A aspergilose pulmonar invasiva está emergindo como uma infecção secundária em pacientes com COVID-19, que pode se apresentar como doença alveolar, doença das vias aéreas (ou seja, traqueobronquite invasiva por Aspergillus) ou ambas.

A histopatologia da traqueobronquite invasiva por Aspergillus em pacientes com COVID-19 grave confirma úlceras traqueais com invasão tecidual de hifas de Aspergillus, mas sem angioinvasão, o que difere de pacientes com influenza grave, onde a angioinvasão precoce é observada.

Argumentamos que a agregação de fatores predisponentes (por exemplo, fatores definidos pelo Consórcio de Educação e Pesquisa da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer e Micoses ou polimorfismos genéticos), fatores virais (por exemplo, tropismo e efeitos líticos), defesa imunológica fatores e efeitos de terapias concomitantes determinarão se e quando o limiar de angioinvasão será atingido.

O tratamento da traqueobronquite invasiva por Aspergillus deve incluir redução dos efeitos líticos virais, reequilíbrio da desregulação imunológica e terapia antifúngica local e sistêmica. Os projetos de estudos futuros devem incluir abordagens que visam desenvolver melhores diagnósticos para invasão de tecidos e envolvimento das vias aéreas e para identificar o estado imunológico do paciente para orientar a imunoterapia personalizada.

A aspergilose invasiva é bem reconhecida como uma complicação do tratamento para pacientes com leucemia aguda ou que tiveram um transplante de órgão sólido ou transplante de células-tronco. O risco de aspergilose invasiva está fortemente associado à neutropenia como um fator hospedeiro proeminente, mas a infecção é cada vez mais observada em pacientes criticamente enfermos.

Entre o aumento de pacientes com aspergilose invasiva na unidade de terapia intensiva (UTI), os pacientes com infecção secundária a doença viral grave, principalmente pneumonia por influenza, representam um grupo significativo.

Estudos indicaram que a influenza foi um fator de risco independente para aspergilose invasiva, e aspergilose pulmonar associada à influenza (PIS) foi observada em ambos os pacientes com fatores de suscetibilidade do hospedeiro, conforme definido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e pelo Consórcio de Educação e Pesquisa do Grupo de Estudo sobre Micose (MSGERC), e em indivíduos previamente saudáveis, pacientes criticamente doentes com COVID-19 também apresentam alto risco de desenvolver aspergilose invasiva.

Aspergilose pulmonar associada a COVID-19 (CAPA) foi observada em 3-33% dos pacientes (principalmente ventilados mecanicamente) admitidos na UTI, embora várias definições de caso tenham sido usadas para CAPA. As taxas de mortalidade relatadas para pacientes com CAPA (ou seja, 44-74%) são substancialmente maiores do que aquelas observadas em pacientes com COVID-19 criticamente enfermos sem CAPA (ou seja, 19-39%) e são semelhantes às taxas de mortalidade relatadas para pacientes com gripe -aspergilose pulmonar associada.

Uma importante manifestação clínica da aspergilose invasiva em pacientes com pneumonia viral grave é a traqueobronquite invasiva por Aspergillus (BIA), caracterizada por placas nas grandes vias aéreas (ou seja, traqueia e brônquios). Embora seja uma manifestação conhecida de aspergilose invasiva em receptores de transplante de pulmão, foi relatado que até 56% dos pacientes com aspergilose associada à influenza têm IABI.

A erosão epitelial devido à replicação do vírus é provavelmente um fator predisponente importante para o desenvolvimento de BIA, pois esse fator pode fornecer uma porta de entrada para o Aspergillus causar doença invasiva das vias aéreas. BIA foi relatado em 10-20% dos pacientes com COVID-19 gravemente enfermos. A frequência de BIA em pacientes com COVID-19 e doença crítica associada a COVID (CAPA) pode ser menor do que a observada em pacientes com influenza, mas também pode não ser relatada devido à relutância dos médicos em realizar uma broncoscopia em pacientes com COVID- 19 durante a primeira onda da pandemia (ou seja, aproximadamente dezembro de 2019 a junho de 2020).

O diagnóstico de BIA é muito relevante, pois foi relatado que a mortalidade associada a esta manifestação foi de 90% (9 de 10) em pacientes com CAPA em comparação com 44% (11 de 25) em pacientes com outras manifestações pulmonares, enquanto que dados de mortalidade são escassos para pacientes com COVID-19 grave.

• A traqueobronquite invasiva por Aspergillus representa uma doença respiratória que ocorre em até 56% dos pacientes com influenza grave e em até 20% dos pacientes com COVID-19 grave.

• A capacidade do Aspergillus de causar angioinvasão é considerada uma etapa crucial na fisiopatologia da traqueobronquite invasiva por Aspergillus (ou seja, modelo de limiar de angioinvasão), que determina o desempenho de testes de diagnóstico e progressão da doença.

• Traqueobronquite invasiva por Aspergillus apresenta uma manifestação altamente letal de infecção por Aspergillus em pacientes com influenza grave, que ocorre após a admissão em uma unidade de terapia intensiva, enquanto dois casos de traqueobronquite invasiva por Aspergillus se desenvolvem mais tarde do que após a admissão Unidade de terapia intensiva em pacientes com doença pulmonar aspergillus associado a COVID-19 e freqüentemente apresentam curso menos progressivo.

• A agregação de fatores predisponentes (por exemplo, presença de fatores genéticos ou polimorfismos do Consórcio de Educação e Pesquisa da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer e Micose), fatores virais (por exemplo, tropismo e efeitos líticos), desregulação imunológica e efeitos de antivirais ou terapias imunossupressoras determinarão se e quando o limiar de angioinvasão será atingido.

• O desenho do estudo futuro deve incluir abordagens que visam desenvolver melhores diagnósticos para invasão de tecidos e envolvimento das vias aéreas e para identificar o estado imunológico do paciente para orientar a imunoterapia personalizada.

A aspergilose invasiva é uma infecção oportunista que requer o desenvolvimento de um defeito de defesa do hospedeiro.

Fatores predisponentes que aumentam o risco de aspergilose invasiva foram bem descritos em pacientes com neoplasias hematológicas e incluem fatores intrínsecos, como leucemia mieloide aguda, e fatores extrínsecos, como quimioterapia intensiva. Ambos os fatores levam a mucosite grave e redução na contagem de neutrófilos (ou seja, granulocitopenia) e, portanto, apresentam alto risco de desenvolver aspergilose invasiva. Além disso, a função dos neutrófilos prejudicada (por exemplo, causada por tratamento com corticosteroides ou doença granulomatosa crônica) predispõe as pessoas ao desenvolvimento de aspergilose invasiva.

A presença de fatores do hospedeiro tornou-se um critério importante para a classificação de pacientes com aspergilose invasiva e faz parte das definições de caso.

A aspergilose invasiva secundária a uma infecção viral grave pode ocorrer em pacientes com EORTC e MSGERC mas 30 a 78% dos pacientes não apresentam esses fatores do hospedeiro.

Os vírus influenza ligam-se preferencialmente a ácidos siálicos ligados a α2,6. Usando lectinas específicas para sialiloligossacarídeos α2,6-galactose do ácido siálico, um estudo mostrou as células epiteliais da traqueia e dos brônquios, incluindo células terminais e respiratórias. Os bronquíolos expressam principalmente sialiloligossacarídeos de ácido siálico α2,6-galactose (em vez de sialiloligossacarídeos α2,3-galactose de ácido siálico).

Os achados histopatológicos de pacientes com influenza A na autópsia mostraram descamação multifocal do epitélio, congestão, hemorragia e necrotroquite. Alterações histopatológicas envolvendo a traqueia e os brônquios foram observadas em dois terços dos casos fatais de influenza H1N1 de 2009, indicando que o epitélio das vias aéreas é comumente afetado durante a pneumonia por influenza.

Estudos de autópsia de pacientes que morreram de COVID-19 mostraram placas na traqueia e grandes brônquios e a microscopia mostrou ulceração da mucosa com infiltração de células inflamatórias mistas, incluindo neutrófilos e fibrina.

Os vírus influenza A adaptados a humanos ligam-se preferencialmente a ácidos siálicos ligados a α2,6. Usando lectinas específicas para sialiloligossacarídeos α2,6-galactose do ácido siálico, um estudo mostrou as células epiteliais da traqueia e dos brônquios, incluindo células terminais e respiratórias. Os bronquíolos expressam principalmente sialiloligossacarídeos de ácido siálico α2,6-galactose (em vez de sialiloligossacarídeos α2,3-galactose de ácido siálico).

Os achados histopatológicos de pacientes com influenza A na autópsia mostraram descamação multifocal do epitélio, congestão, hemorragia e necrotroquite. Alterações histopatológicas envolvendo a traqueia e os brônquios foram observadas em dois terços dos casos fatais de influenza H1N1 de 2009, indicando que o epitélio das vias aéreas é comumente afetado durante a pneumonia por influenza.

Estudos de autópsia de pacientes que morreram de COVID-19 mostraram placas na traqueia e grandes brônquios e a microscopia mostrou ulceração da mucosa com infiltração de células inflamatórias mistas, incluindo neutrófilos e fibrina.

Los esteroides son un factor de riesgo independiente en pacientes con SIP; se han asociado con CAPA y pueden afectar la capacidad de los monocitos y macrófagos para matar hongos, pero pueden reducir los efectos perjudiciales causados ​​por el síndrome de tormenta de citocinas. A diferencia de la neumonía por influenza, para la cual no se recomienda el uso de esteroides debido al mayor riesgo de aspergilosis invasiva, los esteroides ahora se usan como estándar de atención para pacientes con COVID-19 grave desde la publicación de los datos del ensayo RECOVERY.

Os esteróides são um fator de risco independente em pacientes com PIS. Eles têm sido associados com CAPA e podem afetar a capacidade dos monócitos e macrófagos de matar fungos, mas podem reduzir os efeitos prejudiciais causados ​​pela síndrome da tempestade de citocinas. Ao contrário da pneumonia por influenza, para a qual o uso de esteróides não é recomendado devido ao aumento do risco de aspergilose invasiva, os esteróides agora são usados ​​como o padrão de tratamento para pacientes com COVID-19 grave desde a publicação dos dados do ensaio.

Um fumigatus tem sido a principal espécie relatada como causadora de aspergilose invasiva em associação com influenza e COVID-19, mas outras espécies de Aspergillus podem causar PIS e CAPA. As espécies de Aspergillus que podem estar envolvidas em CAPA incluem Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus e Aspergillus calidoustus, mas casos confirmados de BIAI devido a espécies diferentes de A. fumigatus ainda não foram relatados.

Embora traços de virulência tenham sido identificados em A. fumigatus, que permite ao fungo resistir melhor aos estressores ambientais, não há evidências para apoiar que genótipos específicos de Aspergillus causem aspergilose invasiva ou IATB. Mais do que o próprio fungo, os efeitos da infecção viral (por exemplo, lise celular local e efeitos subsequentes no hospedeiro, incluindo a supressão do complexo NADPH oxidase na gripe) que são causados ​​pela infecção viral inicial, são susceptíveis de determinar a doença do hospedeiro capacidade de resistir à invasão de fungos.

O conhecimento da histopatologia e as observações de estudos de coorte de pacientes sugerem que a interação entre hospedeiro, vírus e fungo são determinantes cruciais da progressão clínica da doença e, subsequentemente, do desempenho dos testes diagnósticos.

A angioinvasão é uma característica central da patogênese da aspergilose invasiva, levando à trombose intravascular e infarto do tecido, causando necrose do tecido e redução do influxo de leucócitos. Além disso, a angioinvasão é uma condição importante para que os componentes da parede celular fúngica, como a galactomanana, sejam liberados na circulação. A capacidade de atingir o limiar de angioinvasão pode ser ainda mais acelerada pelo tratamento com inibidores da neuraminidase, levando à maior carga fúngica observada em pacientes com influenza em comparação com COVID-19.

Figura 1: O modelo de limiar de angioinvasão. Fatores que contribuem para a progressão da doença invasiva traqueobronquite por Aspergillus, levando, em última análise, à angioinvasão em pacientes com COVID-19 grave e pneumonia por influenza. As setas indicam a progressão da doença invasiva da traqueobronquite por Aspergillus, em que a infecção excedeu o limite para angioinvasão em um caso de gripe.

As intervenções para prevenir a rápida progressão da doença das vias aéreas por Aspergillus devem ter como alvo os quatro determinantes que foram descritos:

1. Fatores predisponentes
2. Infecção por vírus
3. Fatores do hospedeiro
4. Intervenção

Polimorfismos genéticos e fatores do hospedeiro EORTC e MSGERC inevitavelmente contribuem para o risco e o curso clínico. Esses aspectos devem ser considerados como um risco a priori de desenvolvimento de uma doença e não podem ser modificados.

Além desses fatores predisponentes, as seguintes estratégias podem contribuir para o manejo clínico: prevenção ou redução da gravidade da infecção lítica com estratégias direcionadas a vírus, estratégias direcionadas ao hospedeiro que visam equilibrar a desregulação imunológica e terapia direcionada contra Aspergillus. As intervenções específicas da doença são baseadas na fisiopatologia que é diferente entre pacientes com COVID-19 grave e pacientes com influenza. Essas estratégias que visam o vírus, o hospedeiro e o fungo podem ser implementadas como intervenções individuais, mas provavelmente são combinadas.

As intervenções podem ter um efeito benéfico em um fator, mas criam um risco para outro fator. Por exemplo, o inibidor da neuraminidase oseltamivir pode reduzir os efeitos líticos causados ​​pela gripe, mas pode predispor o paciente à aspergilose invasiva por meio dos efeitos na atividade da neuraminidase do hospedeiro. Seu uso também foi irrevogavelmente associado a um risco aumentado.

O conhecimento atual da fisiopatologia da traqueobronquite invasiva por Aspergillus (BIA) em pacientes com COVID-19 e pacientes com influenza permitiu os autores a hipotetizar que o limiar para a indicação de início da terapia antifúngica sistêmica coincide com a presença ou ausência de angioinvasão. Não se sabe se essa hipótese é verdadeira para todos os pacientes: nem todos os pacientes apresentam um quadro clínico de traqueobronquite, e os pacientes com traqueobronquite ainda podem ter sinais de doença pulmonar invasiva (demonstrada por lavagem broncoalveolar com galactomanana elevada) que justificam a administração sistêmica.

Embora a terapia antifúngica seja recomendada para pacientes com aspergilose pulmonar associada a COVID-19 (CAPA) possível, provável ou comprovada, vários estudos descobriram que os pacientes que foram diagnosticados com CAPA (com base na positividade do lavado broncoalveolar) sobreviveram sem receber terapia antifúngica, muito provavelmente porque o limiar de angioinvasão não foi atingido e os fatores de risco, como o próprio vírus, síndrome de tempestade de citocinas e linfopenia, foram resolvidos.

A progressão da colonização por Aspergillus para a invasão do tecido e angioinvasão é provavelmente um processo contínuo, e os testes diagnósticos disponíveis não têm a capacidade de ser específicos para o estágio. A identificação de biomarcadores para indicar estágios de invasão tecidual e envolvimento das vias aéreas deve ser uma prioridade para estudos futuros. Além disso, o limite descrito sugere que a aplicação de vários medicamentos antivirais, imunomoduladores e antifúngicos (por exemplo, antifúngicos nebulizados) pode ajudar a prevenir a progressão da colonização por Aspergillus para o tecido e a invasão angioinvasiva.

O principal desafio para pesquisas futuras é o desenho de ensaios clínicos que levem em consideração a complexidade de uma intervenção combinada nesses três níveis (ou seja, antiviral, imunomodulador e antifúngico) de influência no limiar para doença angioinvasiva. Idealmente, os braços de intervenção são guiados por biomarcadores que podem ser usados ​​na prática clínica diária, resultando em um verdadeiro exemplo de ensaio personalizado. Infelizmente, ainda não há dados claros de que as citocinas ou a proporção de citocinas podem guiar a imunoterapia.

A maior parte da orientação agora é baseada em parâmetros usados ​​clinicamente. Identificar o estado imunológico predominante do paciente é importante para orientar a imunoterapia personalizada. Portanto, os pacientes com um estado imunológico caracterizado por hiperinflamação provavelmente se beneficiariam com a terapia antiinflamatória (por exemplo, produtos biológicos anticitocinas) que reduziriam o dano ao tecido.

Em contraste, em pacientes nos quais a paralisia imunológica é prevalente, a imunoterapia estimuladora adjuvante (por exemplo, interferon gama recombinante) é provavelmente benéfica. Estudos futuros com abordagens de imunoterapia personalizadas devem ser uma prioridade para identificar as melhores abordagens terapêuticas em pacientes com aspergilose pulmonar associada a COVID-19, com e sem IATB.