How COVID-19 Causes Loss of Smell Harvard Medical School. By Kevin Jiang 

La pérdida temporal del olfato, o anosmia, es el síntoma neurológico principal y uno de los indicadores más tempranos y más comúnmente reportados de COVID-19. Los estudios sugieren que predice mejor la enfermedad que otros síntomas bien conocidos como fiebre y tos, pero los mecanismos subyacentes de la pérdida del olfato en pacientes con COVID-19 no han sido claros.

Ahora, un equipo internacional de investigadores dirigido por neurocientíficos de la Facultad de Medicina de Harvard ha identificado los tipos de células olfativas en la cavidad nasal superior más vulnerables a la infección por SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19.

Sorprendentemente, las neuronas sensoriales que detectan y transmiten el sentido del olfato al cerebro no se encuentran entre los tipos de células vulnerables.

En un informe publicado en Science Advances el equipo de investigación encontró que las neuronas sensoriales olfativas no expresan el gen que codifica la proteína receptora ACE2, que el SARS-CoV-2 usa para ingresar a las células humanas. En cambio, ACE2 se expresa en células que brindan apoyo metabólico y estructural a las neuronas sensoriales olfativas, así como a ciertas poblaciones de células madre y de vasos sanguíneos.

Los hallazgos sugieren que la infección de tipos de células no neuronales puede ser responsable de la anosmia en pacientes con COVID-19 y ayudar a informar los esfuerzos para comprender mejor la progresión de la enfermedad.

"Nuestros hallazgos indican que el nuevo coronavirus cambia el sentido del olfato en los pacientes no al infectar directamente las neuronas, sino al afectar la función de las células de soporte", dijo el autor principal del estudio, Sandeep Robert Datta, profesor asociado de neurobiología en el Instituto Blavatnik del HMS.

Esto implica que, en la mayoría de los casos, es poco probable que la infección por SARS-CoV-2 dañe permanentemente los circuitos neuronales olfativos y provoque anosmia persistente, agregó Datta, una condición que se asocia con una variedad de problemas de salud mental y social, particularmente depresión y ansiedad.

"Creo que es una buena noticia, porque una vez que la infección desaparece, las neuronas olfativas no parecen necesitar ser reemplazadas o reconstruidas desde cero", dijo. "Pero necesitamos más datos y una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes para confirmar esta conclusión".

La mayoría de los pacientes con COVID-19 experimentan algún nivel de anosmia, la mayoría de las veces temporal. Los análisis de los registros médicos electrónicos indican que los pacientes con COVID-19 tienen 27 veces más probabilidades de tener pérdida del olfato, pero solo entre 2,2 y 2,6 veces más probabilidades de tener fiebre, tos o dificultad respiratoria, en comparación con los pacientes sin COVID-19.

Algunos estudios han insinuado que la anosmia en COVID-19 difiere de la anosmia causada por otras infecciones virales, incluso por otros coronavirus.

Por ejemplo, los pacientes con COVID-19 generalmente recuperan su sentido del olfato en el transcurso de semanas, mucho más rápido que los meses que puede tomar recuperarse de la anosmia causada por un subconjunto de infecciones virales que se sabe dañan directamente las neuronas sensoriales olfativas.

Además, muchos virus provocan una pérdida temporal del olfato al desencadenar problemas de las vías respiratorias superiores, como congestión nasal. Algunos pacientes con COVID-19, sin embargo, experimentan anosmia sin obstrucción nasal.

Identificar la vulnerabilidad

En el estudio actual, Datta y sus colegas se propusieron comprender mejor cómo se altera el sentido del olfato en los pacientes con COVID-19 al identificar los tipos de células más vulnerables a la infección por SARS-CoV-2.

Comenzaron analizando conjuntos de datos de secuenciación unicelulares existentes que, en total, catalogaron los genes expresados ​​por cientos de miles de células individuales en las cavidades nasales superiores de humanos, ratones y primates no humanos.
Animación ace2: Rick Groleau

El equipo se centró en el gen ACE2, que se encuentra ampliamente en las células del tracto respiratorio humano, que codifica la principal proteína receptora a la que se dirige el SARS-CoV-2 para ingresar a las células humanas. También observaron otro gen, TMPRSS2, que codifica una enzima que se cree que es importante para la entrada del SARS-CoV-2 en la célula.

Los análisis revelaron que tanto ACE2 como TMPRSS2 son expresados ​​por células en el epitelio olfatorio, un tejido especializado en el techo de la cavidad nasal responsable de la detección de olores que alberga neuronas sensoriales olfativas y una variedad de células de soporte.

Sin embargo, ninguno de los genes fue expresado por neuronas sensoriales olfativas. Por el contrario, estas neuronas expresaron genes asociados con la capacidad de otros coronavirus para ingresar a las células.

Los investigadores encontraron que dos tipos de células específicas en el epitelio olfatorio expresaban ACE2 en niveles similares a los que se han observado en las células del tracto respiratorio inferior, los objetivos más comunes del SARS-CoV-2, lo que sugiere una vulnerabilidad a la infección.

Estos incluían células sustentaculares, que se envuelven alrededor de neuronas sensoriales y se cree que brindan apoyo estructural y metabólico, y células basales, que actúan como células madre que regeneran el epitelio olfatorio después del daño. La presencia de proteínas codificadas por ambos genes en estas células se confirmó mediante inmunotinción.

En experimentos adicionales, los investigadores encontraron que las células madre del epitelio olfatorio expresaban la proteína ACE2 en niveles más altos después del daño inducido artificialmente, en comparación con las células madre en reposo. Esto puede sugerir una vulnerabilidad adicional al SARS-CoV-2, pero no está claro si esto es importante para el curso clínico de la anosmia en los pacientes con COVID-19, dijeron los autores.

Bulbo olfatorio y el epitelio. Células importantes: arriba a la derecha: un pericito (naranja claro) envuelve un vaso sanguíneo (rojo). Abajo a la derecha: neuronas sensoriales olfativas (rojo claro, naranja) rodeadas de células sustentaculares (bronceado) y células basales (amarillo y naranja claro). Imagen: Brann et. al., 2020.

Datta y sus colegas también analizaron la expresión génica en casi 50.000 células individuales en el bulbo olfatorio del ratón, la estructura en el prosencéfalo que recibe señales de las neuronas sensoriales olfativas y es responsable del procesamiento inicial del olor.

Las neuronas del bulbo olfatorio no expresaron ACE2.

El gen y la proteína asociada estaban presentes solo en las células de los vasos sanguíneos, particularmente los pericitos, que están involucrados en la regulación de la presión arterial, el mantenimiento de la barrera hematoencefálica y las respuestas inflamatorias. Ningún tipo de células del bulbo olfatorio expresó el gen TMPRSS2.

Pista de la pérdida de olfato

Juntos, estos datos sugieren que la anosmia relacionada con COVID-19 puede surgir de una pérdida temporal de la función de las células de soporte en el epitelio olfatorio, lo que indirectamente provoca cambios en las neuronas sensoriales olfativas, dijeron los autores.

"Sin embargo, todavía no entendemos completamente cuáles son esos cambios", dijo Datta. "Las células sustentaculares se han ignorado en gran medida, y parece que debemos prestarles atención, de manera similar a cómo tenemos una creciente apreciación del papel fundamental que desempeñan las células gliales en el cerebro".

Los hallazgos también ofrecen pistas interesantes sobre los problemas neurológicos asociados con COVID-19. Las observaciones son consistentes con la hipótesis de que el SARS-CoV-2 no infecta directamente a las neuronas, sino que puede interferir con la función cerebral al afectar las células vasculares del sistema nervioso, dijeron los autores. Esto requiere más investigación para verificarlo, agregaron.

Los resultados del estudio ahora ayudan a acelerar los esfuerzos para comprender mejor la pérdida del olfato en pacientes con COVID-19, lo que a su vez podría conducir a tratamientos para la anosmia y al desarrollo de mejores diagnósticos basados ​​en el olfato para la enfermedad.

"La anosmia parece un fenómeno curioso, pero puede ser devastador para la pequeña fracción de personas en las que persiste", dijo Datta. “Puede tener consecuencias psicológicas graves y podría ser un problema de salud pública importante si tenemos una población en crecimiento con pérdida permanente del olfato”.

El equipo también espera que los datos puedan ayudar a allanar el camino para preguntas sobre la progresión de la enfermedad, como si la nariz actúa como un reservorio para el SARS-CoV-2. Tales esfuerzos requerirán estudios en instalaciones que permitan experimentos con coronavirus vivos y análisis de datos de autopsias humanas, dijeron los autores, que aún son difíciles de conseguir. Sin embargo, el espíritu colaborativo de la investigación científica de la era de la pandemia exige optimismo.

“Iniciamos este trabajo porque mi laboratorio tenía un par de conjuntos de datos listos para analizar cuando ocurrió la pandemia, y publicamos una preimpresión inicial”, dijo Datta. “Lo que sucedió después de eso fue asombroso, investigadores de todo el mundo se ofrecieron a compartir y fusionar sus datos con nosotros en una especie de consorcio global improvisado. Este fue un verdadero logro de colaboración".

Los primeros coautores del estudio son David Brann, Tatsuya Tsukahara y Caleb Weinreb. Otros autores incluyen a Marcela Lipovsek, Koen Van den Berge, Boying Gong, Rebecca Chance, Iain Macaulay, Hsin-jung Chou, Russell Fletcher, Diya Das, Kelly Street, Hector Roux de Bezieux, Yoon-Gi Choi, Davide Risso, Sandrine Dudoit, Elizabeth Purdom, Jonathan Mill, Ralph Abi Hachem, Hiroaki Matsunami, Darren Logan, Bradley Goldstein, Matthew Grubb y John Ngai.

El estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones RO11DC016222 y U19 NS112953) y Simons Collaboration on the Global Brain. Se puede encontrar información adicional sobre financiación en el texto completo del documento. DOI: 10.1126 / sciadv.abc1564