Background

Desde que os primeiros casos foram relatados em dezembro de 2019, a infecção por coronavírus respiratório agudo grave 2 (SARS-CoV-2) tornou-se uma pandemia global. Covid-19, a doença causada pelo SARS-CoV-2, está sobrecarregando os sistemas de saúde em todo o mundo.

Os sintomas da SARS-CoV-2 variam amplamente de doença assintomática a pneumonia e complicações com risco de vida, incluindo dificuldade respiratória aguda, falência multissistêmica e, finalmente, morte e pessoas com doenças. Condições respiratórias ou cardiovasculares pré-existentes parecem estar em maior risco de complicações graves.

Na ausência de terapia eficaz comprovada, o tratamento atual consiste em cuidados de suporte, incluindo suporte de oxigênio invasivo e não invasivo e tratamento com antibióticos. Além disso, muitos pacientes receberam terapias de uso off-label ou compassivo , incluindo anti-retrovirais, agentes antiparasitários, compostos anti-inflamatórios e plasma convalescente.

O remdesivir é um pró-fármaco de um análogo de nucleotídeo que é metabolizado intracelularmente em um análogo de adenosina trifosfato que inibe a polimerase de RNA viral.

O remdesivir possui atividade de amplo espectro contra membros de várias famílias de vírus, incluindo filovírus (por exemplo, Ebola) e coronavírus (por exemplo, SARS-CoV e coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio [MERS-CoV]) e demonstrou eficácia profilática e terapêutica em modelos não clínicos. desses coronavírus.

Testes in vitro também mostraram que o remdesivir possui atividade contra SARS-CoV-2. O remdesivir parece ter um perfil clínico de segurança favorável, conforme relatado com base na experiência de aproximadamente 500 pessoas, incluindo voluntários saudáveis ??e pacientes tratados para infecção aguda pelo vírus Ebola e apoiados por nossos dados (em arquivo e compartilhados com o Organização Mundial da Saúde [OMS]).

Neste relatório, descrevemos os resultados em uma coorte de pacientes hospitalizados por Covid-19 grave que foram tratados com remdesivir com base no uso compassivo.

Métodos

Fornecemos remdesivir em uma base de uso compassivo a pacientes hospitalizados com Covid-19, a doença causada pela infecção por SARS-CoV-2.

Os pacientes eram aqueles com infecção confirmada por SARS-CoV-2 que apresentavam uma saturação de oxigênio de 94% ou menos enquanto respiravam ar ambiente ou recebiam oxigênio.

Os pacientes receberam um ciclo de remdesivir de 10 dias , consistindo em 200 mg administrados por via intravenosa no dia 1, seguidos por 100 mg por dia nos 9 dias restantes de tratamento.

Este relatório é baseado em dados de pacientes que receberam remdesivir durante o período de 25 de janeiro de 2020 a 7 de março de 2020 e possui dados clínicos de pelo menos 1 dia a partir de então.

Resultados

• Dos 61 pacientes que receberam pelo menos uma dose de remdesivir, os dados de 8 não puderam ser analisados ??(incluindo 7 pacientes sem dados pós-tratamento e 1 com erro de dosagem).
   
• Dos 53 pacientes cujos dados foram analisados, 22 estavam nos Estados Unidos, 22 na Europa ou Canadá e 9 no Japão.
   
• No início do estudo, 30 pacientes (57%) receberam ventilação mecânica e 4 (8%) receberam oxigenação extracorpórea por membrana.
   
• Durante um acompanhamento médio de 18 dias , 36 pacientes (68%) tiveram uma melhora na classe de suporte de oxigênio, incluindo 17 de 30 pacientes (57%) que receberam ventilação mecânica extubada.
   
• Um total de 25 pacientes (47%) recebeu alta e 7 pacientes (13%) morreram; A mortalidade foi de 18% (6 de 34) entre os pacientes que receberam ventilação invasiva e 5% (1 de 19) entre os que não receberam ventilação invasiva.

Mortalidade

Sete dos 53 pacientes (13%) morreram após concluir o tratamento com remdesivir, incluindo 6 de 34 pacientes (18%) recebendo ventilação invasiva e 1 de 19 (5%) recebendo suporte não invasivo de oxigênio. O intervalo médio entre o início do remdesivir e a morte foi de 15 dias (intervalo interquartil, 9 a 17).

A mortalidade geral a partir da data de internação foi de 0,56 por 100 dias de hospitalização (IC 95%, 0,14 a 0,97) e não diferiu substancialmente entre os pacientes que receberam ventilação invasiva (0,57 por 100 dias). hospitalização, IC95% de 0 a 1,2]) em comparação com aqueles que receberam ventilação não invasiva (0,51 por 100 dias de internação, IC95% 0,07 a 1,1]).

O risco de morte foi maior entre os pacientes com 70 anos de idade ou mais (razão de risco comparada aos pacientes com menos de 70 anos, 11,34; IC 95%, 1,36 a 94,17) e entre aqueles com maior creatinina sérica no início do estudo. estudo (razão de risco por miligrama por decilitro, 1,91; IC 95%, 1,22 a 2,99).

A taxa de risco para pacientes que receberam ventilação invasiva em comparação com aqueles que receberam oxigênio não invasivo foi de 2,78 (IC 95%, 0,33 a 23,19).

Incidência cumulativa de melhora clínica da linha de base ao dia 36. A melhora clínica é mostrada na coorte completa, na coorte estratificada pelo estado de ventilação na linha de base e na coorte estratificada por idade.

Discussão

Até o momento, nenhuma terapia demonstrou eficácia em pacientes com Covid-19.

Este relatório preliminar descreve os resultados clínicos em uma pequena coorte de pacientes que estavam gravemente doentes com Covid-19 e foram tratados com r emdesivir . Embora os dados de vários ensaios clínicos randomizados em andamento forneçam em breve mais evidências informativas sobre a segurança e eficácia do remdesivir para o Covid-19, os resultados observados neste programa de uso compassivo são os melhores dados disponíveis atualmente.

Em um recente estudo controlado randomizado de lopinavir-ritonavir em pacientes hospitalizados por Covid-19, a mortalidade em 28 dias foi de 22 % .É importante observar que apenas 1 dos 199 pacientes nesse estudo recebeu ventilação invasiva na linha de base. estude. Em séries de casos e estudos de coorte, grande parte da China, foram relatadas taxas de mortalidade de 17 a 78 % em casos graves, definidas pela necessidade de admissão em uma unidade de terapia intensiva, ventilação invasiva ou ambas.

Por exemplo, entre 201 pacientes hospitalizados em Wuhan, China, a mortalidade foi de 22% no total e 66% (44 de 67) entre os pacientes que receberam ventilação mecânica invasiva. Para comparação, a mortalidade de 13% observada nesta coorte de uso compassivo remdesivir é notável , considerando a gravidade da doença nessa população de pacientes; no entanto, os pacientes inscritos nesse programa de tratamento compassivo não são diretamente comparáveis aos estudados nesses outros relatórios.

Por exemplo, 64% dos pacientes tratados com remdesivir estavam recebendo ventilação invasiva na linha de base, incluindo 8% recebendo ECMO, e a mortalidade nesse subgrupo foi de 18% (em comparação com 5,3% nos pacientes que receberam oxigênio não invasivo) e a maioria (75%) dos pacientes era do sexo masculino, com idade superior a 60 anos e apresentava condições coexistentes.

Infelizmente, nosso programa de uso compassivo não coletou dados de carga viral para confirmar os efeitos antivirais do remdesivir ou qualquer associação entre carga viral inicial e supressão viral, se houver, e resposta clínica.

Além disso, a duração da terapia com remdesivir não foi completamente uniforme em nosso estudo, principalmente porque a melhora clínica permitiu a alta hospitalar. A eficácia de uma duração mais curta da terapia (por exemplo, 5 dias , em comparação com 10 dias), que permitiria que mais pacientes fossem tratados durante a pandemia, está sendo avaliada em estudos randomizados em andamento dessa terapia.

Não foram detectados novos sinais de segurança durante o tratamento com remdesivir a curto prazo nesta coorte de uso compassivo. Os estudos não clínicos de toxicologia mostraram anormalidades renais, mas nenhuma evidência clara de nefrotoxicidade foi observada devido à terapia com remdesivir.

Conforme relatado em estudos em voluntários saudáveis ??e pacientes infectados pelo vírus Ebola, foram observadas elevações leves a moderadas no ALT, no AST ou em ambos nesta coorte de pacientes com Covid-19 grave. No entanto, considerando a frequência de disfunção hepática em pacientes com Covid-19, atribuir hepatotoxicidade ao remdesivir ou à doença subjacente é um desafio. No entanto, o perfil de segurança e efeitos colaterais do remdesivir em pacientes com Covid-19 exige avaliação adequada em estudos controlados por placebo.

A interpretação dos resultados deste estudo é limitada pelo pequeno tamanho da coorte, a duração relativamente curta do acompanhamento, os possíveis dados ausentes devido à natureza do programa, a falta de informações sobre 8 dos pacientes tratados inicialmente e a falta de um grupo de controle randomizado. Embora este último exclua conclusões definitivas, comparações com coortes contemporâneas da literatura, nas quais se espera que os cuidados gerais sejam consistentes com os de nossa coorte, sugerem que o remdesivir pode ter benefício clínico em pacientes com Covid-19 grave.

No entanto, outros fatores podem ter contribuído para as diferenças nos resultados, incluindo o tipo de cuidados de suporte (por exemplo, medicamentos concomitantes ou variações nas práticas de ventilação) e diferenças nos protocolos de tratamento institucional e limites para hospitalização. Além disso, o uso da ventilação invasiva como um indicador da gravidade da doença pode ser influenciado pela disponibilidade de ventiladores em um determinado local. As descobertas desses dados não controlados serão relatadas por estudos randomizados em andamento, controlados por placebo, da terapia com remdesivir para Covid-19.

Financiado por Gilead Sciences