La deficiencia de vitamina B12 (VitB12D), causada predominantemente por un suministro insuficiente y rara vez por malabsorción, es una causa importante de deterioro moderado a grave del desarrollo neurológico en la infancia, con una incidencia variable. En las últimas 2 décadas, se demostró que el cribado neonatal (CN) para la VitB12D neonatal era técnicamente factible y se evaluó en estudios piloto o en programas nacionales.

El resultado clínico de los recién nacidos con VitB12D identificados por CN que recibieron tratamiento temprano demostró ser excelente. Por lo tanto, la VitB12D neonatal forma parte de los programas nacionales de CN (Estados Unidos) o se considera que se incluye en los programas de CN, por ejemplo, en Europa.

Hasta ahora, no se dispone de datos de ensayos controlados sobre el beneficio clínico del CN para individuos con VitB12D neonatal, debido al conflicto ético que plantea la retención aleatoria de un tratamiento eficaz de los individuos afectados en el grupo placebo. Por lo tanto, se desconoce en qué medida el CN podría reducir el riesgo de VitB12D sintomática en la infancia.

Debido a la existencia de estudios piloto de CN en 3 laboratorios alemanes, alrededor del 60 % de los neonatos en Alemania podrían tener acceso a un CN para la VitB12D neonatal, mientras que el 40 % examinado en otros laboratorios no lo tendría.

Este estudio de vigilancia hospitalaria a nivel nacional sobre VitB12D en el primer año de vida se inició en cooperación con la Unidad de Vigilancia Pediátrica Alemana (GPSU). El objetivo fue determinar la incidencia acumulada de VitB12D infantil sintomática en relación con la presencia o ausencia de CN piloto. Los objetivos secundarios fueron determinar los orígenes de la VitB12D infantil sintomática y el espectro del fenotipo clínico en función de la historia clínica, así como de los hallazgos en el examen físico, las imágenes cerebrales y las pruebas de laboratorio.

Los criterios de inclusión fueron (1) niveles bioquímicamente confirmados de VitB12D (vitamina B12 <160 pmol/l y/o holotranscobalamina <35 pmol/l, tanto en plasma como en suero), (2) edad al momento del diagnóstico <12 meses, (3) diagnóstico realizado entre el 1 de enero de 2021 y el 31 de diciembre de 2022 debido a (4) valores de CN positivos (es decir, VitB12D neonatal) o hallazgos sugestivos (ej., trastorno del desarrollo, hipotonía muscular, convulsiones, atrofia cerebral).

Los 3 laboratorios que realizaron estudios piloto de CN que incluían la VitB12D utilizaron algoritmos ligeramente diferentes, basados en el mismo conjunto de metabolitos. En resumen, se iniciaron los diagnósticos confirmatorios de VitB12D neonatal después de un CN sospechoso.

La VitB12D neonatal e infantil se incluyó prospectivamente en las actividades de vigilancia nacional de la GPSU durante un período de 2 años (2021-2022). La GPSU encuesta activamente a niños recién diagnosticados con enfermedades raras específicas a través de solicitudes mensuales por correo electrónico a unidades de pacientes hospitalizados pediátricos y centros pediátricos sociales en Alemania. Si se informa un nuevo caso, se solicita al sitio de notificación que complete un formulario electrónico de informe de caso que incluye datos demográficos básicos anónimos, características clínicas y de laboratorio e historial médico (materno).

Durante el intervalo del estudio, se notificaron 79 casos con VitB12D. Dieciocho de ellos fueron excluidos debido a reporte incorrecto (N=3), informe de caso electrónico incompleto (N=9), informes dobles (N=5) o incumplimiento de la definición de caso (N=1).

Finalmente, se incluyeron 61 individuos con VitB12D confirmada que fueron identificados por CN (N=31) o después del inicio de síntomas sugestivos (no CN; N=30) durante el primer año de vida.

A una mediana de edad de 9 días, el CN sugirió déficit de VitB12 neonatal que se confirmó bioquímicamente cerca de los 26 días de vida, siendo la mayoría asintomáticos (90 %), excepto 3 lactantes que presentaron hallazgos clínicos asociados con VitB12D antes del inicio del tratamiento. Uno de ellos desarrolló hipotonía muscular (edad al diagnóstico 23 días) y 2 con retraso madurativo sustancial (edad al diagnóstico 120 días) presentaron convulsiones.

En la cohorte sin CN diagnosticada sintomáticamente, los primeros síntomas ocurrieron a una edad media de 120 días y el diagnóstico se confirmó, y el tratamiento se inició a una edad media de 150 días. En el 90 %, la presentación clínica hizo sospechar la presencia de VitB12D, mientras que, en 3 lactantes sintomáticos, la VitB12D se encontró incidentalmente durante un estudio diagnóstico por otras causas, en particular atrofia muscular espinal, ictericia prolongada por enfermedad hemolítica y una malformación cardíaca compleja.

Los hallazgos clínicos iniciales se informaron en detalle para la mayoría (25 de 30 individuos) del grupo sin CN. Los principales fueron:

1. Hipotonía muscular (68 %).
2. Anemia (58 %).
3. Retraso del desarrollo (44 %).

Tres bebés diagnosticados sintomáticamente (12 %) presentaron convulsiones, mientras que otros 7 (23 %) tuvieron mioclonías en extremidades superiores o inferiores consideradas como no epilépticas. La evaluación antropométrica mostró una circunferencia de la cabeza mediana de -1,4 DE al momento del diagnóstico y microcefalia (circunferencia por debajo de una puntuación DE -2) en el 30 % (N= 7/23). Las imágenes cerebrales (RM o ecografía craneal; N=29; cohorte no CN) revelaron hallazgos patológicos, en particular atrofia cerebral e hipomielinización, en el 24 % (N=7).

Los patrones metabólicos de las concentraciones de VitB12D y metabolitos en la confirmación bioquímica mostraron una superposición importante en ambas cohortes. Sin embargo, la homocisteína plasmática estuvo casi siempre elevada en el grupo CN, pero solo en la mitad de los individuos del grupo no CN. Las concentraciones urinarias de ácido metilmalónico fueron más altas en el grupo CN que en la cohorte no CN.

Debido a que GPSU cubre solo el 90 % de las unidades pediátricas elegibles en Alemania y que la notificación es voluntaria, es posible que haya una notificación insuficiente de casos y una subestimación de la verdadera incidencia acumulada de VitB12D. Por lo tanto, se agregaron datos de estudios piloto de CN realizados en Alemania durante el mismo intervalo de tiempo para estimar el grado de notificación insuficiente y lograr una estimación más realista de la incidencia de VitB12D.

Teniendo en cuenta la cantidad de neonatos examinados por estudios piloto de CN que incluyeron VitB12D durante el período de estudio, la incidencia de VitB12D neonatal notificada a GPSU (N=31) es de 1:28 000 recién nacidos examinados por año. En comparación, los laboratorios de CN informaron un número mucho mayor (N=91) de casos confirmados con VitB12D neonatal durante el mismo intervalo de tiempo, lo que resulta en una incidencia anual de 1:9600 neonatos examinados con VitB12D. Esto revela una tasa de notificación del GPSU del 34 % de los casos identificados por CN.

Para la VitB12D diagnosticada sintomáticamente, los informes de GPSU fueron la única fuente de datos (N=30). Considerando el número de nacidos vivos en Alemania en 2021 y 2022 (738 819 nacimientos), la incidencia anual a nivel nacional de VitB12D sintomática en el primer año de vida notificada a GPSU es de 1:51 000 lactantes. Suponiendo que la tasa de subregistro es la misma en el grupo CN y en el grupo no CN, la incidencia anual corregida para lactantes con VitB12D sintomática en el primer año de vida sería de 1:17 500 lactantes.

En total, aproximadamente 875 000 neonatos recibieron CN para detección de VitB12D neonatal, mientras que 663 000 no lo recibieron. La detección sintomática de VitB12D en el primer año de vida se informó 4 veces más frecuentemente a la GPSU en niños que no recibieron CN para VitB12D neonatal (N=14 en 584 800 recién nacidos examinados), que en los niños cribados al nacer (N=4 en 688 200 recién nacidos examinados).

Suponiendo que la incidencia de VitB12D infantil sintomática informada en la cohorte no examinada fuera representativa (14 en 584 800 lactantes, aproximadamente 1:41 800), se habrían esperado 16 casos notificados de VitB12D infantil sintomática en la cohorte examinada (N=688 200), pero solo se notificaron 4 casos (aproximadamente 1:172 000). Por lo tanto, el cribado de 688 200 recién nacidos podría haber prevenido 12 casos de VitB12D infantil sintomática, lo que resulta en un número necesario para cribar de 1:57 350 recién nacidos. Teniendo en cuenta la tasa de subregistro de 2,9, el número necesario para cribar podría estimarse en 1:19 800 recién nacidos.

Al momento del diagnóstico, la mayoría de los lactantes del grupo CN (86 %, edad media de 26 días) y casi todos los del grupo no CN (97 %; edad media de 150 días) estaban siendo amamantados. De estos últimos, el 79 % tenía lactancia materna exclusiva, mientras que el 21 % recibía, además, fórmula o alimentos no sólidos.

Se asumió malabsorción en 2 lactantes. La nutrición materna informada durante el embarazo (N=41; 63 % dieta mixta que incluía carne, 29 % dieta casi vegetariana y 7 % dieta vegana) y la lactancia materna (63 % dieta mixta que incluía carne, 30 % dieta casi vegetariana y 7 % dieta vegana) no difirieron significativamente entre el grupo CN y el grupo no CN. Sin embargo, el 59 % (N=23/39) de las madres tenían niveles de VitB12D no diagnosticados previamente.

Se informó el origen de la VitB12D materna en 12 mujeres, que incluyó dificultades en la nutrición (N=6) y malabsorción (N=6), 4 de ellas con anticuerpos anticélulas parietales o deficiencia del factor intrínseco y 2 sin más información. El número de embarazos anteriores con gestación completa (mediana 1; rango 0-5) y la suplementación de la VitB12D de las madres durante el embarazo (24 %) y la lactancia (30 %) no difirieron significativamente entre la cohorte de CN y la de no CN.

En los últimos años, se demostró que el CN para la VitB12D es técnicamente factible, y los estudios piloto demostraron una incidencia inesperadamente alta de VitB12D neonatal en las cohortes de CN. Aunque se demostró que el tratamiento temprano estaba asociado con un desarrollo normal en el grupo CN, no quedó claro en qué medida los individuos del grupo CN habrían progresado a VitB12D infantil sintomática sin tratamiento. Por lo tanto, aún faltaba evidencia formal del beneficio de la administración temprana de VItB12D en niños.

Este estudio prospectivo de vigilancia hospitalaria nacional demuestra que:

1. El cribado neonatal de VItB12D se asocia con un riesgo significativamente menor de VitB12D diagnosticada sintomáticamente en el primer año de vida.
2. La incidencia anual de casos sintomáticos notificados con VitB12D (grupo sin CN) a GPSU es de 1:51 000 lactantes, y de 1:28 000 neonatos para VitB12D neonatal (grupo CN).
3. Si se considera un subregistro de VitB12D por un factor de 2,9, la incidencia estimada corregida de VitB12D diagnosticada sintomáticamente podría ser de hasta 1:17 500 lactantes por año.
4. El CN sin demoras permite una identificación presintomática de la VitB12D neonatal.
5. Los lactantes sintomáticos (cohorte no CN) presentaron hipotonía muscular, retraso del desarrollo, anemia y microcefalia.
6. La cohorte CN y la cohorte no CN no difirieron en cuanto a los resultados confirmatorios bioquímicos o la etiología de la VitB12D.

> ¿El CN identifica de manera confiable a los neonatos en riesgo de presentar VitB12D sintomática?

El CN y la confirmación posterior permiten identificar a los neonatos asintomáticos con VitB12D neonatal. Sin embargo, debido a preocupaciones éticas contra el tratamiento aleatorio en los recién nacidos, no responde a la pregunta de qué subconjunto de individuos identificados progresará a VItB12D sintomática en la infancia sin tratamiento.

Además, existen informes de VitB12D sintomática en bebés que fueron examinados con resultados negativos neonatales. En la actual cohorte de VitB12D infantil sintomática, solo se incluyeron los casos con VitB12D infantil manifiesta, pero no con VitB12D latente o funcional. Los resultados actuales respaldan un beneficio potencial del CN en los recién nacidos con VitB12D, aunque no se puede prevenir una manifestación posterior de VitB12D sintomática en todos los individuos examinados.

> Incidencia de VitB12D infantil neonatal y sintomática

La incidencia de VitB12D infantil en Alemania aún no se ha estudiado en detalle. La incidencia estimada previamente de alrededor de 1:320 a 350 lactantes en Noruega y Suecia es sustancialmente mayor en comparación con los informes del GPSU (1:51 000 lactantes). Las posibles razones para explicar esta discrepancia son múltiples; sin embargo, una de ellas es la falta de notificación de casos sintomáticos. El número estimado necesario para realizar pruebas de detección para prevenir 1 caso de VitB12D infantil es de 1:19 800.

> VitB12D infantil sintomática: presentación clínica

La presentación clínica de la VitB12D infantil que, generalmente, comienza en los primeros meses, incluye dificultades para la alimentación, hipotonía y debilidad muscular, retraso grave del crecimiento, retraso del desarrollo, irritabilidad, letargo y, como síntomas tardíos, anemia megaloblástica y atrofia cerebral. Además, se informó que las convulsiones y, especialmente, el síndrome de West, están asociados con la VitB12D.

El estudio actual confirmó estos informes, señalando que la hipotonía muscular, la anemia, el retraso del desarrollo, la desnutrición o el retraso en el crecimiento y la microcefalia, la atrofia cerebral y la mielinización retrasada son las presentaciones más comunes en la VitB12D infantil sintomática, seguidas de convulsiones.

En el caso de neonatos expuestos a VitB12D materna durante el embarazo, un metanálisis mostró un mayor riesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer, y estudios previos mostraron que la mayoría de las madres de recién nacidos con VitB12D neonatal identificada por CN también tenían VitB12D (en su mayoría desconocida). Sin embargo, en este estudio, los datos antropométricos informados al nacer no indicaron un mayor riesgo de bajo peso al nacer o parto prematuro (aunque no se recopiló la edad gestacional) ni para la cohorte de CN ni para la cohorte sintomática.

Esto es importante, ya que demuestra que la VitB12D infantil es principalmente un trastorno adquirido de los primeros meses con anomalías neurológicas progresivas y retraso del crecimiento que se puede prevenir de forma presintomática cuando los bebés en riesgo son identificados por CN.

> Resultados clínicos en neonatos y lactantes con VitB12D sintomática

Estudios previos demostraron que el desarrollo no se vio afectado hasta el segundo año de vida en individuos con VitB12D neonatal identificada por CN y posteriormente tratada. Para la VitB12D infantil sintomática, la mielinización alterada, la desmielinización, la degeneración axonal y la atrofia cerebral general muestran correlatos morfológicos sustanciales.

Aunque la suplementación adecuada con vitamina B12 a menudo indujo una mejora notable del curso clínico, de los síntomas neurológicos y de las imágenes cerebrales en la VitB12D sintomática, se documentó un deterioro del desarrollo a largo plazo en el 38 % al 50 %, correlacionado con la gravedad inicial y la duración de la VitB12D. Esto destaca la importancia del tratamiento temprano en lactantes con VitB12D neonatal identificada presintomáticamente por CN.

> Etiología de la VitB12D

Se demostró que la VitB12D infantil se asociaba predominantemente con VitB12D materna durante la lactancia. Debido a una mayor frecuencia de VitB12D en personas que siguen una dieta vegetariana y especialmente vegana, anteriormente se suponía que las restricciones dietéticas eran el origen primario de la VitB12D materna.

De hecho, en este estudio, las madres de niños con VitB12D neonatal o infantil seguían con mayor frecuencia una dieta vegetariana o vegana durante el embarazo o el período de lactancia que la población alemana general (30 %/7 % versus 10 %/2 %). Sin embargo, la mayoría de las madres consumían una dieta mixta que incluía carne, pescado, huevos y leche y tenían niveles bajos de vitamina B12 o de VitB12D por otras razones.

> Limitaciones

La principal limitación de este estudio es el concepto de vigilancia nacional para enfermedades raras en Alemania, con solo informes voluntarios de casos por parte de hospitales pediátricos a la GPSU.

Este estudio de vigilancia hospitalaria a nivel nacional en cooperación con GPSU confirma que la presencia de CN se asocia con un riesgo reducido de VitB12D sintomática en el primer año de vida por un factor de 4 en comparación con una población no examinada. La incidencia de VitB12D sintomática representa aproximadamente la mitad de la incidencia estimada de la VitB12D identificada por CN. Esto respalda la noción de que no todos los recién nacidos identificados desarrollarán una VitB12D infantil sintomática, pero al mismo tiempo demuestra el alto potencial beneficioso del CN para la VitB12D.  

El presente estudio poblacional hospitalario confirma que el cribado del recién nacido para deficiencia de vitamina B12 se asocia con una reducción del riesgo de deficiencia sintomática de vitamina B12 en el primer año de vida. Serán necesarios más estudios en diferentes poblaciones para determinar la importancia clínica del cribado universal de recién nacidos para deficiencia de vitamina B12.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa