Introducción

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (HCV) afecta a 170 millones de personas en el mundo. La prevalencia de la enfermedad es del 15% en Egipto, país en el cual el 90% de los pacientes están infectados por el genotipo 4. El tratamiento recomendado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) es el uso de interferón pegilado y ribavirina durante 24 a 48 semanas, según el genotipo del virus. La tasa de respuesta viral sostenida para el genotipo 4 es de 50% a 60%. Por lo tanto, una proporción importante de los pacientes tratados no tiene respuesta o bien recae después de la terapéutica inicial, así como hay pacientes que no toleran el tratamiento. Además, actualmente no existe una alternativa al esquema de fármacos mencionado con anterioridad.

La nitazoxanida es la primera tiazolida antimicrobiana, que se comercializa en los EE.UU. para el tratamiento por vía oral de la infección por Cryptosporidium parvum y Giardia lamblia. De manera fortuita se observó que algunos pacientes con sida y criptosporidiosis coinfectados por los virus de la hepatitis B o C tuvieron una reducción de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) durante el tratamiento con nitazoxanida. En consecuencia, se llevaron a cabo ensayos en los que se demostró la inhibición de la replicación viral en ambas formas de hepatitis por acción de la nitazoxanida y de su metabolito activo, la tizoxanida.

De acuerdo con los autores, el objetivo principal de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia de la monoterapia con nitazoxanida durante 24 semanas para el tratamiento de la HCC en pacientes infectados por el genotipo 4 del HCV.

Métodos

Fueron incluidos pacientes de más de 18 años con HCC, con anticuerpos y ARN viral detectables en suero, así como con biopsia hepática compatible con hepatitis crónica. Todos los sujetos se encontraban infectados por el genotipo 4 del HCV.

Se consideraron criterios de exclusión el uso de otros fármacos por vía oral, el tratamiento con interferón en los últimos 3 meses o con ribavirina dentro de los 30 días previos, las mujeres en edad fértil que no utilizaran anticonceptivos, el embarazo o la lactancia, el consumo de alcohol superior a los 40 g/día, la infección aguda por virus de la hepatitis A o la coinfección por el virus de la hepatitis B, la hipersensibilidad a la nitazoxanida o la presencia de alguna comorbilidad que provocara inestabilidad clínica.

Los sujetos, provenientes de 3 centros de Egipto, fueron divididos de manera aleatoria en 2 grupos de 25 integrantes cada uno. Los participantes de la primera cohorte recibieron 500 mg de nitazoxanida en 2 tomas diarias durante 24 semanas, mientras que a los miembros del segundo grupo se les administró un placebo de manera similar.

Los pacientes fueron controlados cada 4 semanas con la determinación cuantitativa y cualitativa del ARN viral en suero. Además, en cada consulta se registraron los efectos adversos, que se clasificaron según la gravedad y la probabilidad de ser atribuidos a la medicación en estudio. Por otra parte, se midieron los niveles de ALT en distintas fases del estudio.

Se consideró como criterio principal de valoración la respuesta virológica al final del tratamiento, con niveles de ARN viral por debajo del límite de detección. El criterio secundario fue la respuesta al tratamiento a las 48 semanas.

Los datos obtenidos fueron analizados estadísticamente a través de un protocolo por intención de tratar. Se aplicaron técnicas de regresión logística y de análisis repetidos de varianza.

Resultados

De los 50 pacientes reunidos de manera inicial, 47 completaron el estudio. Los autores no observaron diferencias de significación estadística entre ambos grupos en relación con la edad, la distribución por sexos, la raza, el peso, el índice de masa corporal, el recuento de ARN viral, la ALT basal y el índice necroinflamatorio de Knodell en la biopsia hepática.

Uno de los pacientes del grupo tratado con nitazoxanida estaba coinfectado por el virus de la hepatitis B, pero se permitió su participación debido a que era HBeAg negativo y los niveles plasmáticos basales de ADN viral de HBV eran de 1 000 copias/ml y se mantuvieron indetectables a lo largo del seguimiento.

Uno de los participantes del grupo control y 3 de los sujetos que recibían nitazoxanida tenían cirrosis en fase descompensada, definida por los niveles de albúmina, bilirrubina total (>1.5 mg/dl) y el tiempo de coagulación medido por el índice internacional normatizado. Ninguno de estos pacientes presentó ascitis, hemorragia por várices esofágicas ni encefalopatía hepática. Del mismo modo, en ninguno de los sujetos de ambos grupos se diagnosticó carcinoma hepatocelular.

De acuerdo con el análisis de la respuesta virológica, el 30.4% de los pacientes tratados con nitazoxanida respondieron al tratamiento al final del período de evaluación, en comparación con ninguno de los sujetos del grupo placebo (p = 0.004). De los 7 sujetos que respondieron, 3 lo hicieron en la semana 4, otros 3 en la semana 8 y el restante en la semana 20. Todos mantuvieron la respuesta durante el seguimiento. Cuatro de estos sujetos (17.4% de los pacientes tratados) siguieron con respuesta sostenida hasta 24 semanas después de finalizado el tratamiento (p = 0.0497).

Por otra parte, la reducción de los niveles séricos de ARN viral desde el comienzo hasta el final del estudio fue mayor entre los participantes que recibieron nitazoxanida (-1.55 ± 2.34 log10 IU/ml) que en el grupo placebo (-0.21 ± 0.98 log10 IU/ml), con una p = 0.017 para la prueba de Student (p = 0.087 para la prueba de Mann-Whitney). Esta reducción fue enteramente atribuida a los sujetos con respuesta virológica, debido a que los cambios en el nivel de ARN viral de los pacientes que no respondieron no fueron estadísticamente diferentes a la de los integrantes del grupo placebo.

El principal predictor de la respuesta virológica fue el nivel basal de ARN viral ≤ 400 000 IU/ml (p = 0.009). Otros parámetros que marcaron esta tendencia fueron el sexo femenino (p = 0.07), un bajo nivel de alfa-fetoproteína (p = 0.07), elevado recuento de plaquetas (p = 0.04) y baja concentración de protrombina (p = 0.06).

Dos de los pacientes que recibieron nitazoxanida habían sido tratados previamente con interferón pegilado y ribavirina. Uno de ellos había abandonado el tratamiento por intolerancia y el otro había tenido una recaída de la enfermedad.

En relación con los cambios en los valores de la ALT, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos.

En otro orden, 17 pacientes (11 de la cohorte de tratamiento y 6 pertenecientes al grupo placebo) refirieron un total de 33 efectos adversos. Un participante de cada grupo presentó hemorragia digestiva alta, que no correspondió en ninguno de los casos a várices esofágicas. Los demás efectos indeseables fueron leves a moderados, similares en ambos grupos, y no provocaron modificaciones o suspensión del tratamiento. De la misma manera, no se observaron diferencias significativas en los análisis de laboratorio a lo largo de las 24 semanas de seguimiento.

Discusión

La administración de 500 mg de nitazoxanida 2 veces al día durante 24 semanas se asoció con una respuesta virológica del 30.4%, que se produjo entre las semanas 4 y 20 del esquema terapéutico y se mantuvo hasta el final del tratamiento. Un bajo nivel inicial de ARN viral fue el predictor más significativo de la respuesta a la terapia. Además, ninguno de los pacientes presentó cirrosis ni inestabilidad metabólica por diabetes a lo largo del seguimiento. La nitazoxanida resultó una droga segura para la población estudiada, sin diferencias significativas en los efectos adversos o en las mediciones de laboratorio al ser comparada con el placebo.

Los autores afirman que los resultados del ensayo llevaron a diseñar un trabajo, publicado en 2008, en el que se estudió la combinación de nitazoxanida con el interferón pegilado y la eventual asociación con ribavirina. Fueron incluidos 97 pacientes infectados por el genotipo 4 del HCV y sin tratamiento previo, que fueron divididos de manera aleatoria en 3 grupos. Los sujetos tratados con las 3 drogas tuvieron una tasa de respuesta mayor que los que recibieron un tratamiento convencional (p = 0.023), mientras que aquellos a los que se les administró interferón con nitazoxanida mostraron una respuesta intermedia.

En el presente trabajo, algunos individuos respondieron a la monoterapia con nitazoxanida y la respuesta al tratamiento se mantuvo a lo largo del seguimiento y hasta 24 semanas después de concluida la administración de la medicación. Según los expertos, estos resultados son congruentes con los efectos observados in vitro, ya que la nitazoxanida parece ejercer su acción antiviral a través de la modulación de las señales intracelulares, por lo cual no induce mutaciones que puedan provocar resistencia.

Conclusión

Los investigadores afirman que la monoterapia con nitazoxanida es segura y eficaz para lograr una respuesta virológica en un cierto número de pacientes con HCC debida al genotipo 4 del HCV. Se considera que el perfil farmacocinético de las tiazolidas de segunda generación puede permitir una tasa de respuesta aún mayor, tanto para su uso como monoterapia de esta enfermedad como para la inclusión de estos fármacos en esquema combinados con interferón, ribavirina o con futuros inhibidores de la proteasa o de la polimerasa.