Introducción

Desde diciembre de 2019, una neumonía asociada con el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), denominada enfermedad de coronavirus 2019 (COVID-19) por la Organización Mundial de la Salud (OMS), surgió en Wuhan, China. 

La epidemia se extendió rápidamente en todo el mundo en 3 meses y la OMS la caracterizó como una pandemia el 11 de marzo de 2020. Hasta el 12 de marzo de 2020, se habían notificado un total de 80.980 casos confirmados y 3.173 muertes en China. Mientras tanto, se informó un total de 44.377 casos confirmados y 1.446 muertes en otros 108 países o regiones.

Actualmente, no hay agentes antivirales específicos aprobados que se dirijan al nuevo virus, mientras que algunos medicamentos aún están bajo investigación, incluidos remdesivir y lopinavir / ritonavir. Aunque se informó que remdesivir posee un posible efecto antiviral en un paciente con COVID-19 de los Estados Unidos, se están realizando ensayos controlados aleatorios de este medicamento para determinar su seguridad y eficacia.

Además, el tratamiento con corticosteroides para la lesión pulmonar COVID-19 sigue siendo controvertido, debido al retraso en la eliminación de la infección viral y las complicaciones. Dado que la vacuna efectiva y los medicamentos antivirales específicos no están disponibles, es una necesidad urgente buscar una estrategia alternativa para el tratamiento con COVID-19, especialmente entre pacientes severos.

La terapia con plasma convaleciente (PC), una inmunoterapia adaptativa clásica, se ha aplicado a la prevención y el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas durante más de un siglo. Durante las últimas dos décadas, la terapia de CP se utilizó con éxito en el tratamiento del SARS, MERS y la pandemia de H1N1 2009 con eficacia y seguridad satisfactorias.

Un metaanálisis de 32 estudios de infección por coronavirus del SARS e influenza severa mostró una reducción estadísticamente significativa en las probabilidades agrupadas de mortalidad después de la terapia con CP, en comparación con placebo o ninguna terapia (odds ratio, 0.25; intervalo de confianza del 95%, 0.14–0.45). Sin embargo, la terapia de CP no pudo mejorar significativamente la supervivencia en la enfermedad por el virus del Ébola, probablemente debido a la ausencia de datos de titulación de anticuerpos neutralizantes para el análisis estratificado.

Dado que las características virológicas y clínicas comparten similitudes entre el SARS, el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS) y COVID-19, la terapia de CP podría ser una opción de tratamiento prometedora para el rescate de COVID-19 (16). Los pacientes que se han recuperado de COVID-19 con un título de anticuerpos altamente neutralizantes pueden ser una fuente valiosa de donantes de PC.

Sin embargo, el beneficio clínico potencial y el riesgo de productos sanguíneos convalecientes en COVID-19 sigue siendo incierto. Por lo tanto, realizamos este estudio piloto en tres hospitales participantes para explorar la viabilidad del tratamiento de CP en 10 pacientes graves con COVID-19.

Métodos

Una transfusión de 200 ml de plasma convaleciente (PC) derivada de donantes recientemente recuperados con títulos de anticuerpos neutralizantes superiores a 1: 640 se transfundió a los pacientes como una adición a la máxima atención de soporte y agentes antivirales.

• El objetivo primario fue la seguridad de la transfusión de CP.
   
• Los segundos puntos finales fueron la mejora de los síntomas clínicos y los parámetros de laboratorio dentro de los 3 días posteriores a la transfusión de PC.

La mediana del tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta la transfusión de PC fue de 16,5 días. Después de la transfusión de PC, el nivel de anticuerpos neutralizantes aumentó rápidamente hasta 1: 640 en cinco casos, mientras que el de los otros cuatro casos se mantuvo en un nivel alto (1: 640).

Resultados

Los síntomas clínicos mejoraron significativamente junto con el aumento de la saturación de oxihemoglobina en 3 días.

Varios parámetros tendieron a mejorar en comparación con la pretransfusión, incluido el aumento de los recuentos de linfocitos (0,65 × 109 / L frente a 0,76 × 109 / L) y la disminución de la proteína C reactiva (55,98 mg / L frente a 18,13 mg / L).

Los exámenes radiológicos mostraron diversos grados de absorción de las lesiones pulmonares en 7 días. La carga viral fue indetectable después de la transfusión en siete pacientes que tenían viremia previa.

No se observaron efectos adversos graves.

Este estudio mostró que la terapia de CP fue bien tolerada y podría mejorar los resultados clínicos mediante la neutralización de la viremia en casos graves de COVID-19. La dosis óptima y el punto de tiempo, así como el beneficio clínico de la terapia de CP, necesitan más investigación en ensayos más grandes y bien controlados.

Cambios dinámicos de parámetros de laboratorio en todos los pacientes. La línea horizontal punteada representa el rango de valores de referencia. SaO2, saturación de oxihemoglobina; TBIL, bilirrubina total; ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; Lym, linfocitos.

Discusión

Nuestro estudio explora la viabilidad de la terapia de CP en COVID-19. Todos los pacientes inscritos en COVID-19 graves lograron resultados primarios y secundarios. Una dosis de transfusión de CP de 200 ml fue bien tolerada, mientras que los síntomas clínicos mejoraron significativamente con el aumento de la saturación de oxihemoglobina en 3 días, acompañado de una rápida neutralización de la viremia.

La neumonía grave causada por el coronavirus humano se caracterizó por una rápida replicación viral, infiltración celular inflamatoria masiva y citocinas proinflamatorias elevadas o incluso tormenta de citoquinas en los alvéolos de los pulmones, lo que resultó en una lesión pulmonar aguda y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Estudios recientes sobre COVID-19 demostraron que los recuentos de linfocitos en la sangre periférica disminuyeron notablemente y los niveles de citocinas en el plasma de pacientes que requieren el apoyo de la unidad de cuidados intensivos (UCI), incluidos IL-6, IL-10, TNF, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, fueron significativamente más altos que en aquellos que no requirieron condiciones de UCI.

El plasma de convalciente (PC), obtenido de pacientes recuperados de COVID-19 que habían establecido inmunidad humoral contra el virus, contiene una gran cantidad de anticuerpos neutralizantes capaces de neutralizar el SARS-CoV-2 y erradicar el patógeno de la circulación sanguínea y los tejidos pulmonares.

En el presente estudio, todos los pacientes investigados alcanzaron la negatividad del ARN del SARS-CoV-2 en suero después de la transfusión de PC acompañada de un aumento de la saturación de oxígeno y los recuentos de linfocitos, y la mejora de la función hepática y la PCR.

Los resultados sugieren que la inflamación y la reacción exagerada del sistema inmune fueron aliviadas por los anticuerpos contenidos en la PC.

Las tasas de letalidad (CFR) en el presente estudio fueron del 0% (0/10), que fue comparable a las CFR en el SARS, que variaron del 0% (0/10) al 12.5% (10/80) en cuatro no comparativos estudios con tratamiento de PC (9, 20⇓ – 22). Con base en nuestros resultados preliminares, la terapia de PC puede ser una opción de rescate fácilmente accesible, prometedora y segura para pacientes con COVID-19 grave. Sin embargo, vale la pena mencionar que la absorción de las lesiones pulmonares a menudo fue inferior a la mejora de los síntomas clínicos, como se muestra en los pacientes 9 y 10 en este ensayo.

El primer factor clave asociado con la terapia de CP es el título de anticuerpos neutralizantes.

Un pequeño estudio de muestra en la infección por MERS-CoV mostró que el título de anticuerpos neutralizantes debe exceder 1:80 para lograr una terapia de CP efectiva. Para encontrar donantes elegibles que tienen altos niveles de anticuerpos neutralizantes es un requisito previo.

Cao y col. mostraron que el nivel de anticuerpos neutralizantes específicos contra el SARS-CoV disminuyó gradualmente 4 meses después del proceso de la enfermedad, alcanzando niveles indetectables en 25.6% (IgG) y 16.1% (anticuerpos neutralizantes) de pacientes a los 36 meses después del estado de la enfermedad.

Un estudio de los pacientes infectados con MERS-CoV y los trabajadores de la salud expuestos mostró que la prevalencia de seroreactividad de IgG MERS-CoV era muy baja (2.7%), y el título de anticuerpos disminuyó rápidamente en 3 meses. Estos estudios sugirieron que los anticuerpos neutralizantes representaban una respuesta inmune humoral de corta duración, y que el plasma de pacientes recientemente recuperados debería ser más efectivo.

En el presente estudio, los pacientes con COVID-19 recientemente recuperados, que fueron infectados por SARS-CoV-2 con un título de anticuerpos neutralizantes por encima de 1: 640 y reclutados en hospitales locales, deben considerarse donantes adecuados. La mediana de edad de los donantes fue menor que la de los receptores (42.0 y vs. 52.5 y). Entre los nueve casos investigados, los títulos de anticuerpos neutralizantes de cinco pacientes aumentaron a 1: 640 en 2 días, mientras que cuatro pacientes mantuvieron el mismo nivel. Los títulos de anticuerpos en CP en COVID-19 parecen por lo tanto más altos que los utilizados en el tratamiento del paciente con MERS (1:80).

El segundo factor clave asociado con la eficacia es el punto de tiempo del tratamiento.

Se observó un mejor resultado del tratamiento entre los pacientes con SARS que recibieron CP antes de 14 dpoi (58.3% vs. 15.6%; P <0.01), destacando la importancia de la terapia de rescate oportuna. El tiempo medio desde el inicio de la enfermedad hasta la transfusión de PC fue de 16,5 días.

De acuerdo con investigaciones anteriores, los tres pacientes que recibieron transfusiones de plasma administradas antes de 14 dpoi (pacientes 1, 2 y 9) en nuestro estudio mostraron un aumento rápido de los recuentos de linfocitos y una disminución de la PCR, con una notable absorción de lesiones pulmonares en la TC.

En particular, los pacientes que recibieron transfusión de PC después de 14 dpoi mostraron una mejora mucho menos significativa, como el paciente 10. Sin embargo, la dinámica de la viremia de SARS-CoV-2 no estaba clara, por lo que el punto de tiempo de transfusión óptimo debe determinarse en el futuro .

En el presente estudio, no se observaron efectos adversos graves.

Uno de los riesgos de la transfusión de plasma es la transmisión del posible patógeno. La fotoquímica de azul de metileno se aplicó en este estudio para inactivar el posible virus residual y mantener la actividad de neutralizar los anticuerpos tanto como sea posible, un método que se sabe que es mucho mejor que la luz ultravioleta (UV) C (25). No se detectó virus específico antes de la transfusión.

Se informó una lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión en una mujer con enfermedad por el virus del Ébola que recibió terapia PC. Aunque es poco común en la población general que recibe transfusión de plasma, vale la pena señalar esta reacción adversa específica, especialmente entre los pacientes críticos que experimentan una lesión pulmonar significativa.

Otro riesgo raro que vale la pena mencionar durante la terapia con PC es la mejora de la infección dependiente de anticuerpos, que ocurre en concentraciones subneutralizantes, lo que podría suprimir los sistemas antivirales innatos y, por lo tanto, podría permitir el crecimiento intracelular logarítmico del virus. La mejora especial de la infección también se pudo encontrar en la infección por SARS-CoV in vitro. No se observó ninguna lesión pulmonar y mejora de la infección en nuestros pacientes, probablemente debido a los altos niveles de anticuerpos neutralizantes, la transfusión oportuna y el volumen plasmático apropiado.

Hubo algunas limitaciones en el presente estudio.

1. Primero, excepto por la transfusión de PC, los pacientes recibieron otra atención estándar. Todos los pacientes recibieron tratamiento antiviral a pesar de la incertidumbre sobre la eficacia de los medicamentos utilizados. Como resultado, no se puede descartar la posibilidad de que estos agentes antivirales puedan contribuir a la recuperación de los pacientes o sinergizar con el efecto terapéutico de la PC. Además, algunos pacientes recibieron terapia con glucocorticoides, lo que podría interferir con la respuesta inmune y retrasar la eliminación del virus.
    
2. En segundo lugar, la mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la transfusión de PC fue de 16,5 días (RIC, 11,0 días a 19,3 días). Aunque la cinética de la viremia durante la historia natural sigue sin estar clara, la relación entre la reducción de ARN del SARS-CoV-2 y la terapia de CP, así como la concentración óptima de anticuerpos neutralizantes y el programa de tratamiento, deben aclararse aún más.
    
3. Tercero, no se investigaron los cambios dinámicos de las citocinas durante el tratamiento. Sin embargo, los resultados preliminares de este ensayo parecen prometedores, lo que justifica un ensayo clínico controlado aleatorio en una cohorte de pacientes más grande.