Presentación del caso:

En una mujer de 70 años de edad se halló en una endoscopía digestiva de seguimiento después del tratamiento de una gastritis con Helicobacter pylori, un tumor en la pared del estómago. La masa se descubrió 3 años antes de la presentación y no se le efectuó tratamiento quirúrgico ni biopsia. La paciente negó síntomas, excepto acidez. Había sido tratada con un régimen para la erradicación del Helicobacter pylori con resolución de su gastritis. Los resultados de la mencionada endoscopía sugerían un tumor en la pared gástrica de 2 a 3 cm, subepitelial, en la curvatura menor, o una compresión extrínseca por un órgano adyacente.
La paciente negó náuseas, vómitos, fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, pérdida de peso o cambios en los hábitos intestinales. Sus antecedentes no contribuyeron al diagnóstico y quirúrgicamente había sido sometida a 2 cesáreas y una apendicectomía. El examen físico reveló una mujer delgada en excelente condición. No se palparon masas abdominales ni adenopatías.

1.- ¿Qué estudio (o estudios) diagnóstico inicial usaría usted para evaluar el tumor gástrico?

A) Ecografía abdominal. (No)
B) Tomografía computada abdominal y esofagogastroscopía con ecografía endoscópica y biopsia. (SI)
C) Tomografía computada abdominal con biopsia. (No)
D) Repetir la esofagogastroscopía. (No)
E) Resonancia magnética nuclear. (No)

Se comenzó la evaluación diagnóstica con la repetición de la esofagogastroscopía con ecografía endoscópica (EE) y biopsia para evaluar el tumor, investigar los ganglios linfáticos regionales y obtener muestras de tejido. La EE brinda la información más sensible en relación con el tamaño y capa de tejido de origen [1]. Los resultados de la biopsia, con aproximadamente un 88% de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico, pueden dirigir o cambiar el tratamiento [5]. Alternativamente se puede comenzar con una tomografía computada (TC) abdominal antes que la EE. La TC es apropiada para evaluar la localización del tumor en el estómago, sus relaciones con los órganos adyacentes, las linfadenopatías distantes y para evaluar la enfermedad mestastásica [2]. La biopsia guiada por TC puede ser apropiada para los tumores retroperitoneales o para las lesiones inaccesible para la ecografía endoscópica.

La ecografía abdominal no brinda el nivel de resolución requerido para diferenciar los tumores de la pared gastrointestinal. La EE es superior debido a su habilidad para evaluar la capa de origen; por lo tanto, puede caracterizar la invasión de otras estructuras y evaluar los componentes vasculares o quísticos, especialmente en el esófago, estómago, duodeno y ano-recto [2].
La ecografía abdominal es sensible para localizar ganglios agrandados, pero su especificidad es pobre [3]. La linfadenopatía regional es mucho más clara en la EE. La TC tiene la más alta sensibilidad y especificidad para la enfermedad ganglionar para-aórtica e iliaca [4]. En la ecografía, los tumores estromales gastrointestinales más pequeños (GISTs) aparecen homogéneos, mientras que las lesiones más grandes son heterogéneas, basado en necrosis, cambios quísticos o hemorragia.

La TC abdominal es una opción excelente para un estudio evaluativo inicial es este escenario; sin embargo, la EE brinda un método más seguro y certero para obtener tejidos, especialmente en lugares tan accesibles como el estómago. La TC delinea mejor la extensión de los tumores más grandes y puede guiar la biopsia en lugares menos accesibles. En la TC, los pequeños tumores GIST aparecen como marcadamente marginados, homogéneos, como masas de tejido blando de paredes lisas con moderado aumento contrastado. Los tumores más grandes pueden mostrar áreas necróticas, cavitaciones y más heterogeneidad, aunque estos no son marcadores confiables de la conducta biológica [2].
Aunque la repetición de la endoscopía es una estrategia correcta, la adición de la EE caracteriza mejor y permite tomar biopsias del tumor; la esofagogastroscopía sola podría no ser el primer estudio de elección. La resonancia magnética nuclear (RMN) no brinda mayor información que la TC y es más costosa. Puede ayudar en la determinación de los planos tisulares y del compromiso de los órganos adyacentes, un factor clave en los tumores grandes o en los del ano-recto [2]. En pacientes con insuficiencia renal o co-morbilidades que hagan riesgoso el uso del contraste para la TC, la RMN es una elección prudente.

Resultados de la evaluación diagnóstica

En la endoscopía la paciente tenía un tumor firme de 2 a 3 cm o una compresión extrínseca a lo largo de la curvatura menor del estómago cerca del antro sin anormalidades en la mucosa por encima. La EE reveló una masa de 30 x 24 mm, hipoecoica, de forma ovalada irregular, bien encapsulada, naciendo de la muscularis propia de la pared gástrica; era contigua al hígado sin invasión. Un plano graso distinto fue visto entre el tumor y el borde hepático; se efectuó una biopsia con aguja N° 19 y una aspiración con aguja fina.

2.- Basado en la presentación clínica y los resultados de la evaluación diagnóstica ¿Cuál es su diagnóstico diferencial?

El diagnóstico diferencial incluye los tumores primarios del estómago y del tracto gastrointestinal así como la compresión extrínseca de otro origen. La EE reveló un tumor solitario de la pared del estómago, estrechando el diagnóstico. Los linfomas gástricos, GISTs, tumores neuroendócrinos, leiomiomas, leiomiosarcomas, carcinomas, endometriosis, lipomas y divertículos pueden originarse de la pared del tracto gastrointestinal. El páncreas normal, lesiones císticas y endometriosis pueden también raramente presentarse de esta manera [1]. El hallazgo de una masa lisa, encapsulada, sin cambios mucosos o características invasivas apunta a un crecimiento lento o a un proceso benigno. La falta de diseminación en la pared o en los ganglios linfáticos adyacentes sugiere un lesión de crecimiento lento, aumentando la sospecha de una leiomioma, GIST o lipoma.
La TC mostró una masa homogénea de 3.6 x 2.7 cm originándose de la curvatura menor de la pared del estómago sin linfadenopatía para-aórtica, mesentérica o perigástrica. Una parte parecía protruir intraluminalmente (Figura 1).

· FIGURA 1: Tumor (la línea apunta al tumor) de la curvatura menor del estómago.

Resultados de la anatomía patológica y otras cuestiones adicionales diagnósticas
El informe anatomopatológico (Figura 2) reveló células fusiformes en disposición vesicular con agrandamiento nuclear, hipercromasia y leve pleomorfismo. No se observaron figuras mitóticas ni necrosis.

· FIGURA 2: muestra de tumor exhibiendo una histología de bajo grado.

3.- ¿Cuál es su diagnóstico más probable?

A) Leiomioma. (No)
B) Lipoma. (No)
C) GIST. (SI)
D) Ningún diagnóstico. (No)
E) Tumor desmoide.(No

El diagnóstico más probable es el de GIST. Se trata de los tumores mesenquimáticos más comunes del tracto gastrointestinal. Una clarificación reciente en la definición separó los GISTs de los tumores del músculo liso y desmoides, basado en los tipos celulares y marcadores tumorales. Se cree que el origen preciso es la célula intersticial de Cajal o la célula del “marcapasos intestinal” [5-7] debido a los marcadores celulares similares hallados en ambos. Los GISTs explican el 0.1% al 3% de todos los tumores del tracto gastrointestinal, 5% al 6% de todos los sarcomas y 80% de los tumores mesenquimáticos [6]. Los sitios más comunes del origen del tumor son el estómago (39%), intestino delgado (32%) y región colorrectal (15%); en el 9% de los casos el sitio anatómico es incierto debido a diseminación metastásica o compromiso peritoneal tumoral masivo [5].
Los desmoides y otros tumores originados en el tejido conectivo también muestran células fusiformes.

4.- ¿Qué información patológica adicional podría ayudar en su diagnóstico?

a) Plata crómica o tinción de Grimelius. (No)
b) Inmunohistoquímica. (SI)
c) Bacilos ácido-alcohol resistentes. (No)
d) Receptores progesterona / estrógeno. (No)

Los marcadores tumorales descubiertos como esencialmente diagnósticos de GISTs son los más útiles para delinear el diagnóstico. Proteína C-KIT (CD117), una tirosina quinasa, es diagnóstica de GISTs y las mutaciones del receptor c-kit (KIT) han sido asociadas con el potencial maligno. CD34, un antígeno mieloide de células madre también hallado en las células intersticiales de Cajal, se encuentra en el 52% al 72% de los GISTs [6]. Algunos estudios señalan al CD34 como un marcador de potencial maligno. Las proteínas S-100, comúnmente usadas para el diagnóstico de los Schwanomas, han sido implicadas en el control del crecimiento celular, proliferación y modulación de las vías señaladoras celulares. La actina y desmina del músculo liso son usadas también para diferenciar leiomiomas o leiomiosarcomas y tumores desmoides de los GISTs [2].

La tinción de Grimelius es útil para demostrar los tumores endocrinos del tracto gastrointestinal, incluyendo células enterocromafines así como células C de la tiroides [8]. Las tinciones de plata pueden ser de utilidad para localizar tumores del músculo liso y colágeno en otros tipos tumorales.
La presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes se usa para la identificación de micobacterias y otros organismos tuberculosos complejos.
Los receptores de estrógeno y progesterona son muy útiles en el pronóstico y tratamiento del cáncer de mama, endometrio u ovario. Esta paciente tenía una un tumor conocido desde hacía 3 años antes de la consulta sin síntomas de enfermedad metastásica, haciendo improbable un cáncer más agresivo.

Resultados de la inmunohistoquímica

Los análisis inmunohistoquímicos revelaron que el tumor era uniformemente C-KIT positivo, actina alfa de músculo liso negativa, desmina variable positiva y S-100 negativa. Todos esos hallazgos eran consistentes con un GIST.

5.- ¿Cómo aconsejaría usted a esta paciente y cuál es su próximo paso en el manejo?

A) No más pruebas diagnósticas son necesarias y no se requiere tratamiento ulterior.  (No)
B) No se necesitan más pruebas diagnósticas y el monitoreo con ecografía o TC puede usarse con evaluaciones cada 6 meses a 1 año. (No)
C) No se necesitan más pruebas diagnósticas y el tumor debería ser resecado quirúrgicamente con márgenes amplios, posiblemente requiriendo una gastrectomía parcial y posible gastroyeyunostomía si no queda suficiente estómago para una anastomosis Bilroth I. (No)
D) No son necesarias más pruebas diagnósticas y debería realizarse una resección en cuña del tumor con márgenes mínimos. (SI)

No se necesitan más pruebas diagnósticas. La resección quirúrgica es el tratamiento primario de los GISTs. El tamaño del tumor de la paciente indica que era una lesión de lento crecimiento, con base en el tiempo en que se sabía que existía (al menos 3 años) y en la falta de enfermedad mestastásica detectable. Los GISTs no requiere amplios márgenes de resección como los carcinomas gástricos (6 cm). La escisión total del tumor es el factor pronóstico más significativo para la recidiva. Por lo tanto, el principal objetivo en el tratamiento de esta enfermedad debería ser la resección quirúrgica completa. El método por el que es realizada (laparoscopía, resección en cuña vs. resección formal, etc.) no es importante.

Dado que la resección completa puede ser el factor más significativo para el resultado, si esta paciente hubiera sido una candidata pobre para la cirugía, el monitoreo podría ser una opción viable debido a la naturaleza estable del tumor.
El monitoreo de los GISTs no es el tratamiento de elección debido al potencial maligno y a la relativamente pobre correlación entre el grado del tumor y la recidiva.
La resección es la estrategia apropiada, pero los márgenes amplios no son necesarios. Raramente será necesaria una reconstrucción gástrica porque estos tumores pueden ser casi enucleados del estómago normal. Otras localizaciones requieren resección y manejo basado en los órganos involucrados, siendo la resección R0 la meta final.
La paciente fue elegida para la resección del tumor.

6.- ¿Qué abordaje quirúrgico debería ser de elección considerando que se no se halló otra enfermedad en las imágenes preoperatorias?

A) Laparotomía y resección en cuña del tumor con márgenes. (No)
B) Laparotomía, resección del tumor y disección de ganglios linfáticos de las regiones perigástricas. (No)
C) Evaluación laparoscópica y resección en cuña del tumor. (SI)
D) Evaluación laparoscópica, resección en cuña del tumor y disección de los ganglios linfáticos de las regiones perigástricas y esplenectomía de estadificación. (No)

La resección en cuña laparoscópica es el tratamiento de elección en esta paciente. La laparotomía podría brindar un abordaje alternativo. El tamaño, localización y diagnóstico hacían al tumor accesible para la remoción laparoscópica. Es importante evitar la rotura del tumor, con una resección en bloque, para prevenir la diseminación iatrogénica. Si se prueba que el tumor está más comprometido o si están involucrados órganos adyacentes o el peritoneo, la conversión a un procedimiento abierto podría aún realizarse. Varios estudios pequeños han mostrado que el abordaje laparoscópico es exitoso en GISTs pequeños y localizados con una evolución libre de enfermedad comparable en el seguimiento alejado [6].

La laparotomía no brinda ventajas significativas en este caso. La laparoscopía exploratoria puede evaluar otros sitios de enfermedad y proveer una resección adecuada del tumor, especialmente en los casos en que son pequeños y accesibles.
La disección de los ganglios linfáticos no está indicada a menos obviamente que estén involucrados por el tumor o se hubiera detectado en las imágenes preoperatorias. En grandes estudios, los ganglios linfáticos solamente estuvieron comprometidos en el 3% al 8% de los pacientes. Estos tumores tienden a diseminarse por invasión directa.
La resección en cuña sola debería ser el tratamiento a menos que otros hallazgos sean vistos durante la exploración. Los GISTs no tienen predilección por dar metástasis esplénicas y los ganglios linfáticos del hilio esplénico no son necesarios para la estadificación.

Procedimiento quirúrgico y resultados clínicos

La paciente fue sometida a una resección en cuña laparoscópica con márgenes de 1.5 a 2 cm. La recuperación fue exitosa y la paciente reasumió su dieta normal en el 2º día postoperatorio y fue dada de alta al 3º día. Los resultados anatomopatológicos finales mostraron un tumor de 4 cm de diámetro sin necrosis definida, 2/50 figuras mitóticas por campo de alto poder, con inmunohistoquímica similar a la de la biopsia previa.
Después de establecer el neumoperitoneo, el abdomen fue evaluado en búsqueda de otros sitios de enfermedad. El cuadrante izquierdo superior, hígado y diafragma eran normales. El tumor parecía multilobulado y móvil con 2 pequeñas adherencias que fueron cortadas.
Posteriormente, luego de la elevación se introdujo una engrampadora (stapler) laparoscópica en el abdomen y se la colocó para permitir una resección completa con márgenes libres. La engrampadora puede ser angulada o reticulada para permitir un mejor ángulo de abordaje. La engrampadora coloca 4 filas paralelas de ganchos y corta el tejido dejando 2 hileras a cada lado. Luego se introdujo un endobag en el abdomen y el tumor se retiró a través de un trócar.

Discusión

Los GISTs exhiben una conducta altamente variable y pueden recidivar o metastatizar 10 años después de la resección quirúrgica [6]. Los factores pronósticos incluyen tamaño, figuras mitóticas por campo de alto poder, exéresis quirúrgica total, necrosis e invasión de la mucosa o de estructuras adyacentes. Los pacientes con GISTs con bajo potencial de malignidad tienden a tener largos períodos de sobrevida libre de enfermedad. Más de la mitad de los pacientes presenta una enfermedad localmente avanzada, recurrente o metastásica. Aún así, en más del 70% de los pacientes se puede realizar una resección total del tumor [5,6,9]. Aún en los pacientes con una resección completa, hasta el 50% tendrán una recidiva. En varios estudios se halló que la resección completa, el tamaño del tumor < 5 cm ó > 10 cm y mitosis/campo de alto poder (< 5) fueron los factores más importantes para la sobrevida libre de enfermedad.

En los pacientes con resección completa de la enfermedad primaria, la sobrevida libre de enfermedad fue del 88% al año, 65% a los 3 años y 54% a los 5 años. La sobrevida media fue de 66 meses para la resección completa versus 22 meses para la incompleta o para los tumores no resecables [5]. Los pacientes con resección completa tienden a tener la recidiva más comúnmente en el hígado, localmente y raramente en los pulmones o huesos.
Esta paciente tenía un pequeño tumor con una resección quirúrgica completa y una tasa baja de mitosis sin necrosis. Estos criterios la colocan en el grupo de bajo riesgo de malignidad. Varios estudios han mostrado tasas de sobrevida a 5 años entre el 80% y el 90% para los pacientes con bajo riesgo [9].
Las recomendaciones para el seguimiento con imágenes no están estandarizadas y no se ha demostrado que la detección temprana de la recidiva sea una ventaja para la sobrevida, aunque con las más nuevas terapias este podría ser el caso [2,5]. Los abordajes razonables incluyen TC a los 6 meses y luego anualmente. La resección de la recidiva ha mostrado que aumenta la sobrevida y la adición de terapias sistémicas mejoran el pronóstico.

Tratamiento adyuvante y emergente para el GIST

Los intentos pasados de quimioterapia o radioterapia para el GIST mostraron poco o ningún efecto en el resultado; la sobrevida y los resultados generalmente reflejaron aquellos de los pacientes sin tratamiento. Los resultados de la quimioterapia intraperitoneal, ablación por radiofrecuencia de las metástasis hepáticas, infusión arterial hepática o quimioembolización hepática han sido todos reportados con número limitado de pacientes y con éxito también limitado.
La inmunohistoquímica y el descubrimiento del KIT abrieron la puerta para la terapia apuntada a un blanco. KIT, un receptor proteína-tirosina quinasa transmembrana, es bloqueado por la señal de trasducción del inhibidor imatinib. El imatinib previene la activación del KIT por bloqueo del sitio de enlace del trifosfato de adenosina del KIT. Se requiere una actividad normal del KIT en los ciclos múltiples de crecimiento celular, pero es la clave en el desarrollo de las células intersticiales de Cajal (las células del marcapaso gastrointestinal) que se piensan que son las células de origen para los GISTs. Las mutaciones en el gen KIT, permitiendo la activación ligand-independiente y, por lo tanto, la oncogénesis, son halladas en casi todos los GISTs. El imatinib previene la proliferación celular y promueve la apoptosis en las células GIST por la interrupción de las señales intracelulares de la tirosina quinasa [6].

Se ha demostrado que el imatinib induce un 50% de disminución en el tamaño del tumor o previene la progresión de la enfermedad en mas del 80% de los pacientes con metástasis o GIST inoperable. Se han visto respuestas completas (ausencia de captación tumoral anormal en las tomografías con emisión de positrones) después de 4 semanas de tratamiento oral con imatinib (400 mg/día). Los efectos colaterales incluyen erupción leve, diarrea, náuseas y vómitos. Estos síntomas usualmente disminuyen con el tiempo. El aumento de la dosis a 600 mg/día mostró similares efectos adversos; sin embargo, aproximadamente el 5% de los pacientes tuvieron sangrado gastrointestinal o hemorragia intraperitoneal, posiblemente por necrosis tumoral.

Varios ensayos y estudios están examinando la habilidad para transformar tumores previamente inoperables, usando imatinib como neoadyuvante o terapia inductiva. Los normas para el tratamiento quirúrgico y médico de pacientes con GIST y el uso del imatinib incluyen la realización primero de la cirugía en los tumores operables y la adición de imatinib en los pacientes con derramamiento, resección incompleta o en aquellos con potencial altamente maligno. Los pacientes con tumores marginalmente resecables o inoperables deberían ser ingresados en ensayos clínicos con imatinib y luego seguidos con reestadificación y resección quirúrgica cuando es posible.