Los fármacos neurolépticos bloquean o alteran la dopamina del sistema nervioso central y se han convertido en la forma principal de tratamiento para la psicosis; en particular, para la esquizofrenia. Estos fármacos también se utilizan para trastornos asociados con el delirio y para el trastorno de ansiedad, el síndrome de Tourette y la disfunción neurogastrointestinal.

En las primeras etapas del desarrollo de estos agentes, se descubrió que el haloperidol no solo causaba trastornos motores hipocinéticos e hipercinéticos, sino también un síndrome potencialmente mortal de rigidez muscular e hipertermia, conocido como síndrome neuroléptico maligno.

Los agentes antipsicóticos de primera generación (típicos) de alta potencia, como haloperidol, flufenazina y pimozida, han sido implicados con mayor frecuencia en casos de síndrome neuroléptico maligno, pero estos agentes todavía se utilizan porque son eficaces y menos costosos que los antipsicóticos más nuevos. Se ha observado clínicamente que el síndrome es menos frecuente y menos grave con los agentes de segunda generación.

También se han implicado en este cuadro otros fármacos que bloquean la dopamina, como metoclopramida, droperidol y proclorperazina, y los que reducen la dopamina, como tetrabenazina, pero con menor frecuencia. El síndrome de parkinsonismo-hiperpirexia, un trastorno poco frecuente que se parece al síndrome neuroléptico maligno, se desarrolla después de la retirada rápida de los agentes dopaminérgicos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson.

Dado que los fármacos antipsicóticos se utilizan ampliamente como parte de las prácticas hospitalarias y ambulatorias, los médicos de muchas especialidades distintas pueden encontrarse con el síndrome neuroléptico maligno.

Según diversos informes, el síndrome neuroléptico maligno se desarrolla en un estimado de 0,02 a 3 % de los pacientes expuestos a un fármaco implicado. Los factores de riesgo incluyen deshidratación, uso de múltiples agentes antipsicóticos, dosis altas y crecientes del fármaco, un episodio previo del síndrome y una vía de inyección intramuscular, pero la infrecuencia del trastorno impide asociaciones definitivas.

No obstante, el uso de un solo fármaco oral en una dosis estándar ha estado involucrado en muchos casos de síndrome neuroléptico maligno. Puede haber una propensión a que se presenten signos del síndrome en pacientes con encefalitis anti-receptor de N-metil-D-aspartato, que son tratados con un fármaco bloqueador de dopamina.

Los polimorfismos genéticos de las enzimas que metabolizan los fármacos, los transportadores de fármacos y las moléculas que los dirigen pueden afectar las respuestas a los fármacos y aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno, pero estos hallazgos genéticos se han estudiado solo en poblaciones pequeñas y predominantemente japonesas.

En el DSM-V, los criterios para el diagnóstico del síndrome neuroléptico maligno incluyen:

1. Exposición a un fármaco bloqueador de la dopamina.
2. Rigidez muscular grave.
3. Fiebre.
4. Al menos dos de las siguientes características: diaforesis, disfagia, temblor, incontinencia, alteración del nivel de conciencia, mutismo, taquicardia, presión arterial elevada o lábil, leucocitosis o un nivel elevado de creatina quinasa sérica.

La historia, la lista de medicamentos y el contexto generalmente hacen evidente que el paciente ha estado expuesto a un fármaco implicado en el síndrome, pero esto no siempre es claro.

La presentación típica del síndrome neuroléptico maligno es la disautonomía, en particular, con taquicardia y presión arterial hipertensiva o hipotensiva que fluctúa rápidamente; elevación de la temperatura a 40°C o más; delirio que en la forma grave es catatonia; y aumento del tono muscular. Las alteraciones de la presión arterial y la hipertonía muscular suelen ser los primeros signos.

La rigidez muscular se describe esencialmente por el signo de “tubo de plomo” extrapiramidal, que el examinador percibe como una resistencia uniforme al movimiento pasivo de una extremidad y que se puede diferenciar de la espasticidad, la distonía y el espasmo. Un fenómeno de rueda dentada puede interrumpir la rigidez, como ocurre en la enfermedad de Parkinson, pero no está claro si se trata de un efecto parkinsoniano del fármaco causante o de una característica esencial de la rigidez del síndrome neuroléptico maligno.

La rigidez intensa puede provocar rabdomiólisis, niveles séricos de creatina quinasa muy elevados e insuficiencia renal. La leucocitosis es común. 

El intervalo medio entre la exposición al fármaco y la aparición de los síntomas es de 4 días. La duración media de la enfermedad es de 9 días, pero algunos casos ocurrieron dentro del día y otros más de 30 días después.

La base biológica del síndrome neuroléptico maligno no se conoce, pero los agentes antipsicóticos neurolépticos bloquean los receptores de dopamina D2, una familia de receptores acoplados a proteína G que se unen a la dopamina extracelular, y este bloqueo está implicado de manera indirecta en el trastorno. Estos receptores son inhibidores y se presume que son los principales objetivos terapéuticos de los fármacos neurolépticos utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos.

El receptor de dopamina D4 también se ha asociado con los efectos de esta clase de fármacos, pero no se sabe con certeza si otros agentes neurolépticos distintos de los antipsicóticos atípicos se dirigen en gran medida a este receptor. El bloqueo de la despolarización de las vías dopaminérgicas inducido por fármacos antipsicóticos repetidos se ha asociado con un aumento de la eficacia clínica del fármaco, y el bloqueo de la despolarización del sistema nigroestriatal con efectos secundarios extrapiramidales. Estos datos tendrían cierta relación con el síndrome neuroléptico maligno, pero no han sido ampliamente explorados.

Otra hipótesis supone que los síntomas autónomos del síndrome neuroléptico maligno se deben a la hiperactividad del sistema simpático-adrenérgico, que conduce a mayores concentraciones de iones de calcio intracelulares en los músculos y contribuye a aumentar el tono muscular. Según esta hipótesis, el bloqueo de los receptores de dopamina en el hipotálamo causa una disipación de calor deficiente, y el bloqueo de los receptores de dopamina en el núcleo caudado, el putamen y el cuerpo estriado ventral causa rigidez muscular. La producción excesiva de calor en asociación con la disminución de la disipación de calor produce hipertermia, un signo principal del síndrome. En este modelo, los cambios en el estado mental serían el resultado del agotamiento de la dopamina en las vías del sistema límbico-corteza-mesencéfalo. 

Distinguir el síndrome neuroléptico maligno de otros estados de rigidez e hipertermia puede ser difícil, pero el contexto en el que ocurren, generalmente dirigen la atención al diagnóstico apropiado.

• La hipertermia maligna causada por agentes anestésicos comparte características del síndrome neuroléptico maligno, pero los contextos y el momento de exposición al fármaco difieren.
• El golpe de calor, los síndromes de abstinencia y la intoxicación aguda con drogas recreativas de abuso, como anfetaminas, cocaína, MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina) y fenciclidina, imitan superficialmente el síndrome neuroléptico maligno.
• La interrupción abrupta de relajantes musculares, como el baclofeno, puede causar rigidez muscular y cambios mentales que simulan características del síndrome.

Con respecto al diagnóstico diferencial, se debe considerar el síndrome serotoninérgico agudo, ya que puede causar disautonomía aguda, pero la hiperreflexia, el clonus, el mioclono y el temblor que lo caracterizan no son componentes del síndrome neuroléptico maligno. Otra característica distintiva del síndrome serotoninérgico es el mioclono de las piernas, que puede extenderse al pecho, el abdomen y los brazos e incluso puede afectar la motilidad ocular.

La metoclopramida, que puede causar síndrome neuroléptico maligno, también puede exacerbar el síndrome serotoninérgico. La presencia simultánea de los dos síndromes se ha descripto en informes de casos.

La catatonia extrema, llamada catatonia letal, puede imitar el síndrome neuroléptico maligno, en particular, en ausencia de antecedentes médicos recientes, y puede causar confusión diagnóstica. Signos característicos, como la estereotipia, la cataplejía y los manerismos, ayudan a diferenciarlos.

Por último, el síndrome neuroléptico maligno se ha invocado como causa de fiebre de origen desconocido, dado que la leucocitosis es una característica de ambos. Por lo tanto, puede confundirse con una infección. 

El manejo del síndrome neuroléptico maligno requiere una atención clínica minuciosa y un enfoque en los factores de riesgo de complicaciones y muerte. Además de la retirada del agente causante cuando sea posible, el tratamiento implica un enfoque escalonado para las características principales del síndrome: inestabilidad de la presión arterial, hipertermia y rabdomiólisis por rigidez grave, y el potencial de compromiso respiratorio.

Los pacientes pueden presentar dificultad respiratoria aguda debido a la rigidez de los músculos de las vías respiratorias superiores, la musculatura respiratoria y el diafragma. Además, pueden aspirar secreciones o contenido gástrico debido a tos ineficaz. En ese caso, se justifica la intubación y la ventilación mecánica.

Puede haber sialorrea marcada, que se puede tratar con mucolíticos o un anticolinérgico, como el glicopirrolato.

La mayoría de los pacientes tienen taquicardia con presión arterial fluctuante, que puede inducir isquemia por demanda y niveles elevados de troponina sérica en pacientes con enfermedad coronaria. No se sabe con certeza si los neurolépticos pueden dañar directamente el músculo cardíaco. Los pacientes pueden estar estuporosos y mudos o agitados y delirantes, características clínicas que se pueden controlar con dexmedetomidina.

Los casos graves tienen hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipernatremia, hiperkalemia y acidosis metabólica. Niveles anormales de lactato deshidrogenasa sérica, fosfatasa alcalina y aminotransferasa hepática son comunes pero transitorios. La mayoría de los pacientes con fiebre se deshidratan y la rigidez desgasta los músculos, lo que lleva a que los niveles de creatina quinasa sérica aumenten a 10 000 U/litro o más.

Es posible que se necesiten cantidades importantes de líquidos intravenosos para mantener la euvolemia y controlar la rabdomiólisis, con una producción urinaria objetivo de ~ 200 a 300 ml/hora. La diálisis se puede considerar en pacientes con hiperkalemia grave, hipocalcemia, azotemia o sobrecarga de volumen.

La hipocalcemia, una complicación de la rabdomiólisis, resulta de la entrada de calcio en las células musculares dañadas y de la precipitación de fosfato de calcio dentro del músculo necrótico. En casos excepcionales, la rabdomiólisis local grave causa síndrome compartimental, que se trata con fasciotomía.

La hipertermia se trata con un antipirético, como paracetamol oral, a una dosis de 1000 mg cada 6 horas, y enfriamiento evaporativo o termorregulación de superficie. En casos graves, la temperatura alta, la taquicardia y la inestabilidad grave de la presión arterial se han tratado con clonidina o bloqueantes de canales de calcio.

La rigidez se controla clínicamente. El lorazepam produce relajación muscular en casos leves. Si los signos musculares persisten o empeoran, se puede administrar dantroleno, un relajante muscular esquelético de acción directa. Existe un riesgo de efectos hepatotóxicos con dosis altas del fármaco. Se ha sugerido la bromocriptina o la amantadina como alternativas.

Estas intervenciones dopaminérgicas específicas se justifican cuando la temperatura central alcanza los 38 a 40°C y la rigidez es moderada o severa. En casos potencialmente mortales, la terapia electroconvulsiva (TEC) es rápidamente efectiva, pero se reserva para pacientes que no tienen respuesta a otros abordajes.

Después de suspender el agente causal, normalmente no se lo reintroduce, lo que hace que sea difícil controlar el trastorno subyacente para el cual se utilizó. Otros agentes psicotrópicos también suelen suspenderse, si es posible, para evitar la aparición de signos que confundan la evaluación del síndrome neuroléptico maligno. Para algunos fármacos antipsicóticos se requiere un intervalo de hasta 60 días para que los niveles en sangre sean indetectables. Para los antipsicóticos orales de acción más corta, la reducción espontánea a niveles séricos bajos generalmente ocurre en un plazo de 3 a 5 días.

No existen guías de tratamiento uniformemente aceptadas por las sociedades académicas, pero la Asociación de Hipertermia Maligna de EE. UU. ofrece asistencia con preguntas relacionadas con el tratamiento (https://my.mhaus.org/page/contactmhaus).

Los tiempos de recuperación varían, pero generalmente oscilan entre 7 y 11 días y pueden predecirse a partir de la vida media del fármaco neuroléptico implicado. Se han notificado casos raros en los que el síndrome persiste durante meses, con catatonia residual y signos motores.

La mortalidad, que en el pasado variaba entre el 20 y el 30 %, ha oscilado entre el 4,7 % a los 30 días y el 9,9 % a los 90 días y hasta el 15,1 % al año en estudios más recientes. La insuficiencia respiratoria aguda, la sepsis y la insuficiencia cardíaca congestiva coexistentes son factores de riesgo potencialmente modificables para un mal pronóstico.

La reanudación del tratamiento con fármacos antipsicóticos puede hipotéticamente resultar en una recurrencia del síndrome neuroléptico maligno, incluso hasta 2 años después de la primera exposición. Algunos grupos de expertos han sugerido esperar aproximadamente 2 semanas o más antes de reanudar la terapia si persisten características del síndrome, y luego instaurar un tratamiento con agentes de baja potencia.

Es recomendable incluir el síndrome neuroléptico maligno como una reacción adversa grave al medicamento en la historia clínica del paciente.

Traducción y resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol