En fracaso en los últimos 15 años de distintos tratamientos destinados a reducir la mortalidad asociada con la sepsis, ha llevado al concepto actual de irreversibilidad una vez que los signos clínicos de sepsis severa están presentes y ha ocurrido daño orgánico.

Recientemente, Bernard y col. [1] han publicado los resultados de un ensayo multicéntrico internacional, randomizado, doble ciego, con grupo placebo control, que abarcó 1690 pacientes: 840 en el grupo placebo y 850 tratados con drotrecogin alfa (proteína C humana recombinante activada). Esta droga, que tiene propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias y profibrinolíticas, se usó en una dosis de 24 ug/kg de peso/hora, durante 96 horas.

La mortalidad del grupo placebo fue del 30.8% y la del grupo tratado con proteína C activada del 24.7%, lo que representa una reducción en el riesgo relativo de muerte del 19.4% (95% intervalo confiable 6.6. a 30.5) y del 6.1% en el riesgo absoluto. Como contrapartida, el riesgo de sangrado fue mayor en este último grupo (3.5% vs. 2%; p=0.06).

En tratamiento fue efectivo sin distinción de la edad, severidad del cuadro, cantidad de órganos o sistemas comprometidos, sitio de la infección y tipo de agente infectante (gram positivos, gram negativos o ambos).

Además, el uso de la proteína C activada redujo la mortalidad aún cuando al inicio del tratamiento más del 70% de los pacientes estaban en shock y el 75% estaba en asistencia respiratoria mecánica.

¿Qué nos enseña la eficacia de este tratamiento sobre la patogénesis de la sepsis?

La respuesta inicial a una infección localizada, originada por la liberación de endo o exotoxinas, es la inducción a los macrófagos para generar citoquinasas inflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral (alfa), la interleukina-1 (beta) y la interleukina-8 [7].

Aunque las mismas juegan un papel importante en la defensa del huésped atrayendo a los neutrófilos activados al sitio de la infección, su ingreso - junto con los productos bacterianos - en la circulación sistémica, puede diseminar la injuria microvascular y llevar a la falla multiorgánica [4].

Hasta la fecha, los distintos tratamientos ensayados para atenuar estos procesos inflamatorios tempranos en la sepsis (corticoides, drogas neutralizantes de endotoxinas, del factor de necrosis tumoral, de la interleukina-1) no han sido efectivos, probablemente porque no se había reconocido la importancia de la cascada de la coagulación en la sepsis [11].

Los pacientes que fallecen por esta causa tienen niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1, así como descenso en los niveles de los anticoagulantes naturales circulatorios (antitrombina III y proteína C) [5].

Las endotoxinas y las citoquinasas de respuesta temprana generan un medio favorable para la coagulación, a través de diversos mecanismos, incluyendo la activación de la vía extrínseca de la coagulación [10]. Además, existen importantes enlaces moleculares entre los mecanismos de procoagulación e inflamación en la patogénesis de la falla orgánica en los pacientes con sepsis [2].

Existen pues varias razones por las que la proteína C activada puede ser una terapia efectiva en la sepsis:

1) Porque compensa el descenso en los niveles de la misma.
2) Porque inhibe los factores V y VIII disminuyendo así la formación de trombina [3].
3) Porque estimula la fibrinolisis al reducir la concentración del inhibidor del activador del plasminógeno.
4) Experimentalmente (en monos con sepsis a gram negativos) revierte los efectos procoagulantes e inflamatorios e incrementa la sobrevida [9].

Existe evidencia reciente de que puede mejorar los resultados en las meningococcemias graves [12].
Con base en los resultados obtenidos por Bernard y col., la proteína C activada debería ser administrada a los pacientes que cumplen con los criterios de inclusión: evidencia de disfunción de órganos terminales, shock, acidosis, oliguria o hipoxemia.

Por otra parte, se deben profundizar los estudios sobre los peligros y beneficios en pacientes con riego elevado de hemorragia, niños e inmunosuprimidos, especialmente aquellos con trombocitopenia o neutropenia [6].