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Resumen La aspergilosis pulmonar invasiva está surgiendo como una infección secundaria en pacientes con COVID-19, que puede presentarse como enfermedad alveolar, enfermedad de las vías respiratorias (es decir, traqueobronquitis invasiva por Aspergillus) o ambas. La histopatología de la traqueobronquitis invasiva por Aspergillus en pacientes con COVID-19 grave confirma úlceras traqueales con invasión tisular de hifas de Aspergillus pero sin angioinvasión, lo que difiere de los pacientes con influenza grave, donde se observa angioinvasión temprana. Argumentamos que la agregación de factores predisponentes (p. Ej., Factores definidos por el Consorcio de Educación e Investigación de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y las Micosis o polimorfismos genéticos), factores virales (p. Ej., Tropismo y efectos líticos), defensa inmune Los factores y los efectos de las terapias concomitantes determinarán si se alcanza el umbral de angioinvasión y cuándo. El tratamiento de la traqueobronquitis invasiva por Aspergillus debe incluir la reducción de los efectos líticos virales, el reequilibrio de la desregulación inmunitaria y la terapia antimicótica sistémica y local. Los diseños de estudios futuros deben incluir enfoques que tengan como objetivo desarrollar mejores diagnósticos para la invasión de tejidos y la participación de las vías respiratorias e identificar el estado inmunológico del paciente para guiar la inmunoterapia personalizada. |
Introducción
La aspergilosis invasiva está bien reconocida como una complicación del tratamiento para pacientes con leucemia aguda o que han tenido un trasplante de órganos sólidos o un trasplante de células madre. El riesgo de aspergilosis invasiva está fuertemente asociado con la neutropenia como un factor huésped prominente, pero la infección se observa cada vez más en pacientes críticamente enfermos.
Entre el aumento de pacientes con aspergilosis invasiva en la unidad de cuidados intensivos (UCI), los pacientes con la infección secundaria a una enfermedad viral grave, en particular la neumonía por influenza, representan un grupo importante.
Los estudios señalaron que la influenza era un factor de riesgo independiente para la aspergilosis invasiva, y se observó aspergilosis pulmonar asociada a influenza (SIP) tanto en pacientes con factores de susceptibilidad del huésped, según lo definido por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Consorcio de Educación e Investigación del Grupo de Estudio de Micosis (MSGERC), y en individuos previamente sanos que los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 también tienen un alto riesgo de desarrollar aspergilosis invasiva.
Se observó aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19 (CAPA) en 3 –33% de los pacientes (en su mayoría ventilados mecánicamente) que ingresaron en UCI, aunque se utilizaron varias definiciones de caso para CAPA. Las tasas de mortalidad informadas para pacientes con CAPA (es decir, 44-74%) son sustancialmente más altas que las observadas en pacientes críticos pacientes con COVID-19 sin CAPA (es decir, 19-39%) y son similares a las tasas de mortalidad que se informan para los pacientes conaspergilosis pulmonar asociada a influenza.
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Panel Factores del Consorcio de Educación e Investigación de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y las Micosis
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Una manifestación clínica importante de la aspergilosis invasiva en pacientes con neumonía viral grave es la traqueobronquitis invasiva por Aspergillus (BIAI), que se caracteriza por placas en las vías respiratorias grandes (es decir, tráquea y bronquios). Aunque es una manifestación conocida de aspergilosis invasiva en receptores de trasplantes de pulmón se ha informado que hasta el 56% de los pacientes con aspergilosis asociada a influenza presentan BIAI.
La erosión epitelial debida a la replicación del virus es muy probablemente un factor predisponente importante para desarrollar BIAI, ya que este factor puede proporcionar una puerta de entrada para que Aspergillus cause una enfermedad invasiva de las vías respiratorias. Se ha informado BIAI en el 10-20% de los pacientes críticamente enfermos con COVID-19. La frecuencia de BIAI en pacientes con COVID-19 y enfermedad crítica asociada a COVID (CAPA) podría ser menor que la observada en pacientes con influenza, pero también podría no se notifica debido a la renuencia de los médicos a realizar una broncoscopia en pacientes con COVID-19 durante la primera ola de la pandemia (es decir, aproximadamente de diciembre de 2019 a junio de 2020).
El diagnóstico de BIAI es muy relevante ya que se informó que la mortalidad asociada a esta manifestación fue del 90% (9 de 10) en pacientes con CAPA en comparación con el 44% (11 de 25) en pacientes con otras manifestaciones pulmonares, mientras que los datos de mortalidad son escasos. para pacientes con COVID-19 grave.
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Mensajes clave
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Fisiopatología de traqueobronquitis invasiva por Aspergillus (BIAI)
La aspergilosis invasiva es una infección oportunista que requiere un defecto de la defensa del huésped para desarrollarse.
Los factores predisponentes que aumentan el riesgo de aspergilosis invasiva se han descrito bien en pacientes con neoplasias hematológicas e incluyen factores intrínsecos, como la leucemia mieloide aguda, y factores extrínsecos, como la quimioterapia intensiva. Ambos factores conducen a una mucositis grave y una reducción en el recuento de neutrófilos (es decir, granulocitopenia) y, por lo tanto, presentan un alto riesgo de desarrollar aspergilosis invasiva. Además, la alteración de la función de los neutrófilos (p. Ej., causada por el tratamiento con corticosteroides o enfermedad granulomatosa crónica) predispone a las personas al desarrollo de aspergilosis invasiva.
La presencia de factores del huésped se ha convertido en un criterio importante para la clasificación de los pacientes con aspergilosis invasiva y es parte de las definiciones de casos.
La aspergilosis invasiva secundaria a una infección viral grave puede ocurrir en pacientes con EORTC y MSGERC. del huésped, pero del 30 al 78% de los pacientes no tienen estos factores del huésped.
Papel del virus
Los virus de la influenza A adaptados al ser humano se unen preferentemente a los ácidos siálicos ligados a α2,6. Mediante el uso de lectinas que eran específicas para los sialiloligosacáridos de α2,6-galactosa de ácido siálico, un estudio mostró que las células epiteliales de la tráquea y los bronquios, incluidas las terminales y respiratorias. Los bronquiolos expresan principalmente ácido siálico α2,6-galactosa sialiloligosacáridos (en lugar de ácido siálico α2,3-galactosa sialiloligosacáridos).
Los hallazgos histopatológicos de pacientes con influenza A en la autopsia mostraron descamación multifocal del epitelio, congestión, hemorragia y necrotroquitis. Se observaron cambios histopatológicos que involucran la tráquea y los bronquios en dos tercios de los casos fatales de influenza H1N1 2009, lo que indica que el epitelio de las vías respiratorias se ve comúnmente afectado durante la neumonía por influenza.
Los estudios de autopsia de pacientes que murieron por COVID-19 mostraron placas en la tráquea y bronquios grandes y la microscopía mostró ulceración de la mucosa con infiltración de células inflamatorias mixtas, incluidos neutrófilos y fibrina.
Papel de la defensa del huésped
La infección lítica causada por los virus de la influenza y del SARS-CoV-2 da como resultado una inmunodeficiencia innata local debido a la pérdida de la función de barrera mecánica y la capacidad de producir defensinas por parte de las células epiteliales. Se ha observado que la influenza causa una lisis más extensa en comparación con el SARS-CoV-2 que podría tener un papel en la gravedad de la traqueobronquitis asociada con la influenza.
Tanto el COVID-19 como la influenza comparten signos de hiperinflamación, que en algunos pacientes tiene características del síndrome de activación de macrófagos, caracterizado por hemofagocitosis (entre otras características), defectos en el número de células inmunitarias (es decir, pancitopenia) y aumento de la concentración de ferritina. Esta severa respuesta inflamatoria innata podría tener un papel en el daño tisular y la necrosis en el sitio de la infección, aumentando el riesgo de aspergilosis invasiva de la tráquea.
Los pacientes con COVID-19 y los pacientes con influenza también comparten una respuesta inmune adaptativa alterada reflejada por la linfopenia y es un factor de riesgo bien conocido para la aspergilosis invasiva. La gravedad de la hiperinflamación y la linfopenia puede variar en pacientes con COVID-19 o influenza, pero ambos factores de riesgo de aspergilosis suelen estar presentes.
Los esteroides son un factor de riesgo independiente en pacientes con SIP; se han asociado con CAPA y pueden afectar la capacidad de los monocitos y macrófagos para matar hongos, pero pueden reducir los efectos perjudiciales causados por el síndrome de tormenta de citocinas. A diferencia de la neumonía por influenza, para la cual no se recomienda el uso de esteroides debido al mayor riesgo de aspergilosis invasiva, los esteroides ahora se usan como estándar de atención para pacientes con COVID-19 grave desde la publicación de los datos del ensayo RECOVERY.
Papel del hongo
Un fumigatus ha sido la principal especie reportada como causante de aspergilosis invasiva en asociación con influenza y COVID-19, pero otras especies de Aspergillus pueden causar SIP y CAPA. Las especies de Aspergillus que pueden estar involucradas en CAPA incluyen Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus y Aspergillus calidoustus, pero aún no se han reportado casos de BIAI confirmados debido a especies distintas de A. fumigatus
Aunque se han identificado rasgos de virulencia en A. fumigatus , que permiten que el hongo resista mejor los factores de estrés ambiental, no hay evidencia que respalde que genotipos específicos de Aspergillus causen aspergilosis invasiva o IATB. Más que el hongo en sí, los efectos de la infección del virus (p. ej., lisis celular local y efectos posteriores en el hospedador, incluida la supresión del complejo oxidasa NADPH en la influenza) que son causadas por la infección viral inicial, es probable que determinen la capacidad del hospedador para resistir la invasión fúngica.
Modelo de umbral de angioinvasión
Los conocimientos sobre la histopatología y las observaciones de los estudios de cohortes de pacientessugieren que la interacción entre el huésped, el virus y el hongo son determinantes cruciales de la progresión de la enfermedad clínica y, posteriormente, el rendimiento de las pruebas de diagnóstico.
La angioinvasión es una característica central de la patogenia de la aspergilosis invasiva que conduce a trombosis intravascular e infarto tisular que causa necrosis tisular y reducción de la entrada de leucocitos. Además, la angioinvasión es una condición importante para componentes de la pared celular fúngica, como el galactomanano, para ser liberado a la circulación. La capacidad de alcanzar el umbral de angioinvasión puede acelerarse aún más mediante el tratamiento con inhibidores de la neuraminidasa, lo que en última instancia conduce a la mayor carga fúngica que se observa en pacientes con influenza en comparación con COVID-19.
El modelo de umbral de angioinvasión. Factores que contribuyen a la progresión de la enfermedad invasiva por traqueobronquitis por Aspergillus que finalmente conducen a una angioinvasión en pacientes con COVID-19 grave y neumonía por influenza. Las flechas indican la progresión de la enfermedad de traqueobronquitis invasiva por Aspergillus, donde la infección ha superado el umbral de angioinvasión en un caso de influenza.
Gestión de traqueobronquitis invasiva por Aspergillus (BIAI)
Las intervenciones para prevenir la progresión rápida de la enfermedad de las vías respiratorias por Aspergillus deben apuntar a los cuatro determinantes que se han descrito:
- factores predisponentes
- infección por virus
- factores del huésped
- intervenciones
Los polimorfismos genéticos y los factores del huésped EORTC y MSGERC contribuyen inevitablemente al riesgo y al curso clínico. Estos aspectos deben considerarse como un riesgo a priori de desarrollar una enfermedad y no pueden modificarse.
Más allá de estos factores predisponentes, las siguientes estrategias pueden contribuir al manejo de la clínico: prevención o reducción de la gravedad de la infección lítica con estrategias dirigidas al virus, estrategias dirigidas al huésped que tienen como objetivo equilibrar la desregulación inmunitaria y terapia dirigida contra Aspergillus. Las intervenciones específicas de la enfermedad se basan en la fisiopatología que es diferente entre pacientes con COVID-19 grave y pacientes con influenza. Estas estrategias dirigidas al virus, el huésped y el hongo se pueden implementar como intervenciones individuales, pero lo más probable es que se combinen.
Las intervenciones pueden ejercer un efecto beneficioso sobre un factor pero crear un riesgo para otro factor. Por ejemplo, el inhibidor de la neuraminidasa oseltamivir podría reducir los efectos líticos que son causados por la influenza, pero podría predisponer al paciente a la aspergilosis invasiva a través de los efectos sobre la actividad de la neuraminidasa del huésped, su uso también se ha asociado irrevocablemente con un mayor riesgo.
Conclusiones y direcciones futuras
El conocimiento actual de la fisiopatología de traqueobronquitis invasiva por Aspergillus (BIAI) en pacientes con COVID-19 y pacientes con influenza nos ha permitido plantear la hipótesis de que el umbral para la indicación de iniciar terapia antifúngica sistémica coincide con la presencia o ausencia de angioinvasión. Se desconoce si esta hipótesis es cierta para todos los pacientes: no todos los pacientes presentan un cuadro clínico de traqueobronquitis, y los pacientes con traqueobronquitis aún pueden tener signos de enfermedad pulmonar invasiva (mostrada por un lavado broncoalveolar elevado de galactomanano) que justifiquen la administración sistémica. tratamiento.
Aunque se recomienda la terapia antifúngica para pacientes con aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19 (CAPA) posible, probable o comprobada, varios estudios observaron que los pacientes que fueron diagnosticados con CAPA (con base en la positividad del lavado broncoalveolar) sobrevivieron sin recibir terapia antifúngica,muy probablemente debido que el umbral de angioinvasión no se alcanzó y se resolvieron los factores de riesgo, como el propio virus, el síndrome de tormenta de citocinas y la linfopenia.
La progresión desde la colonización por Aspergillus hasta la invasión tisular y la angioinvasión es probablemente un proceso continuo, y las pruebas de diagnóstico disponibles no tienen la capacidad de ser específicas para cada estadio. La identificación de biomarcadores para indicar etapas de invasión tisular y afectación de las vías respiratorias debe ser una prioridad de estudios futuros. Además, el umbral descrito sugiere que la aplicación de diversos fármacos antivirales, inmunomoduladores y antifúngicos (p. Ej., Antifúngicos nebulizados) puede ayudar a prevenir la progresión de la colonización por Aspergillus a la invasión tisular y angioinvasiva.
El principal desafío para la investigación futura es el diseño de ensayos clínicos que tomen en consideración la complejidad de una intervención combinada en estos tres niveles (es decir, antiviral, inmunomodulador y antifúngico) de influencia en el umbral de enfermedad angioinvasiva. Idealmente, los brazos de intervención se guían por biomarcadores que se pueden utilizar en la práctica clínica diaria, lo que resulta en un verdadero ejemplo de un ensayo personalizado. Desafortunadamente, todavía no hay datos claros de que las citocinas o la proporción de citocinas puedan guiar la inmunoterapia.
La mayor parte de la orientación se basa ahora en parámetros usados clínicamente. La identificación del estado inmunológico predominante del paciente es importante para orientar la inmunoterapia personalizada. Por lo tanto, los pacientes con un estado inmunológico que se caracteriza por hiperinflamación probablemente se beneficiarían de una terapia antiinflamatoria (p. Ej., Productos biológicos anticitocinas) que reducirían el daño tisular.
Por el contrario, en pacientes en los que prevalece la parálisis inmunitaria, es probable que la inmunoterapia estimulante adyuvante (p. Ej., Interferón gamma recombinante) sea beneficiosa. Los estudios futuros con enfoques de inmunoterapia personalizados deben ser una prioridad para identificar los mejores enfoques terapéuticos en pacientes con aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19, con y sin IATB.