La nitazoxanida pertenece a los nuevos nitrotiazólicos activos frente a helmintos, protozoos intestinales y bacterias anaerobias. Descubierta en 1975 por Francois Rossignol, fue utilizada por veterinarios como antihelmíntico con actividad frente a nematodos, cestodos y trematodos hepáticos.
Según estudios clínicos, también es activa frente a patógenos humanos, como protozoos (Cryptosporidium parvum, Giardia lamblia, Blastocystis hominis, Entamoeba histolytica, Encephalitozoon bieneusi), helmintos (Ascaris lumbricoides, Trichuris trichura, Taenia saginata, Hymenolepis nana y Fasciola hepatica), bacterias (Clostridium difficile) y virus (rotavirus y norovirus). Estudios in vitro demuestran actividad frente a diversas bacterias anaerobias grampositivas y gramnegativas.
Se comercializa en EE. UU. en forma de suspensión oral de 100 mg/5ml para uso pediátrico o de comprimidos de 500 mg para adultos y niños mayores de 12 años. El mecanismo de acción es la intervención de la enzima dependiente de electrotransferencia: piruvato ferredoxina oxidorreductasa (PFOR), necesaria para el metabolismo anaerobio. El fármaco es un inhibidor no competitivo de la PFOR de Trichomonas vaginalis, E. histolytica, G. intestinalis, C. difficile, C. perfringes, Helicobater pylori y Clostridium jejuni.
Farmacocinética, metabolismo y farmacodinámica
Luego de su administración oral, la nitazoxanida se absorbe con rapidez y se hidroliza en un metabolito activo, tizoxanida, que finalmente se conjuga por glucoronidación.
La máxima concentración plasmática del metabolito activo se encuentra luego de 1 a 4 horas de su administración. El 99% del fármaco se encuentra unido a las proteínas. Se elimina por vías renal, biliar e intestinal. La importancia de sus niveles plasmáticos aún se desconoce debido a su acción intestinal local. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Estudios efectuados en voluntarios sanos demostraron una rápida desacetilación plasmática a tizoxanida luego de ingerir 500 mg de nitazoxanida y la persistencia de la radiactividad en un 31.5% y 66.2% en la orina y las heces respectivamente.
Eficacia clínica
Ensayos en fase I
Los autores evaluaron la tolerabilidad de nitazoxanida y glucurónido de tizoxanida en voluntarios sanos luego de administrar dosis crecientes de nitazoxanida (1 a 4 g). Se eligieron al azar 32 individuos divididos en 4 grupos para recibir 1, 2, 3 y 4 g de nitazoxanida en ayunas y en condiciones de no ayuno. Todas las dosis fueron bien toleradas. Los principales efectos adversos fueron molestias intestinales leves que aumentaron en frecuencia de manera proporcional con la dosis. No hubo alteraciones electrocardiográficas en ningún participante. La ingesta de nitazoxanida con las comidas duplicó la concentración plasmática de tizoxanida y glucurónido de tizoxanida.
Otra investigación mostró mayor incidencia de efectos adversos intestinales (diarrea y dolor abdominal) luego de ingerir 2 g diarios de nitazoxanida en comparación con aquellos participantes que recibieron 1 g diario.
Ensayos en fase II
Cryptosporidium parvum
La criptosporidiosis se asocia con diarrea crónica, desnutrición y aumento de la mortalidad infantil en los países subdesarrollados. El primer fármaco aprobado para el tratamiento de esta infección fue la nitazoxanida, la cual fue evaluada en diferentes poblaciones.
Uno de los primeros ensayos fue realizado en Mali con pacientes internados por diarrea y deshidratación. Dieciocho pacientes recibieron 500 mg de nitazoxanida 2 veces por día durante 7 días. La tasa de erradicación de los ooquistes de C. parvum fue superior al 95% en 12 pacientes con sida. La resolución de la diarrea se logró en la mayoría de los pacientes y la tolerancia a la droga fue óptima.
En otro ensayo abierto (Abdel-Maboud A y col., 2000) se demostró una tasa de curación del 80% en la infección por C. parvum tratada con nitazoxanida en comparación con el 40% de los tratados con cotrimazol o placebo.
Un estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo realizado en Egipto (Rossignol JF y col., 2001) que abarcó 50 adultos y 50 niños con diarrea por C. parvum tratados con nitazoxanida reveló una reducción significativa de la duración de la diarrea (p < 0.0001) y de la diseminación de los ooquistes (p < 0.0001) en comparación con los individuos que recibieron placebo.
En Zambia se realizó otra investigación aleatorizada, controlada con placebo en 50 niños VIH positivos y negativos (Amadi B y col., 2002). En el 56% de los niños VIH negativos la diarrea se resolvió. En este ensayo, la nitazoxanida no fue eficaz como tratamiento en los niños VIH positivos.
En Egipto también se realizó un ensayo multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo (Rossignol JF y col., 2006) en sujetos ambulatorios con diarrea por C. parvum. Los pacientes recibieron en forma aleatoria 500 mg de nitazoxanida en comprimidos o suspensión. La respuesta fue similar en ambos grupos, con significación estadística. El 92% de los pacientes evaluados no tuvieron sin ooquistes de C. parvum en 2 controles de heces realizados luego del tratamiento, en comparación con el 37% del grupo placebo (p < 0.001).
Giardia lamblia
En EE. UU. ocurren 20 000 casos anuales de giardiosis, según fuentes oficiales. Estudios prospectivos, a doble ciego y controlados con placebo evaluaron la eficacia y la tolerabilidad de la nitazoxanida durante 7 días en adultos y adolescentes con diarrea por G. lamblia, E. histolytica y Entamoeba dispair (Rossignol JF y col., 2001). En la mayoría de los pacientes (81%) la diarrea se resolvió dentro de los 7 días de tratamiento, en comparación con el 40% del grupo placebo (p < 0.0002). Otro estudio también demostró la superioridad de la nitazoxanida sobre el metronidazol en niños para el tratamiento de la diarrea por G. lamblia (Ortiz JJ y col., 2001).
Blastocystis hominis
En Egipto se realizaron 2 estudios prospectivos, a doble ciego, aletorizados y controlados con placebo en pacientes con diarrea por B. hominis tratados con nitazoxanida durante 3 días. La resolución de la diarrea fue mayor en los pacientes que recibieron nitazoxanida (86%) que en el grupo que recibió placebo (38%). La mayoría de los pacientes tratados con nitazoxanida tuvieron exámenes coproparasitológicos negativos luego del tratamiento (86%) en comparación con el 12% del grupo de control.
Ascaris lumbricoides
La nitazoxanida no fue superior al albendazol para el tratamiento de las infecciones por A. lumbricoides según un estudio realizado en niños peruanos (89% frente a 91%). Un estudio multicéntrico realizado en Egipto con 546 pacientes infectados por A. lumbricoides halló un 95% de eficacia para erradicar la infección de las heces (Abaza H y col., 1998).
Trichuris trichura
La nitazoxanida erradicó la infección por T. trichura en el 89% de los niños peruanos en comparación con el 58% de los niños tratados con albendazol (Juan JO y col., 2002). Otros estudios realizados en Egipto y México evidenciaron índices de curación similares.
Hymenolepis nana
Un estudio peruano demostró un porcentaje superior de curación de infección por H. nana con praziquantel en comparación con nitazoxanida (96% frente a. 82%) (Juan JO y col, 2002). Otros estudios revelan índices de curación que varían entre 84% y 97%, según el grado de infección de los pacientes (Chero JC y col., 2007).
Taenia saginata
Pocos estudios demostraron elevado índice de erradicación de huevos de T. saginata en las heces.
Fasciola hepatica
En Perú se realizó un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo en 50 adultos y 50 niños para evaluar la eficacia de la nitazoxanida en la eliminación parasitaria. Los porcentajes fueron superiores y estadísticamente significativos en el grupo de adultos y niños tratados con el fármaco (Favennec L y col., 2003).
Clostridium difficile
La eficacia de la nitazoxanida y del metronidazol en el tratamiento de la colitis por C. difficile fue similar para ambos fármacos según un estudio a doble ciego y aleatorizado (Musher DM y col., 2006). La nitazoxanida fue eficaz como tratamiento compasivo en 26 de 35 pacientes con colitis por C. difficile en quienes fracasó el tratamiento con metronidazol (Musher DM y col., 2007)
Helicobacter pylori
La nitazoxanida fue ineficaz para erradicar la infección por H. pylori en pacientes con dispepsia a pesar de la susceptibilidad in vitro de esta bacteria al antiparasitario (Guttner Y y col., 2003).
Rotavirus
Los rotavirus son los principales agentes causales de morbimortalidad por diarrea en los niños menores de 5 años y aún no existe tratamiento eficaz. En Egipto se realizaron 2 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo para evaluar la eficacia de la nitazoxanida en pacientes internados y ambulatorios con diarrea por rotavirus. Los resultados demostraron un tiempo más corto para alcanzar la resolución de los síntomas (31 horas) en ese grupo respecto del grupo de control (75 horas) (Rossignol JF y col., 2006). Son necesarias otras investigaciones para confirmar estos hallazgos y explicar el mecanismo por el cual se reduce la duración de la gastroenteritis viral.
Parasitosis intestinales mixtas
Diversos estudios realizados en diferentes partes del mundo demuestran la utilidad de la nitazoxanida para el tratamiento de las infecciones intestinales mixtas por helmintos y protozoos. Los microorganismos tratados con mayor frecuencia fueron: E. histolytica, E. dispar, G. lamblia, B. hominis, Isospora belli, Enterobius vermicularis, A. lumbricoides, T. trichura y H. nana.
Ensayos en fase III
No existen actualmente estudios en fase III con nitazoxanida.
Toxicidad y tolerancia
Efectos adversos
Según la investigación realizada en 1 657 pacientes mayores de 12 años que recibieron nitazoxanida en comprimidos, los efectos adversos más comunes fueron dolor abdominal, diarrea, cefaleas y náuseas. Alrededor del 1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos. Los observados en los niños fueron similares a los de los adultos. La dosis letal de nitazoxanida es de 10 000 mg/kg de acuerdo con estudios realizados en animales.
La FDA la aprobó en noviembre de 2002 para uso pediátrico (suspensión oral) en infecciones por C. parvum y G. lamblia y en 2005, para uso en adultos (comprimidos). En la actualidad la utilizan alrededor de 100 países.