamente, estos datos sugieren trayectorias específicas de género después del nacimiento prematuro.
La alteración de la función endotelial es considerada clave para el desarrollo de la enfermedad vascular. Existen datos contradictorios sobre la rigidez arterial y la disfunción endotelial en niños y adolescentes nacidos prematuros, con algunos estudios que indican una asociación positiva,  y otros que no encuentran asociación. Los autores no hallaron diferencias significativas entre los adultos prematuros y de término en la DMF o en el GIM, aunque hubo un número limitado de estudios. No hubo datos suficientes disponibles para realizar un meta-análisis sobre la VOP; ni los análisis no ajustados de Lazdam y col., ni los datos ajustados presentados por Orenet y col. identificaron una diferencia significativa en la VOP entre los grupos de adultos de término y prematuros.

El aumento de la presión arterial después del nacimiento prematuro también puede derivar de una alteración de la función renal, con datos que sugieren una maduración acelerada y una morfología anormal del riñón del neonato prematuro. El tercer trimestre representa un periodo crucial para el desarrollo renal, completándose la nefrogénesis alrededor de las 36 semanas de EG. Sin embargo, en el limitado número de estudios sobre la función renal en niños y adultos nacidos prematuros no se halló diferencias consistentes con los pares nacidos a término.

La resistencia a la insulina es un componente clave del síndrome metabólico, pero los datos de su relación con la EG han sido poco concluyentes hasta la fecha. Varias publicaciones no revelan ninguna asociación, mientras que otros análisis de cohortes más grandes demuestran un vínculo claro entre la EG y el desarrollo de diabetes en la infancia y a edades mayores. No se identificaron diferencias en la glucosa o en la insulina en ayunas entre los adultos nacidos prematuros y a término. La meta-regresión no reveló ninguna asociación entre la EG y la insulina o la glucosa en ayunas. Sin embargo, el poder para detectar tal asociación fue pequeño, con sólo datos agregados disponibles. Los futuros estudios deberían proporcionar datos sobre la homeostasis de la glucosa usando una medida de resultado conocida como el modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina, que es sensible y combina tanto las mediciones de la glucosa como de la insulina. Aunque los autores hallaron alguna evidencia de aumento del LDL en sujetos prematuros, aumento que probablemente sea responsable de la tendencia hacia el aumento del colesterol total, cabe señalar que, debido al número de pruebas estadísticas realizadas, estos resultados pueden haber surgido por casualidad. No hubo ninguna indicación de sesgo de publicación a partir del análisis de estos resultados en los gráficos en embudo, aunque el pequeño número de estudios dificultó la detección.

Existen limitaciones a las conclusiones que pueden ser extraídas de los estudios de observación. Sin embargo, los puntos fuertes de esta revisión sistemática y meta-análisis son el gran número de estudios y sujetos y la inclusión de información adicional proporcionada por los autores, incluyendo datos de varias cohortes grandes basadas en población. Sólo un pequeño número de estudios estuvieron disponibles para las mediciones de la RCC, de los índices cardiovasculares, y de la PA ambulatoria de 24 horas, lo que limita la potencia para detectar una asociación entre el nacimiento prematuro y estos parámetros. La falta de datos de pacientes individuales impide determinar si el grado de prematuridad se asocia con un mayor impacto en resultados tales como la presión arterial en la edad adulta, como se sugiere en grandes estudios.

En varios estudios no se realizaron ajustes para posibles factores de confusión; cuando fueron hechos, los ajustes fueron principalmente en base al sexo y la edad. La falta de uniformidad en el ajuste a través de los diferentes estudios limita significativamente la evaluación del impacto de los potenciales factores de confusión. Además, la justificación para el ajuste de los datos para los factores de confusión que se encuentran a lo largo de la vía de causalidad entre la prematurez y los resultados en la edad adulta es cuestionable; las diferencias en el IMC, el peso corporal y el sexo han sido asociadas con el parto prematuro, y, por lo tanto, tal vez no sea adecuado realizar un ajuste para estos factores de confusión. Los criterios de exclusión no se estandarizaron en todos los estudios, aunque en la mayoría, las personas con enfermedades crónicas o trastornos neurológicos graves no fueron incluidas. El enfoque en el bajo peso al nacer como un factor de riesgo para el aumento de la presión arterial en adultos ha complicado los esfuerzos para definir el papel de la prematurez, porque esta nomenclatura no logra desentrañar la superposición con el RCIU. Dos estudios han tratado de abordar esta cuestión mediante la comparación de adultos prematuros apropiados para la EG y prematuros pequeños para la EG; ninguno informó diferencias significativas en la presión arterial entre estos dos grupos. Factores adicionales, incluyendo la tasa de crecimiento en la infancia y el nivel socioeconómico (NSE), también contribuyen al desarrollo de un fenotipo cardiovascular adverso.

Dos estudios de este meta-análisis en los que los sujetos fueron agrupados por NSE reportaron aumentos significativos en la presión sanguínea de los adultos nacidos pretérmino. En 4 estudios en los que se realizó el ajuste, el NSE no explicó la diferencia en los resultados. En conjunto, estos datos sugieren que al menos parte del aumento de la presión arterial observada en los adultos nacidos prematuros es independiente del NSE.

Los autores se centraron exclusivamente en los resultados en adultos para evitar la combinación de las medidas de tamaño del efecto con la infancia, la niñez, y la adolescencia. Aunque la meta-regresión no reveló una relación significativa entre las diferencias término-prematuro para cualquier resultado y la edad, pocos estudios en este meta-análisis presentaron datos sobre individuos > 30 años de edad. La edad promedio de los resultados varió a través de los parámetros (rango, 21-39 años), y no sería prudente sugerir que los datos presentados aquí representan un fenotipo adulto claro para los individuos prematuros. Las diferencias en los marcadores metabólicos en la edad adulta temprana están fuertemente asociadas con la enfermedad cardiovascular en la vida adulta, la mayor presión arterial a finales de la adolescencia se asocia con una incidencia temprana de  enfermedad coronaria y de accidente cerebrovascular, y el nivel de colesterol en los adultos jóvenes predice la longevidad y la mortalidad por cualquier causa. Es esencial realizar evaluaciones de poblaciones de mayor edad para determinar si las asociaciones con el parto prematuro surgen o se agudizan con el envejecimiento. En última instancia, los estudios deben estar dirigidos a dilucidar los mecanismos fisiológicos y las vías causales que sustentan esta divergencia y a identificar prácticas de cuidado del recién nacido que puedan exacerbar o atenuar el riesgo.

Comentario: Las enfermedades metabólicas y cardiovasculares en la edad adulta conllevan una alta morbi-mortalidad, y su prevención a edades tempranas atenúa el riesgo. Varios factores contribuyen al desarrollo de estas condiciones, algunos actualmente en revisión. A pesar de que varios estudios identifican al nacimiento prematuro como un posible factor de riesgo para el desarrollo de síndrome metabólico en la edad adulta, se requieren nuevas investigaciones que avalen esta asociación, y que puedan dilucidar los mecanismos para el desarrollo de la misma.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol