La carga mundial de enfermedades no transmisibles (ENT) ha alcanzado proporciones epidémicas, constituyendo un desafío actual para los sistemas de salud pública. Entre las ENT, el cáncer se destaca como un contribuyente formidable, representando una porción sustancial de la carga general de enfermedad. Dentro del ámbito del cáncer, el cáncer oral ocupa un lugar distintivo, ejerciendo un costo considerable tanto para los individuos como para la sociedad. Los trastornos premalignos orales (TPMO) abarcan un grupo de afecciones potencialmente malignas que afectan la cavidad oral, representando una carga de salud significativa. 

Los microARN (miARN) han surgido como reguladores cruciales de la expresión genética, desempeñando un papel fundamental en varios procesos biológicos, incluida la carcinogénesis. Estas pequeñas moléculas de ARN no codificante han sido implicadas en el desarrollo y la progresión de varios cánceres, incluido el cáncer oral.

Entender el papel de los miARN en la patogénesis de los TPMO es de suma importancia, ya que puede proporcionar información valiosa sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión de la enfermedad. Además, los miARN tienen un inmenso potencial como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico, así como objetivos terapéuticos para los TPMO. A pesar de su papel destacado en el desarrollo y la progresión del cáncer, la investigación de miARN en TPMO todavía está en sus etapas iniciales.

Esta revisión exhaustiva tiene como objetivo proporcionar un análisis detallado de la literatura actual sobre la participación de los miARN en los TPMO. El objetivo es arrojar luz sobre los miARNs específicos implicados en los TPMO, su importancia funcional y sus posibles aplicaciones clínicas. 

Los miARN son pequeñas moléculas de ARN no codificante que desempeñan un papel crucial en la regulación génica postranscripcional. Por lo general, están compuestos por aproximadamente 22 nucleótidos y están altamente conservados entre especies. Los miARNs se transcriben a partir de genes específicos en el genoma, formando transcripciones de miARN primarios (pri-miARN). Estos pri-miARN son procesados ​​por la enzima Drosha en el núcleo, lo que resulta en la formación de miARN precursores (pre-miARN). Los pre-miARN luego se exportan al citoplasma, donde son procesados generando miARNs maduros. 

La biogénesis de los miARNs es un proceso complejo que implica varias fases. Comienza dentro del núcleo a través de la transcripción de los genes de miARN en transcriptos de miARN primarios (pri-miARN) por la ARN polimerasa II o III. La proteína 8 de la región crítica del síndrome de Drosha y DiGeorge (DGCR8) lleva a cabo la maduración de los pri-miARN, creando precursores de miARN (pre-miARN). Para finalizar la maduración, los pre-miARN se exportan al citoplasma a través de la Exportina-5 y la proteína Ran-GTP. Dentro del citoplasma, Dicer y la proteína de unión a ARN TAR (TRBP) desintegran los pre-miARN. Cuando la hebra madura funcional del dúplex se carga en las proteínas Argonauta (Ago) y la otra hebra se destruye, se forma el complejo de silenciamiento inducido por miARN (miRISC). El miRISC regula la expresión de genes objetivo inhibiendo la traducción, inhibición o degradación del ARNm.  

Los miARNs ejercen su función reguladora al unirse a la región no traducida 3ʹ (UTR) de las moléculas de ARN mensajero (ARNm) objetivo. Esta unión conduce a la inhibición de la traducción o degradación del ARNm objetivo, reduciendo así la expresión de la proteína correspondiente. A través de este mecanismo, los miARN pueden ajustar la expresión génica y modular varios procesos biológicos, incluida la proliferación, diferenciación, apoptosis y desarrollo celular. 

Los miARNs han estado ampliamente implicados en el desarrollo del cáncer, incluido el cáncer oral y otras neoplasias malignas. La desregulación de la expresión de miARN se ha observado en varios tipos de cáncer, y los miARN pueden actuar como oncogenes o supresores tumorales, dependiendo de sus genes objetivo. En el contexto de los trastornos premalignos orales, se ha demostrado que los miARN desempeñan un papel crucial en la progresión de la enfermedad y la transformación en cáncer oral.

La desregulación de miARN específicos puede contribuir a la iniciación y promoción de la carcinogénesis al dirigirse a genes clave involucrados en la regulación del ciclo celular, la apoptosis, la reparación del ADN y la metástasis. Además, los miARNs también pueden influir en el microambiente tumoral, la angiogénesis y la respuesta inmunitaria, afectando así el comportamiento y el pronóstico general del tumor.

Los miARNs son muy prometedores como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico para el cáncer, incluidos los trastornos premalignos orales, debido a su estabilidad y detectabilidad en diversas muestras biológicas, como sangre, saliva y tejido. 

Los TPMO son un grupo de afecciones potencialmente malignas que afectan la cavidad oral, caracterizadas por la presencia de cambios tisulares anormales que tienen el potencial de progresar a cáncer oral.

El grupo de enfermedades potencialmente malignas (EPM) fue definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2007. La identificación clínica de las EPM abre la puerta a la intervención: eliminación de la mucosa enferma y exclusión de neoplasias malignas invasivas ocultas.

La OMS ha proporcionado una definición y un sistema de clasificación ampliamente aceptados para los TPMO. Se definen como “lesiones y afecciones precancerosas clínicamente reconocibles e histológicamente confirmadas que conllevan un mayor riesgo de transformación maligna”. Esta definición enfatiza la importancia de la evaluación tanto clínica como histológica para establecer el diagnóstico de los TPMOs.

La clasificación de los TPMOs incluye varias entidades, como leucoplasia, eritroplasia, fibrosis submucosa oral, y liquen plano oral, entre otras. La leucoplasia es el TPMO más común, caracterizado por manchas o placas blancas que no se pueden quitar frotando y no se pueden atribuir a ninguna otra causa conocida. La eritroplasia, por otro lado, se presenta como manchas o placas rojas que a menudo se asocian con un mayor riesgo de transformación maligna en comparación con la leucoplasia. La fibrosis submucosa oral y el liquen plano oral también se consideran TPMOs debido a su potencial de transformación maligna. 

El cáncer oral es un problema de salud pública global significativo con un panorama epidemiológico multifacético. A nivel mundial, la incidencia del cáncer oral varía ampliamente, pero sigue siendo una carga sustancial. Las tasas de incidencia y mortalidad presentan disparidades regionales, con tasas más altas en el Sudeste Asiático, el Sur de Asia y partes del Sur y Este de Europa. La India se destaca como uno de los epicentros del cáncer oral. 

La importancia clínica de los TPMO radica en su potencial de progresar a cáncer oral. Aunque no todos los TPMOs progresarán a malignidad, una proporción significativa de casos sufre transformación maligna. El riesgo de transformación maligna varía según factores como el sitio, el tamaño y la apariencia clínica de la lesión, así como factores relacionados con el paciente como la edad, el uso de tabaco y alcohol y el estado inmunitario. La detección temprana y el manejo adecuado de los TPMOs son cruciales para prevenir o interceptar la progresión del cáncer oral. 

Los miARNs han surgido como reguladores importantes en la patogénesis de los TPMO. Aquí se explora la relación entre los miARNs y los TPMOs, centrándose en el perfil de expresión de los miARNs, la identificación de los miARNs clave asociados con estos trastornos y los mecanismos por los cuales los miARNs influyen en la progresión de la enfermedad. 

Numerosos estudios han investigado los perfiles de expresión de miARN en TPMOs para identificar miARNs desregulados que pueden servir como posibles biomarcadores o dianas terapéuticas. Por ejemplo, un estudio de Liu y col. 2010 analizó los patrones de expresión de miARN en leucoplasia oral e identificó varios miARN regulados positivamente, incluidos miR-21 y miR-31. De manera similar, se descubrió que miR-375 estaba regulado negativamente en el carcinoma de células escamosas oral (CCEO) y puede desempeñar un papel en la progresión de la enfermedad. Estos estudios resaltan la importancia de los perfiles de expresión de miARN para comprender el panorama molecular de los TPMO. 

Se ha implicado al miR-21 en la promoción de la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis en la leucoplasia oral. Se ha demostrado que el miR-543 regula la proliferación, migración e invasión celular en el CCEO. Esto sugiere que la desregulación de miARNs específicos contribuye a la patogénesis de los TPMOs, siendo un posible objetivo terapéutico. 

En los TPMO, los miARNs desregulados pueden dirigirse a genes involucrados en procesos celulares críticos, como la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la reparación del ADN. Por ejemplo, se ha demostrado que el miR-21 se dirige a genes supresores de tumores, como PTEN y PDCD4, lo que conduce a un aumento de la proliferación celular y una disminución de la apoptosis. Se ha descubierto que el miR-543 se dirige a genes involucrados en la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y la metástasis, como SP1 y PDK1.

El perfil de expresión de miARNs ha identificado miARNs desregulados y miARNs claves han sido implicados en la progresión de la enfermedad. Los mecanismos por los cuales los miARNs influyen en la progresión de la enfermedad involucran la regulación de genes críticos involucrados en procesos celulares.  

Los biomarcadores de diagnóstico basados ​​en miARN han demostrado un gran potencial para la detección temprana de varias enfermedades, incluidos los trastornos premalignos orales. Estos biomarcadores ofrecen varias ventajas, como su estabilidad en los fluidos corporales y su capacidad para reflejar cambios específicos de la enfermedad en la expresión génica.  

Se han identificado varios miARN como biomarcadores potenciales para la detección temprana de trastornos premalignos orales. Por ejemplo, se ha descubierto que el miR-21 está regulado positivamente en la leucoplasia oral, una lesión premaligna oral común, y su nivel de expresión se correlaciona con la progresión de la enfermedad. De manera similar, se ha demostrado que el miR-375 está regulado negativamente en el CCEO y puede servir como un biomarcador de diagnóstico para el CCEO en etapa temprana.

A pesar del potencial prometedor de los biomarcadores de diagnóstico basados ​​en miARN, existen varios desafíos y limitaciones que deben abordarse para su implementación clínica exitosa. Estos incluyen la necesidad de protocolos estandarizados para la recolección de muestras, la extracción de ARN y la cuantificación de miARN, así como la falta de consenso sobre las estrategias de normalización óptimas de análisis de expresión para miARN. Además, la heterogeneidad de los trastornos premalignos orales y la influencia de factores de confusión, como el tabaquismo y el consumo de alcohol, en los patrones de expresión de miARN, plantean desafíos en el desarrollo de biomarcadores de diagnóstico robustos y confiables. 

Las terapias dirigidas a miARN han surgido como un enfoque prometedor para el tratamiento de diversas enfermedades y tienen como objetivo modular la expresión y la actividad de miARN específicos para restaurar los patrones normales de expresión génica e inhibir la progresión de la enfermedad. 

Las estrategias terapéuticas basadas en miARN incluyen tanto la terapia de reemplazo de miARN como la terapia de inhibición de miARN. En la terapia de reemplazo de miARN, se utilizan imitadores de miARN sintéticos para restaurar la expresión de miARN supresores de tumores que están regulados a la baja en los trastornos premalignos orales. Por el contrario, en la terapia de inhibición de miARN, se emplean oligonucleótidos antisentido o moléculas pequeñas para inhibir la actividad de miARN oncogénicos que están regulados al alza en estos trastornos. 

Los estudios preclínicos han demostrado la eficacia potencial de las terapias dirigidas a miARN en los trastornos premalignos orales. Un estudio de Brito y col. 2014 demostró que la administración sistémica de un inhibidor de miR-21 suprimió el crecimiento de lesiones premalignas orales en un modelo de ratón. De manera similar, se ha demostrado que la terapia de reemplazo de miR-375 inhibe la proliferación y migración de células de cáncer oral in vitro. 

Los ensayos clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de las terapias dirigidas a miARN en TPMO aún son limitados. Sin embargo, los ensayos clínicos de fase temprana han mostrado resultados prometedores.

La focalización de miARN como estrategia terapéutica para TPMO tiene implicaciones significativas para el tratamiento y el manejo de estos trastornos. La desregulación de los miARN se ha visto implicada en la patogénesis de varias enfermedades, incluidos los TPMOs. Por lo tanto, el desarrollo de protocolos terapéuticos para modular la actividad biológica de los miARN resulta muy prometedor en el campo de la investigación médica.

Un enfoque en este campo implica la regulación negativa de los oncomiARN o la regulación positiva/imitación de los microARN oncosupresores. Esta estrategia tiene como objetivo restablecer el equilibrio de la expresión y la función de los miARN, aliviando así potencialmente los síntomas y la progresión de los TPMO. 

Se han observado variaciones en los patrones de expresión de los microARNs entre diferentes poblaciones, lo que destaca la influencia de la etnia en los perfiles de los miARN. Estas variaciones pueden contribuir a las diferencias en la susceptibilidad a las enfermedades y la respuesta al tratamiento entre diversas poblaciones, lo que enfatiza la importancia de considerar los factores étnicos en la investigación de los miARN.

Se ha investigado el impacto de los factores geográficos y ambientales en la expresión de miARN, revelando asociaciones entre miARN específicos y exposiciones ambientales como la contaminación del aire y los hábitos alimentarios. 

Los avances en tecnología y metodología han contribuido significativamente a la investigación de miARN. La secuenciación de alto rendimiento, la secuenciación de células individuales y las herramientas bioinformáticas han permitido la elaboración de perfiles y análisis completos de miARN.

El potencial de los enfoques de medicina de precisión que utilizan miARN es prometedor. La integración de los perfiles de expresión de miARN con datos clínicos e información genética puede facilitar el desarrollo de estrategias de tratamiento personalizadas. Al dirigirse a miARN específicos o modular su expresión, los enfoques de medicina de precisión pueden mejorar la eficacia del tratamiento y los resultados del paciente. 

Los hallazgos resaltan la desregulación de miARN específicos, como miR-21, miR-31, miR-135b y miR-486-5p, que tienen el potencial de servir como biomarcadores de diagnóstico para la detección temprana de TPMO. Este conocimiento puede tener un gran impacto en la práctica clínica al permitir una intervención y un tratamiento oportunos.

Además, la revisión subraya las implicaciones terapéuticas de los miARN en los trastornos premalignos orales. Los estudios preclínicos han demostrado la eficacia de las terapias dirigidas a miARN, como los inhibidores de miR-21, para suprimir el crecimiento de lesiones premalignas orales. Los ensayos clínicos de fase temprana que investigan el uso de imitadores e inhibidores de miARN también han mostrado resultados prometedores. Estos hallazgos abren el camino para enfoques de tratamiento personalizados, donde la modulación de miARN específicos puede restaurar patrones normales de expresión génica e inhibir la progresión de la enfermedad, con una mejor eficacia terapéutica y una minimización de los efectos adversos.

Estudios previos confirmaron el rol de los miARN en los trastornos premalignos orales. Sin embargo, el papel de la mayoría de los miARN involucrados en la patogénesis de los TPMO, su importancia funcional y los mecanismos subyacentes aún permanecen sin explorar. Además, como limitación, solo se realizaron unos pocos estudios de miARN que simplemente informaron la expresión diferencial de miARN en TPMO, lo que plantea una limitación para explicar su papel en la patogénesis de TPMO.

En resumen, la revisión destaca el papel crucial de los miARN en los TPMO y su potencial como biomarcadores de diagnóstico y objetivos terapéuticos. Debido a su alta estabilidad y fácil accesibilidad, los miARN extracelulares pueden ayudar como biomarcadores no invasivos prometedores con implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas en los TPMOs. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la práctica clínica y la atención al paciente, ofreciendo oportunidades para la detección temprana, el tratamiento personalizado y la mejora del manejo de estas afecciones.