COVID-19 es una enfermedad multisistémica con afectación respiratoria predominante y, por lo tanto, los estudios a largo plazo se han enfocado en las secuelas, principalmente en la exploración del aspecto pulmonar. Sin embargo, los síntomas gastrointestinales (GI) como la diarrea, los vómitos, las náuseas y el dolor abdominal, se observan aproximadamente entre el 12% y el 20% de los pacientes infectados con este virus; y varios estudios realizados en todo el mundo han mostrado lo mismo.

Una proporción de pacientes que se recupera de COVID-19 puede tener síntomas sistémicos prolongados o desarrollar síntomas nuevos, dando lugar al denominado "COVID-19 prolongado o largo” o síndrome de “COVID-19 post agudo” (PACS, por sus siglas en inglés). Así como se ha aceptado que después de un episodio de GI aguda puede ocurrir un síndrome del intestino irritable (SII) funcional post infección, también se ha postulado que la infección por COVID-19 conduciría al desarrollo de enfermedades funcionales post COVID o trastornos de la interacción intestino-cerebro (FGID/DGB, por sus siglas en inglés)).

No existe una definición universalmente aceptada de estos síndromes o COVID-19 prolongado. Varias sociedades científicas del Reino Unido definieron a esta entidad a partir de signos y síntomas que se desarrollan durante o después de una infección compatible con COVID-19, presente durante más de 12 semanas y que no pueden ser atribuidos a diagnósticos alternativos.

El CDC (Centro para el Control de Enfermedades) ha definido a los PACS como una amplia gama de consecuencias para la salud/síntomas persistentes, que están presentes durante ≥4 semanas después de la infección del SARS-CoV-2. Estos síndromes han sido arbitrariamente divididos en subagudos, cuando los síntomas persisten entre 4 y 12 semanas y, crónicos, cuando persisten más allá de las 12 semanas.

A pesar de que los estudios se han enfocados predominantemente en la exploración de las secuelas del aparato respiratorio, las manifestaciones GI han surgido como un componente importante del COVID-19 prolongado, lo que necesita ser explorado más a fondo.

Se sabe que el coronavirus involucra al tracto GI y ha sido implicado como un agente causante de diarrea en animales. En 1982, un estudio de India demostró la existencia de partículas similares al coronavirus en enterocitos alterados, en la microscopía electrónica, así como la excreción de un gran número de partículas virales en un paciente con malabsorción. La expresión del receptor de ACE-2 es abundante en las células glandulares gástricas y duodenales, y en las células epiteliales rectales.

La excreción fecal de ARN viral fue demostrada en EE. UU por primera vez en 12 pacientes.

En un estudio de 74 pacientes infectados con el virus se halló ARN en muestras fecales hasta una media de 11,2 días más, tras hisopados nasofaríngeos negativos. A través de un estudio longitudinal se ha demostrado la persistencia del virus durante una media de 13 días en comparación con una menor duración en muestras de sangre y orina.

Un estudio de 69 niños halló que la duración de la excreción viral a través del tracto respiratorio desde el inicio de los síntomas fue una media de 11,1±5,8 días, mientras que la duración media de la eliminación viral por el tracto GI fue de 23,6±8,8 días. En el 89% de estos casos, incluso después del hisopado faríngeo negativo, la eliminación viral por el tracto GI persistió durante 25 a 30 días. También se ha detectado ARN viral en muestras de heces, en asociación con mayor gravedad de la enfermedad.

El tropismo intestinal es evidente y varios estudios han postulado la posible transmisión fecal-oral. Una revisión de 15 estudios mostró una frecuencia agrupada de síntomas GI que osciló entre el 3,0% y el 39,6% en 2.800 pacientes. Un metanálisis mostró que en la infección por SARS-CoV-2 hubo una prevalencia de síntomas GI, como diarrea, náuseas/vómitos y dolor/malestar abdominal, del 9,8%, 10,4% y 7,7%, respectivamente.

Hay una creciente evidencia acerca del vínculo entre el microbioma intestinal y otros órganos vitales del cuerpo humano, como el cerebro, el hígado y el pulmón. En la patogenia de varios trastornos orgánicos y funcionales ha sido implicada la interrelación intestino-cerebro e intestino-hígado.

El vínculo entre el intestino y los pulmones constituye una vía importante, conocida como eje intestino-pulmón. Estudios recientes han planteado la hipótesis de que las endotoxinas, los metabolitos de la microflora, las citocinas y las hormonas pueden llegar desde el intestino al nicho pulmonar, en una interrelación bidireccional del eje intestino-pulmón.

Los estudios han demostrado que los pacientes que tienen trastornos GI crónicos también son más susceptibles a las enfermedades respiratorias.

La microbiota intestinal afecta la expresión de receptores de interferón (IFN) tipo I en las células epiteliales respiratorias, que normalmente responden a las infecciones virales mediante la producción de IFN-α y β, restringiendo así su replicación.

Un estudio publicado en 2012 mostró que los macrófagos y las células dendríticas de ratones libres de gérmenes no pudieron producir varias citocinas como IFN-α, IFN-β, interleucina (IL)-6, factor de necrosis tumoral (TNF), IL-12 e IL-18 en respuesta a ligandos microbianos o infecciones virales.

Se ha demostrado que el tratamiento con antibióticos y la depleción de bacterias Gram positivas intestinales conduce a un deterioro de la distribución y activación de las células dendríticas del tracto respiratorio, lo que a su vez conduce a una disminución de la migración de estas células desde el pulmón hasta los ganglios linfático de drenaje.

Los mecanismos propuestos para explicar esta interrelación intestino-pulmón son los siguientes:

1. Los microbios asociados a patrones moleculares podrían ser absorbidos a través de la luz intestinal y conducidos a los tejidos extraintestinales, como los pulmones, donde se podrían activar los receptores de reconocimiento de patrones, influyendo en la respuesta inmunológica innata del huésped.

2. Varias citocinas, hormonas y factores de crecimiento secretados por la mucosa intestinal en respuesta a la microflora intestinal podrían alcanzar la circulación sistémica y actuar sobre otros tejidos extraintestinales.

3. La hipótesis de que todos los tejidos mucosos están interconectados, es decir, las células inmunitarias están activadas en un sitio de la mucosa y pueden influir y alcanzar otros sitios mucosos distantes, ejerciendo así su influencia.

4. Los metabolitos de la microbiota absorbidos en la mucosa intestinal pueden conducir a la modulación de la inmunidad de la mucosa; este efecto es conocido como “reprogramación metabólica”.

Se ha descubierto que el virus SARS-CoV-2, además de infectar las células epiteliales pulmonares, infecta las células inmunitarias, y la hiperreacción de estas células provoca daño inmunológico y la subsiguiente tormenta de citocinas.

Los niveles elevados de citocinas pueden alterar el microbioma intestinal y, posteriormente, conducir a un aumento de la permeabilidad intestinal y del daño.

La ruptura de la integridad de la barrera de la membrana alveolar puede provocar la translocación de partículas del SARS-CoV-2, desde el pulmón hacia la circulación, y posteriormente a la luz intestinal. Esto puede explicar la detección de partículas virales en las heces, en ausencia del virus completo, causando la transmisión.

Dado el importante papel de la microbiota intestinal en la regulación de las respuestas inmunitarias en la superficie de las mucosas, los autores enfatizan la necesidad de más estudios de la microbiota para mejorar la comprensión de estas interacciones en el contexto de la infección por SARS-CoV-2. La modulación de pulmón-microbiota intestinal por los probióticos podrían representar una herramienta importante en el control de la inflamación excesiva que generalmente empeora la evolución de la enfermedad y el pronóstico.

La primera descripción formal del SII post infección fue publicada en 1962. Una revisión sistemática y metanálisis mostró que el riesgo de desarrollar SII aumentó 6 veces después de una infección GI, permaneciendo elevado durante los siguientes 2-3 años. Sociedades científicas italianas especializadas en SII revisaron 45 estudios e hicieron el seguimiento de más de 21.000 personas con GI, durante 3 meses a 10 años y hallaron una prevalencia combinada de SII del 10 % a los 12 meses.

La prevalencia parece ser menor que en la GI viral. En E EE. UU., el análisis de los datos de 10.718 pacientes de 3 brotes de norovirus mostró que tenían 1,5 veces más riesgo de estreñimiento, reflujo gastroesofágico y dispepsia después de una GI aguda por norovirus.

En otro estudio, Marshall et al describieron una prevalencia significativamente mayor de SII post infección después de un brote de GI aguda por norovirus en comparación con los individuos no infectados (23,6 % vs. 3,4 %) a los 3 meses. Sin embargo, no hubo diferencia a los 6, 12 y 24 meses.

En un estudio italiano se obtuvieron resultados similares después de un brote de norovirus. Respecto de la asociación entre FGID post GI y el rotavirus en niños, los resultados son discordantes. Un metanálisis comprobó trastornos digestivos post COVID-19 en el 12% de los pacientes.

Actualmente se está investigando FGID/DGBI post-COVID-19, y ya hay trabajos publicados. En un estudio multicéntrico prospectivo con control de casos que  comparó 280 pacientes con COVID-19 con 264 controles sanos históricos y halló que a los 6 meses de seguimiento el 5,3% desarrolló SII, 1,8% tenían SII y dispepsia superpuesta no investigada, mientras que el 2,1% desarrolló dispepsia. El subtipo más común de SII fue el asociado a diarrea (60%).

En un cuestionario basado en un estudio de 200 pacientes,, el 39,5 % desarrolló diarrea funcional de novo y síntomas símil SII. Fuera de ellos, la mayoría tenía dispepsia funcional. En un estudio prospectivo de cohorte, de 1.783 pacientes con COVID-19, 220 (29%) relataron síntomas GI a los 6 meses, que incluyeron diarrea (10%), estreñimiento (11%), dolor abdominal (9%), náuseas y/o vómitos (7%) y, acidez estomacal (16%).

En otro estudio de 73.435 usuarios de la US Veterans Health Administration mostró muchos trastornos de la motilidad, trastornos esofágicos y dolor abdominal, todos autoinformados. En EE. UU., otra encuesta en línea realizada recientemente a más de cientos de mieles de pacientes de COVID-19 ha demostrado que la prevalencia de SII y de dispepsia funcional aumentó en un 75% en comparación con las estimaciones pre-COVID-19.

Otra encuesta en línea en la población japonesa (casi 5.000 participantes) mostró una prevalencia de diarrea funcional del 8,5%, SII en el 16,6% y la superposición SII con diarrea funcional, en el 4,0% de los participantes, lo que indican un aumento del FGID post COVID-19. Otra encuesta vía Internet mostró que 1.896 participantes tuvieron mayor prevalencia de FGID en comparación con los controles. Sin embargo, excepto el estudio de Ghoshal y col., en Bangladesh, India, ninguno de los otros estudios definió las poblaciones de control para evaluar la prevalencia real y buscar factores predictivos de riesgo.

Los datos de FGID/DGBI post-COVID-19 son limitados; pero varios factores de riesgo estudiados son similares a otros FGID post infección, observados durante las últimas décadas. También se comprobó que los pacientes con COVID-19 y síntomas GI durante la infección desarrollaron dispepsia e irritabilidad, similares a las del SII, 3 meses después de la recuperación.

Otro estudio comprobó que el sexo femenino y el antecedente de depresión y ansiedad se asociaron con una incidencia elevada de síntomas de FGID en el análisis multivariado. También se halló que el estrés psicológico es un factor de riesgo significativo. Hay evidencia que los pacientes con trastornos somatomorfos tienen mayor prevalencia de síntomas GI.

Otro factor de riesgo importante fue el uso desenfrenado de corticosteroides en esta pandemia.

Se ha postulado que el uso de esteroides puede causar un grado mayor de disbiosis intestinal que explica la asociación de FGID/DGBI, más comúnmente en casos graves de COVID-19.

Otros estudios mostraron que posiblemente la presencia de ansiedad/estrés previos precipite la aparición de FGID post infección/DGBI debido a la disfunción de la interacción intestino-cerebro, siendo un fuerte determinante en la patogenia de esta entidad.

Un estudio realizado en varios países asiáticos mostró que los encuestados que informaron síntomas de SII tuvieron peores resultados emocionales, sociales y en el bienestar psicológico que las personas encuestadas sin SII. Puede haber un aumento del riesgo de trastornos funcionales, aparte del SII y la dispepsia funcional, que deben ser explorados en estudios futuros.

La persistencia de inflamación intestinal de bajo grado junto con la disbiosis intestinal parece ser el desencadenante más importante del SII.

Probablemente actúen mecanismos patogénicos similares a los que subyacen en FGID/DGBI post COVID-19.

> Lesión e inflamación mucosa

Durante un episodio de gastroenteritis aguda, la lesión de la mucosa altera la barrera intestinal, activando las células T, provocando una cascada inflamatoria. Esta inflamación parece persistir en pacientes que luego desarrollan SII post infección. Se ha comprobado un aumento de la expresión de IL-1β ARNm en pacientes con SII post infección, comparado con controles sanos. Esta expresión aumentada de IL-1β persistió más que 3 meses después de la gastroenteritis. También se ha demostrado que los pacientes con SII post infección tiene niveles más elevados de IL-6 periférica y del factor nuclear (NF)-kB comparado con los controles sanos. Después de una infección, los estudios de norovirus han mostrado un embotamiento de las vellosidades e infiltrados linfocitarios intraepiteliales.

La restauración de la integridad de la mucosa depende de la gravedad del daño mucoso inicial y ocurre más rápidamente en pacientes con gastroenteritis viral, lo que probablemente podría explicar la menor incidencia de SII post infección luego de la gastroenteritis viral en comparación con la  gastroenteritis bacteriana. En un estudio indio, los pacientes con SII tenían una asociación más frecuente con el polimorfismo SLC6A4 relacionado con la recaptación de serotonina, que los controles.

> Hiperplasia de los mastocitos y activación neuronal

El aumento del número de mastocitos podría ser importante debido a que algunos estudios han informado la proximidad de los mastocitos a los nervios entéricos, y la hiperplasia de estas células podría dar lugar a una mayor liberación de mediadores causantes de dolor abdominal y, posteriormente, hipersensibilidad visceral. Se ha postulado que estos mediadores estimulan los nervios aferentes, lo que lleva a un aumento de la estimulación y despolarización de las terminaciones nerviosas que conducen a la liberación de los mediadores. Estos mediadores causan disfunción intestinal seguida de un aumento de la permeabilidad intestinal y la inflamación.

> Disbiosis intestinal

Este mecanismo parece desempeñar un papel importante en la fisiopatología del SII post infección. Después de un episodio de diarrea aguda se produce un profundo agotamiento de la flora comensal, seguido por una pérdida de ácidos grasos de cadena corta, con un aumento asociado del pH luminal. Esto permite el crecimiento excesivo de organismos que son generalmente inhibidos por la abundancia de ácidos grasos de cadena corta en el colon.

Un metanálisis y revisión sistemática de 23 estudios de casos y controles de SII, que incluyó a 1.340 pacientes, mostró menor cantidad de Lactobacillus fecal y Bifidobacterium y aumento de Escherichia coli y Enterobacter.

En pacientes con SII post infección, los cambios en la microbiota también pueden mediar en la malabsorción de ácidos biliares, pudiendo inducir diarrea. Se ha comprobado que, comparados con los controles sanos, los pacientes con COVID-19 tenían menor número de bacterias productoras de ácido butírico mientras que las bacterias productoras de lipopolisacáridos estaban aumentadas. Un estudio chino evaluó la microbiota intestinal de 30 sujetos con COVID-19, 24 pacientes con H1N1 y 30 controles sanos.

Los sujetos infectados con SARS-CoV-2 mostraron menor la diversidad de la microbiota intestinal en comparación con los controles, con predominio de géneros oportunistas como Actinomyces, Rothia, Streptococcus y Veillonella, junto con una disminución en la abundancia relativa de microbios benéficos, como Bifidobacterium. Una revisión publicada recientemente mostró una disminución de la riqueza de microbiana intestinal después de la infección con SARS CoV-2.

La modulación de la microbiota intestinal y la suplementación con metabolitos bacterianos comensales como probióticos, prebióticos y simbióticos podría reducir la gravedad de la infección por COVID-19.

Los resultados de una revisión explican los posibles mecanismos de la participación GI después de la infección por COVID-19. Un estudio prospectivo reciente realizado en Hong Kong hizo el seguimiento de 106 pacientes con PACS y se descubrió que la composición de la microbiota intestinal basal podría predecir la ocurrencia de PACS y no PACS en pacientes con COVID-19. Los pacientes que no habían recuperado la composición microbiana intestinal desarrollaron PACS. COVID-19 ha sido asociado al uso indiscriminado de antibióticos y esteroides, que es sabido que alteran la microbiota intestinal y predisponen al SII.

Aunque la investigación aún está en etapas incipientes, los datos preliminares revelan el aumento de patógenos oportunistas y el agotamiento de la flora comensal en el tracto GI.

> Factores psicológicos

Se sabe que los trastornos psicológicos subyacentes, como el estrés, la ansiedad y la depresión, actúan como desencadenantes de la exacerbación de los síntomas del SII. La prevalencia del SII post infección se ve más en mujeres que en hombres, más en los más jóvenes que en los de mayor edad, estableciendo claramente un posible vínculo de factores psicológicos que contribuyen al SII post infección.

La asociación de factores psicológicos, como la depresión y la ansiedad, es predictiva de SII post infección después de gastroenteritis, indicando consistentemente el papel de la interacción intestino-cerebro.

En una encuesta en línea realizada en Japón durante la pandemia, participaron más de 5.000 sujetos con antecedentes de COVID-19. Las comorbilidades de enfermedades psicológicas, la ansiedad y el estrés fueron factores predictivos asociados para el desarrollo del SII. La mayoría de los pacientes con síntomas GI informaron un deterioro de sus síntomas durante el episodio de COVID-19.

> Disfunción del sistema nervioso entérico

Se ha comprobado que la disfunción del sistema nervioso entérico (SNE) es un mecanismo desencadenante fisiopatológico importante asociado al SII post infección.

Mediante la inmunotinción de los receptores ACE-2 y TMPRSS2 en el SNE se demostró la invasión neuronal de partículas virales del SARS-CoV-2.

El resultado de la regulación negativa de este virus por ACE-2 conduce a la deficiencia crónica de ACE-2, lo que provoca una mayor producción de angiotensina-II.

Se ha demostrado que la regulación positiva de la angiotensina II tiene efectos GI adversos, a través de la producción de estrés oxidativo que promueve la dismotilidad neuronal del tracto GI.

Se ha postulado que el aumento de los niveles de angiotensina II junto con la reducción de la renina-angiotensina hace que los sustratos del sistema también aumenten la secreción de líquido dentro de la luz del intestino delgado, dando lugar a un tránsito rápido.

> Criterios propuestos para el diagnóstico de FGID/DGBI post COVID-19

El cumplimiento de los criterios de Roma IV para cualquier FGID/DGBI en los últimos 3 meses, con inicio de síntomas al menos 6 meses antes del diagnóstico, se asocia con:

• Infección COVID-19 anterior con SARS-CoV-2 confirmado por PCR en tiempo real.

• Desarrollo de síntomas inmediatamente después de la resolución de la infección por COVID-19.

• No debe cumplir con los criterios para FGID antes del inicio de la enfermedad.

El SII post infección es un diagnóstico de exclusión. La predicción de FGID mediante la identificación de factores de riesgo ayuda al manejo dirigido y previene eficazmente la morbilidad asociada con estas condiciones.

Thabane et al desarrollaron un puntaje de riesgo para SII post infección. Reclutaron participantes del brote 0157:H7 de Escherichia coli en Ontario. Los predictores incluidos fueron: sexo, edad <60 años, mayor duración de la diarrea, aumento de las heces, polaquiuria, calambres abdominales, heces con sangre, pérdida de peso, fiebre y trastornos psicológicos.

No ha habido consenso sobre el manejo de esta entidad y se limita predominantemente al alivio sintomático relacionado con la gastroenteritis post viral. El SII tiene un pronóstico relativamente bueno en comparación con la gastroenteritis bacteriana o protozoaria relacionada con el SII.

Se debe hacer un buen asesoramiento psicológico y asegurar a los pacientes que el SII post infeccioso tiende a tener un curso más benigno y los síntomas tienden a mejorar con el tiempo. Se recomienda mantener bajos los oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos fermentables y polioles porque se ha demostrado que mejora los síntomas de la diarrea del SII.

Hay pocos estudios que hayan evaluado terapias farmacológicas para el SII post infección. Se ha estudiado el papel de la glutamina en pacientes con SII post infección y diarrea y se comprobó la importancia que posee la reducción de ≥50 puntos en el puntaje de gravedad de los síntomas del SII, en un número significativamente mayor de pacientes en comparación con los controles (79,6 % vs. 5,8 %).

También se ha probado la mesalamina pero hay disparidad en los estudios respecto de su eficacia en el SII post infeccikón. Los probióticos parecen una opción atractiva para el manejo de DGBI, especialmente la variante diarreica.

Un reciente estudio de prueba de concepto realizado mostró que el uso de una nueva fórmula simbiótica (SIM01) de especies de Bifidobacterium, aceleró la formación de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en comparación con los controles.

En vista del conocimiento actual, se está investigando la modulación de la microbiota como una posible terapia adyuvante para COVID-19. Otros agentes farmacológicos que podrían beneficiar incluyen antagonistas de los receptores 5HT-3, prebióticos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y rifaximina.

Se ha demostrado que SARS-CoV-2 infecta los enterocitos y que la expulsión del virus en las heces continúa incluso después de obtener muestras nasofaríngeas negativas. Sin embargo, aún se desconoce durante cuánto tiempo puede persistir la infección intestinal por SARS-CoV2. Aunque todavía no existe literatura contrastada sobre la transmisión fecal-oral, está bastante claro que los enterocitos expresan receptores de ACE-2 en grandes números, que también es un objetivo para COVID-19.

Algunos estudios también han hallado la correlación entre la gravedad de la infección con la presencia de síntomas GI en lugar de su ausencia. Probablemente, la gravedad de los síntomas intestinales de la disbiosis se correlacionan con la gravedad de los síntomas debido a los niveles elevados de citocinas proinflamatorias como IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10.

La inflamación intestinal de bajo grado después de la infección puede conducir a la persistencia de la disfunción intestinal, lo que aumenta la posibilidad de desarrollar FGID post infección/DGBI. Aunque faltan estudios a largo plazo, ya que la pandemia sigue en curso y hay un surgimiento continuo de nuevas variantes en todo el mundo, muchos estudios previos mostraron varia gastroenteritis bacterianas, virales y parasitarias de esta importante entidad. A medida que aumentan los conocimientos sobre este virus mortal, más se demuestra el impacto que SARS-CoV-2 ejerce en el tracto GI. Futuros estudios ayudarán a idear estrategias para hacer frente al impacto largo plazo de este virus en el tracto GI.

Los PACS, que ahora se conocida como “COVID-19' prolongado o largo” ha tomado el centro de la escena. La investigación activa en este campo, incluyendo cohortes prospectivas y ensayos clínicos, junto con la revisión frecuente de la evidencia emergente, son primordiales para desarrollar una sólida base de datos de conocimientos en esta área, que puede ayudar a mejorar el manejo de estas complicaciones a largo plazo.

Por otra parte, está claro, a partir de una gran cantidad de datos emergentes, que la atención de los pacientes con COVID-19 no termina en el momento del alta hospitalaria, y la cooperación interdisciplinaria de varios departamentos de atención médica debe continuar para la atención integral de estos pacientes en el entorno ambulatorio. El establecimiento de clínicas de atención post-Covid con múltiples especialidades son de suma importancia para lograr este objetivo y manejar y comprender mejor a la entidad COVID-19 largo o prolongado.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti