Introducción
La tibolona es un compuesto eficaz para tratar los síntomas climatéricos que se asocian con la menopausia natural o quirúrgica, y para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica sin estimulación del endometrio o la glándula mamaria. En mujeres posmenopáusicas añosas, evaluadas al menos diez años después de la menopausia espontánea, tibolona produjo (tras un período de tratamiento superior a veinticuatro meses) un significativo aumento de la densidad mineral ósea en columna lumbar, y en antebrazo distal y ultradistal. Luego de su administración oral, tibolona es rápida y extensamente absorbida, tanto en mujeres posmenopáusicas sanas como en animales. Esta molécula es convertida en el intestino e hígado en dos metabolitos, 3 alfa- y 3 beta-hidroxitibolona, que son responsables de los efectos estrogénicos sobre tejido óseo, mucosa vaginal y los síntomas climatéricos. Un tercer metabolito, isómero de la tibolona, ejerce efectos progestacionales y androgénicos y es elaborado, además, en el endometrio. Debido a su rápido metabolismo, las concentraciones plasmáticas de tibolona y su isómero caen rápidamente por debajo del límite inferior de cuantificación. Los estudios en animales mostraron una distribución tejido-específica de los metabolitos, especialmente en sus formas sulfuradas.
Pese a que se ha hecho amplio uso de tibolona en mujeres posmenopáusicas añosas, su farmacocinética en esta subpoblación de pacientes no ha sido informada hasta la fecha. Los objetivos de este estudio fueron: 1) comparar la farmacocinética de tibolona y sus metabolitos, luego de la administración de 1.25 mg y 2.5 mg, en mujeres en menopausia temprana (45-55 años de edad) o tardía (65-75 años de edad), y evaluar la bioequivalencia relativa de las formulaciones de tibolona luego de la administración única oral de 1.25 mg y 2.5 mg a ambos grupos de mujeres posmenopáusicas.
Métodos
Se administraron dosis de 1.25 o 2.5 mg de tibolona en un modo aleatorizado y a doble ciego, a mujeres con edades comprendidas entre 45 y 55 años (posmenopáusicas tempranas), y entre 65 y 75 años de edad (posmenopáusicas tardías).
Resultados
Las pacientes incluidas en el grupo de posmenopausia temprana eran significativamente más jóvenes (P < 0.05), más altas y de mayor peso que aquellas del grupo de posmenopausia tardía. Treinta y dos pacientes completaron el estudio. Sin embargo, los datos de una mujer del grupo posmenopáusico tardío no fueron incluidos en la evaluación farmacocinética (n = 31), debido a que sus concentraciones plasmáticas de tibolona y sus metabolitos sugerían que había recibido inadvertidamente 1.25 mg, cuando había sido asignada a tratamiento con 2.5 mg. Como se esperaba, las concentraciones plasmáticas de tibolona y su isómero sólo pudieron ser medidas en la circulación durante las primeras 6 horas posteriores a su administración. Así, los únicos parámetros farmacocinéticos que pudieron ser determinados para tibolona y su isómero fueron la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo transcurrido hasta lograr la concentración máxima (Tmáx).
El último punto temporal en el cual todas las pacientes mostraban concentraciones mensurables de 3 alfa- y 3 beta-hidroxitibolona fue a las 16 horas y 8 horas, respectivamente. Debido a la ausencia de una fase lineal logaritmo-terminal en los gráficos de concentración-tiempo de 3 beta-hidroxitibolona luego de la administración de tibolona 1.25 mg, no pudo estimarse el T1/2 en siete pacientes. Por ello, no se pudo calcular el área bajo la curva AUC (0, infinito) y CL/F kg-1 para estas mujeres.
Excepto por los valores del AUC (0,16 horas) y el AUC (0,infinito) para 3 alfa-hidroxitibolona con ambas dosis de tibolona, no se hallaron efectos estadísticamente significativos vinculados con la edad. Los valores medios dosis-normalizados para AUC (0,16 horas) y AUC (0,infinito) para 3 alfa-hidroxitibolona fueron ambos 19% más bajos para 1.25 mg y 2.5 mg en el grupo más joven respecto del grupo más añoso.
Excepto por el isómero, las dos formulaciones de tibolona (1.25 mg y 2.5 mg) no fueron bioequivalentes con respecto a la tasa de absorción de tibolona y la tasa de formación de 3 alfa-y 3 beta hidroxitibolona, tal como fueron caracterizados por los valores dosis-normalizados de AUC (0,infinito) y AUC (0,Tfix); definido Tfix como el último valor común de tiempo para el cual resultó medible la concentración en todos los sujetos.
No ocurrieron cambios clínicamente significativos entre el examen realizado durante el rastreo y luego de la finalización del estudio, respecto de los signos vitales, estado físico y parámetros de laboratorio. Se informaron cefaleas leves a moderadas en 12 casos (6 en el grupo posmenopáusico temprano y 6 en el tardío). También se refirieron acaloramientos leves a moderados en dos ocasiones, por parte de dos mujeres en el grupo posmenopáusico temprano. Otra paciente del grupo posmenopáusico temprano presentó acné leve. Otros efectos adversos informados por una paciente en el grupo posmenopáusico tardío fueron náuseas, somnolencia y vómitos. Todos los efectos adversos fueron bien tolerados y resolvieron espontáneamente sin secuelas.
Conclusiones
Los datos del presente estudio demuestran que la edad no ejerce efectos significativos sobre la disposición de tibolona y sus metabolitos, ni sobre la depuración oral (normalizada según peso corporal) para los metabolitos 3 alfa- y 3 beta-hidroxitibolona. La tasa de absorción de tibolona y las tasas de formación de sus metabolitos fueron significativamente mayores con el empleo de la tableta de 1.25 mg, respecto de aquella que contenía 2.5 mg. Sin embargo, cuando todas las variables fueron combinadas, las formulaciones resultaron bioequivalentes respecto de la magnitud de la formación de ambos metabolitos.
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.
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