La hipertensión arterial pulmonar (HP) es una enfermedad progresiva que, tanto en adultos como en niños, conduce inexorablemente a la insuficiencia ventricular derecha y a la muerte. Las opciones terapéuticas comprenden la infusión endovenosa continua de prostaciclinas, bloqueantes orales de los canales de calcio y anticoagulantes; las terapias más nuevas incluyen bloqueantes de los receptores de endotelina, inhalación continua de óxido nítrico (ON) y prostaciclina y análogos por vía inhalatoria. Las desventajas del uso de algunos de estos tratamientos comprenden el costo, las reacciones adversas sistémicas, complicaciones asociadas con la permanencia durante un tiempo prolongado de catéteres endovenosos y la HP de rebote. Recientemente se demostraron los efectos vasodilatadores de los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 en animales con HP experimental, seres humanos con HP primaria y secundaria y voluntarios sanos con vasoconstricción pulmonar hipóxica. La fosfodiesterasa tipo 5 es una enzima abundante en el lecho vascular pulmonar (células del músculo liso) y tiene regulación en más (upregulation) en la HP. El sildenafil es un inhibidor altamente selectivo y potente de la isoenzima fosfodiesterasa tipo 5 específica del GMP cíclico. A nivel celular la vasodilatación involucra alteraciones en las señales de calcio, lo que se debe, en parte, a la apertura de los canales BKCA en seres humanos con HP.
Los autores postularon que el sildenafil oral puede disminuir los síntomas de HP y mejorar la hemodinamia vascular pulmonar de manera selectiva en niños con HP crónica. Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron evaluar los efectos de la administración oral prolongada de sildenafil sobre la capacidad de ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos) y la hemodinamia pulmonar en este tipo de pacientes.
Métodos
Se realizó un ensayo clínico piloto, de tipo abierto, de 12 meses de duración, con sildenafil oral como única droga en pacientes pediátricos con HP sintomática. Los criterios de inclusión fueron HP secundaria a enfermedad cardíaca congénita cuya HP persistió después de la corrección quirúrgica o fue considerada inoperable y HP primaria que no respondió al ON inhalado o a los bloqueantes de los canales de calcio o pacientes que rechazaron la terapia permanente con prostaciclina endovenosa. El principal criterio de valoración fue la distancia caminada en 6 minutos; mientras que el criterio de valoración secundario fue el índice de resistencia vascular pulmonar (IRVP) estimado durante el cateterismo cardíaco.
En todos los niños se configuró la historia clínica inicial, y se efectuó examen físico completo, electrocardiograma, ecocardiograma, radiografía de tórax, centellograma de ventilación/perfusión, tomografía computarizada de alta resolución, prueba de caminata de 6 minutos y cateterismo cardíaco. Las evaluaciones de seguimiento comprendieron prueba de caminata de 6 minutos a las 6 semanas y a los 3, 6 y 12 meses, cateterismo cardíaco, determinaciones de laboratorio -como hemograma completo, urea, creatinina y pruebas de función hepática- y valoración de la agudeza visual y de la visión de colores. Se efectuaron evaluaciones adicionales de acuerdo con la evolución clínica. El sildenafil se administró por vía oral en dosis inicial de 0.25 mg/kg 2 veces al día y se aumentó a 0.5 mg/kg por dosis 4 veces por día. Se mantuvieron las terapias adyuvantes -como cumadina, prostaciclina inhalada, digoxina, furosemida y L-arginina-.
En la metodología estadística se realizó el ANCOVA para valorar la diferencia en la distancia caminada en 6 minutos a nivel basal, a los 6 meses y 12 meses. Los valores de probabilidad para comparaciones múltiples se ajustaron por el método de Tukey Kramer. La distancia caminada en 6 minutos se presentó como media ± desvío estándar. La correlación entre la distancia caminada en 6 minutos y el IRVP se evaluaron mediante la prueba de Pearson. Los datos hemodinámicos y de laboratorio se analizaron con la prueba de Wilcoxon y se presentaron como mediana y rango. El nivel de significación estadística se estableció en el 5%.
Resultados
Participaron del estudio 14 niños con HP y una mediana de edad de 9.8 años (5.3-18 años). Los diagnósticos fueron HP primaria en 4 niños y HP secundaria en 10 (luego de la reparación de defectos congénitos cardíacos en 7 o por síndrome de Eisenmenger en 3). Al momento del diagnóstico, a 4 pacientes se los incluyó en la categoría de clase funcional II según la New York Heart Association (NYHA), a 6 en la clase funcional III y a 4 en la IV. Al final del período de estudio, a 9 niños se los clasificó en la clase funcional I, a 2 a la clase funcional II y a 3 en la clase funcional III.
Durante la terapia con sildenafil, la media de la distancia caminada en 6 minutos a las 6 semanas, 12 semanas, 6 meses y 1 año fue de 331 (± 112), 355 (± 91), 443 (± 107) y 432 (± 156) metros, respectivamente. Se produjo una mejoría en la distancia caminada en 6 minutos entre el nivel basal y los 6 meses (p = 0.02) y entre el valor basal y los 12 meses (p = 0.005), con una meseta entre los 6 meses y 12 meses (p = 0.48). No se realizó el cateterismo cardíaco antes de la terapia con sildenafil ni durante el seguimiento en 5 pacientes. En los 9 niños restantes, se efectuó el cateterismo cardíaco a nivel basal y se repitió luego de una mediana de seguimiento de 10.8 meses (6-15.3 meses). En el cateterismo cardíaco basal, la mediana del porcentaje de disminución del IRVP en respuesta al ON inhalado fue del 8% (+2% a -17%). En el cateterismo cardíaco de seguimiento en respuesta al tratamiento con sildenafil se redujeron significativamente la presión pulmonar sistólica de 86 mm Hg (69 a 136 mm Hg) a 70 mm Hg (54 a 120 mm Hg) (p = 0.014), la presión pulmonar media de 60 mm Hg (50 a 105 mm Hg) a 50 mm Hg (38 a 84 mm Hg) (p = 0.014), y la presión pulmonar diastólica de 46 mm Hg (30 a 81 mm Hg) a 30 mm Hg (17 a 60 mm Hg) (p = 0.022).
El IRVP disminuyó de 15 unidades Wood m2 (9 a 42) a 12 unidades Wood m2 (5 a 29) (p = 0.024). La saturación de oxígeno de la vena cava superior aumentó de un 66% (57% a 74%) a 69% (60% a 81%) (p = 0.033). No hubo cambios significativos en la presión arterial sistémica, el índice de resistencia vascular sistémica, el índice cardíaco, las presiones auriculares derecha e izquierda, la hemoglobina, el consumo de oxígeno, la saturación aórtica de oxígeno y los gases en sangre. No se observó correlación entre el cambio en el IRVP y la distancia caminada en 6 minutos a las 6 semanas, 6 meses y 12 meses.
La mediana de la dosis de sildenafil al comienzo de la terapia fue de 0.5 mg/kg (0.3-0.7 mg/kg) y a los 12 meses fue de 0.5 mg (0.3-1). Al inicio del tratamiento la dosis de sildenafil fue de 0.25 mg/kg y, si era bien tolerada, se incrementó a 0.5 mg/kg en la dosis siguiente. Todos los niños recibieron las primeras 4 dosis en el hospital. El sildenafil fue bien tolerado y no se produjeron interrupciones del tratamiento. No hubo cambios en los valores de creatinina, urea, pruebas de función hepática o recuento plaquetario. Dos pacientes presentaron sangrados menstruales importantes con la menarca, que respondieron al tratamiento con progesterona; y 2 tuvieron hemorragias nasales autolimitadas. No hubo cambios en la agudeza visual o la visión de colores durante el período de estudio. Un paciente no toleró la dosis de 1 mg/kg, pero los síntomas de intolerancia (rubor facial, cefaleas y mareos en posición ortostática) desaparecieron con la reducción de la dosis a 0.5 mg/kg. No hubo muertes durante el período de seguimiento de 12 meses, pero 5 niños fallecieron luego de una mediana de seguimiento de 20.2 meses (12 a 30 meses); todos ellos habían presentado una mejoría durante el primer año en la prueba de caminata de 6 minutos.
Discusión
Los datos de su estudio demuestran que el sildenafil oral puede mejorar tanto la tolerancia al ejercicio como la hemodinamia vascular pulmonar en niños y adolescentes con HP. La distancia caminada en 6 minutos aumentó durante los primeros 6 meses de terapia y se mantuvo por 12 meses. El tratamiento a largo plazo no se asoció con ningún efecto adverso. Se informó que la distancia caminada en 6 minutos tuvo buena correlación con el pronóstico de la HP.
Entre las limitaciones del ensayo los autores señalan el escaso número de participantes y la falta de aleatorización y de inclusión de un grupo placebo para comparación. Sin embargo, históricamente, pacientes similares con HP con falta de respuesta a tratamientos previos no sobrevivieron 1 año, y sólo el 37% de todo el grupo de HP había sobrevivido al año. En este estudio, con la terapia con sildenafil la supervivencia al año fue del 100% y se observó mejoría en la capacidad de ejercicio en todos los niños, aunque se produjeron muertes luego de una mediana de 20 meses a pesar de la mejoría inicial. Se requieren mayores investigaciones para determinar las razones de estas muertes tardías. Es posible que sea necesario el aumento de las dosis de sildenafil con el tiempo y que en ciertos niños puedan ser útiles las terapias combinadas. Se registró mejoría en la hemodinamia pulmonar durante el seguimiento, a pesar de la ausencia de respuesta aguda al ON inhalado. El efecto primario del sildenafil puede deberse a vasodilatación, remodelamiento vascular, o ambos.
En conclusión, el sildenafil por vía oral puede mejorar la hemodinamia pulmonar y la capacidad de ejercicio hasta por 12 meses en niños con HP primaria y secundaria. Es esencial confirmar estos resultados en estudios aleatorizados y controlados.