Introducción

Las infecciones entéricas por protozoos como la giardosis y la criptosporidiosis constituyen las formas más comunes y prevalentes de las infecciones gastrointestinales (GI) parasitarias en todo el mundo. Sin embargo, las terapias efectivas disponibles para estas parasitosis son escasas y suelen tener un perfil de efectos colaterales poco deseado a la dosis y duración requeridas para su actividad óptima.

En los años 70 se introdujo un nuevo grupo de compuestos antiparasitarios: los nitrotiazoles. Uno de éstos, la nitazoxanida (NTZ), tiene un amplio espectro de actividad frente a diversos parásitos protozoarios y metazoarios (helmintos).

Fue aprobada en los EE.UU. para tratar infecciones por parásitos de los géneros Cryptosporidium y Giardia. Además tiene significativa actividad in vitro e in vivo contra ciertos patógenos bacterianos (Bacteroides, Clostridium, H. pylori), protozoos (Balantidium coli, Blastocystis hominis, Cyclospora cayetanensis, Entamoeba histolytica/dispar, Enterocytozoon bieneusi, Isospora belli), nematodos (Ancylostoma duodenale, Ascaris lumbricoides, Enterobious vermicularis, Strongyloides stercoralis, Trichuris trichiura), y cestodos y trematodos (Echinococcus granulosus/multilocularis, Fasciola hepatica, Hymenolepis nana, Taenia saginata).

Desde principios de los años 90, la NTZ se utiliza en América Central y del Sur. En los EE.UU. fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la diarrea provocada por Cryptosporidium en niños y por Giardia en niños y adultos. Además, los datos preliminares de algunos estudios indican que resulta efectiva para el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile.

Farmacología de la NTZ

La NTZ se presenta en comprimidos de 500 mg y en suspensión de 100 mg/5 ml para su administración oral. Una vez ingerida es hidrolizada a tizoxanida (su metabolito activo), la cual resulta posteriormente glucuronizada. La dosis recomendada de NTZ, cada 12 horas y por 3 días, es de 100 mg en suspensión oral para niños de entre 1 y 3 años, de 200 mg en suspensión oral para los de 4 a 11 años, de 500 mg en suspensión oral o comprimidos para niños > 12 años y de 500 mg para adultos.

La suspensión oral y los comprimidos de NTZ deben ser ingeridos con las comidas para optimizar la absorción y la biodisponibilidad (que oscila entre 50% y 70%). Las concentraciones plasmáticas máximas de tizoxanida y del glucurónido de tizoxanida se alcanzan entre 1 y 4 horas luego de la ingestión.

Los metabolitos activos presentan 99% de unión a proteínas y no parecen tener interacción con las vías enzimáticas del sistema citocromo P450. Las vías de eliminación son fecal (66%) y renal (33%). El principal mecanismo de acción parece involucrar la inhibición de la vía energética anaeróbica del patógeno.
La NTZ suele ser bien tolerada y presenta un perfil de efectos adversos leves.

Los efectos adversos habituales, con una incidencia de 1% a 10%, son los GI (dolor abdominal, diarrea, náuseas) y del sistema nervioso central (cefaleas).

Los efectos adversos infrecuentes, con una incidencia < 1%, comprenden: fiebre, escalofríos, diaforesis; hipoestesia, mareos; taquicardia, síncope; faringitis, epistaxis, rinitis; anorexia, elevación de los niveles de ALAT, vómitos, dispepsia; disuria, aumento de la creatinina sérica; mialgias, artralgias; anemia y leucocitosis.

No se conocen interacciones con otras drogas y no se han realizado estudios en pacientes con alteraciones de las funciones renal o hepática. La NTZ no presentó efectos significativos sobre la fertilidad o mutagénesis en trabajos con animales o in vitro, pero no se realizaron estudios clínicos en seres humanos.

Sobre la base de los estudios en animales, la NTZ fue clasificada dentro de la categoría B para el riesgo teratogénico durante el embarazo. No se han realizado estudios controlados o a gran escala en mujeres embarazadas y tampoco se sabe si se excreta algún metabolito activo con la leche materna. No se llevaron a cabo estudios de eficacia y seguridad en niños menores de 1 año o en pacientes mayores de 65 años. La NTZ tiene una amplia ventana terapéutica (DL50 > 10 g/kg en animales).

La NTZ para el tratamiento de las infecciones GI por protozoarios

La infección por Giardia lamblia o intestinalis, un parásito del tracto intestinal, es una de las más prevalentes a nivel mundial entre las producidas por protozoarios más prevalentes en los seres humanos a nivel mundial. Este parásito infecta a niños y adultos tanto inmunocompetentes como inmunocomprometidos. Giardia suele ser hallada en la mayoría de las fuentes de agua dulce y provoca enfermedad diarreica endémica y epidémica. Las infecciones por Giardia pueden ser asintomáticas, con resolución espontánea; sin embargo, cuando se trata de procesos crónicos pueden causar náuseas, anorexia, diarrea, malabsorción y pérdida de peso. La base del tratamiento para esta infección ha sido por décadas el metronidazol. No obstante, entre 1998 y 2003 se han publicado 7 informes sobre los efectos del tratamiento de Giardia con NTZ. La mayoría de los estudios se realizaron en niños y la tasa de respuesta global –determinada por la eliminación de los parásitos– resultó aproximadamente del 84% (entre 64% y 94%). La eficacia de la NTZ se ha mostrado equivalente a la del mebendazol o la quinfamida. Sólo se publicó un estudio comparativo entre NTZ y metronidazol realizado en 110 niños peruanos con edades comprendidas entre 2 y 11 años, y las tasas de curación no fueron significativamente diferentes entre ambos agentes. Los datos preliminares sugieren que la NTZ podría tener actividad frente a la cepa de Giardia resistente al metronidazol, la cual es poco común.

La criptosporidiosis es otra infección parasitaria intestinal adquirida a través del agua. La mayoría de los casos en huéspedes normales son asintomáticos o leves y generalmente autolimitados. Sin embargo, representa una causa significativa de diarrea grave en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en aquellos con enfermedad por HIV avanzada o inmunodeficiencias congénitas o adquiridas. La mayoría de los casos de criptosporidiosis se deben a Cryptosporidium parvum, aunque se han informado al menos otras 5 especies como causa de enfermedad en los seres humanos. Los agentes terapéuticos empleados hasta la fecha para tratar la infección en pacientes inmunocomprometidos incluyen: azitromicina, claritromicina, rifabutina, praziquantel, diclazuril y paromomicina. Sin embargo, no existen pruebas convincentes respecto de su eficacia, con excepción probablemente de la paromomicina. La experiencia prometedora, aunque limitada, con NTZ condujo a la aprobación de esta droga por la FDA en los EE.UU. para el tratamiento de la criptosporidiosis en niños inmunocompetentes de entre 1 y 11 años. Por otra parte, si bien existe un gran número de informes y experiencias que sugieren que la NTZ, especialmente a altas dosis, podría mejorar la evolución de la criptosporidiosis en pacientes con infección por HIV, no hay pruebas suficientes que permitan aprobar su uso para esta indicación. La droga sólo fue aprobada para tratar la criptosporidiosis y la giardosis. Sin embargo, en otras partes del mundo, la NTZ es utilizada ampliamente para una gran variedad de infecciones parasitarias GI.

Actividad de la NTZ contra los helmintos gastrointestinales

La NTZ muestra una significativa actividad parasiticida in vitro tanto contra helmintos como contra protozoarios y existe experiencia a escala mundial respecto del tratamiento de infecciones por nematodos. Los resultados de estudios con NTZ para tratar niños y adultos con infección por Ascaris lumbricoides en Perú, México y Egipto muestran tasas de eliminación parasitaria (50% a 100%) y de mejoría clínica comparables con los agentes estándar como el albendazol. Estudios similares en estos mismos países informaron tasas de respuesta equivalentes o superiores en pacientes con infecciones por Trichuris trichiura.

Varios trabajos sugieren, además, que la NTZ podría constituir una opción terapéutica para ciertas infecciones por cestodos y trematodos. Los datos de los estudios citados previamente mostraron tasas de eliminación parasitaria relativamente altas para el tratamiento de infecciones por Hymenolepis nana y Taenia saginata. Los resultados de estudios in vitro con especies de Echinococcus indican un papel clínico futuro también para este tipo de infecciones.

La infección por Fasciola es difícil de tratar y actualmente no existen terapias efectivas. Los resultados de 3 estudios en niños y adultos con esquemas terapéuticos de 6 o 7 días con NTZ son promisorios, con altas tasas de eliminación de parásitos.

La NTZ para el tratamiento de infecciones GI bacterianas: H. pylori y C. difficile

La NTZ es un agente antiparasitario inusual ya que presenta a su vez un amplio espectro de actividad antibacteriana, especialmente contra Helicobacter pylori y una gran variedad de bacterias anaerobias, incluido Clostridium difficile.

Megraud y col. hallaron que la NTZ y sus metabolitos presentaban concentraciones inhibitorias mínimas equivalentes al metronidazol contra la mayoría de las cepas de H. pylori, sin resistencia cruzada con aquél. Los resultados de estudios clínicos mostraron buena tolerabilidad de la NTZ en pacientes con infección resistente por H. pylori; sin embargo, como agente único no logró erradicar la portación de la bacteria en estos sujetos.

Actualmente se evalúa su empleo en protocolos de terapia combinada.

Un estudio clínico aleatorizado a doble ciego evaluó la utilidad de la NTZ como opción alternativa para el tratamiento de la infección por C. difficile. Se comparó el efecto de metronidazol (250 mg, 4 veces por día por 10 días) con NTZ (500 mg 2 veces por día por 7 o 10 días) y la tasa de respuesta clínica fue equivalente en los 2 tratamientos (82.5% y 89.5%, respectivamente).

Conclusiones

La NTZ representa un paso adelante en el tratamiento de las infecciones GI tanto debido a su eficacia contra organismos difíciles de tratar como Cryptosporidium como por su amplio espectro de actividad, incluidos los principales tipos de parásitos GI. El empleo de este agente antiparasitario relativamente poco costoso en todo el mundo puede ser útil para reducir el impacto de las infecciones GI por protozoarios y helmintos, especialmente en niños. Además, podría ser útil para el tratamiento de infecciones GI por bacterias como H. pylori y C. difficile.