Durante décadas, los corticoides tópicos representaron la terapia de primera línea en las enfermedades cutáneas inflamatorias. Los inmunomoduladores macrolactámicos (IM) representan una nueva opción de tratamiento para estos enfermos debido a sus propiedades antiinflamatorias, basadas en la inhibición de mediadores proinflamatorios en células T colaboradoras (Th), células cebadas y basófilos.

Los IM aplicados localmente son tan eficaces como los esteroides con menos efectos adversos tópicos y sistémicos, probablemente porque su mecanismo de acción es más específico, dirigido hacia los mecanismos inmunológicos involucrados en la patogenia de las enfermedades inflamatorias cutáneas. El tacrolimus es un macrólido producido por Streptomyces tsukabaensis, una bacteria que se localiza en el suelo en Tsukuba, Japón. El pimecrolimus está estrechamente relacionado; deriva de Stepromyces hygroscopicus var. ascomycericus.

Mecanismos de acción

En una reacción inmunológica normal, las células T se activan por la unión del antígeno a su receptor de superficie; posteriormente se libera calcio intracelular. La fosfatasa activada por calcio –calcineurina– se activa y desfosforila proteínas celulares, entre ellas la subunidad del factor nuclear de células T activadas (NF-AT). Luego de la desfosforilación por calcineurina, el NF-AT citoplasmático puede pasar al núcleo, donde forma un complejo con la subunidad nuclear. Se considera que el complejo se une a sitios promotores de varios genes con lo cual se inicia la transcripción de citoquinas inflamatorias tales como interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina (IL)-2, IL-3, IL-4 e IL-10. Los IM, tacrolimus (FK506) y pimecrolimus (ASM981) se unen a la macrofilina-12 en concentraciones nanomolares e inhiben las reacciones inmunológicas dependientes de la calcineurina. Ambas sustancias afectan a los linfocitos colaboradores T (Th1) que producen IFN-gamma y citoquinas Th2, entre ellas IL-4 e IL-10. El pimecrolimus inhibe la liberación de histamina inducida por IgE en células cebadas y basófilos. Estas propiedades explican el beneficio que se observa con estos agentes en pacientes con dermatitis atópica (DA) y psoriasis, patologías inflamatorias cutáneas comunes.

Tolerancia y efectos adversos

Aunque ambos agentes tienen peso molecular relativamente alto (cercano a los 800 Da) son capaces de penetrar en la piel y suprimir la inflamación. Las dos drogas son estables; sólo el 0.5% del tacrolimus aplicado en la piel se detecta en sangre, incluso cuando se tratan amplias superficies cutáneas. Se vio que el tacrolimus es seguro en niños de corta edad, de menos de 2 años. Si bien no se registró absorción sistémica sustancial de tacrolimus durante el tratamiento de enfermos con DA grave, se comunicaron varios casos de sujetos con niveles séricos altos luego de la aplicación cutánea por otras patologías (síndrome de Netherton, ictiosis laminar, eritrodermia generalizada). Estos datos indican que debe tenerse precaución con el uso de este fármaco en enfermos en quienes las barreras cutáneas están comprometidas considerablemente.

La penetración del pimecrolimus es sumamente variable y depende de la concentración, del vehículo y de la integridad de la barrera epidérmica. Penetra más en la piel inflamada; no se observó acumulación sistémica en niños (3 meses a 14 años) o adultos con DA moderada o grave después de 3 semanas de tratamiento con pimecrolimus en crema al 1%. Estudios in vitro revelaron menor penetración respecto del tacrolimus y los esteroides.

Después de la administración oral o la absorción sistémica, el tacrolimus y el pimecrolimus se metabolizan por el citocromo P450 en el hígado y se excretan en heces. El tacrolimus al 0.03% o al 0.1% y el pimecrolimus al 1% se toleran bien en todos los grupos de edad. El efecto adverso que se refiere con mayor frecuencia es la sensación de ardor o calor que comienza unos minutos después de la aplicación y dura entre 30 y 90 minutos. La duración y la intensidad de la manifestación disminuyen en el transcurso de los 5 a 10 días siguientes de tratamiento y parecen menos frecuentes con pimecrolimus al 1%. El efecto es transitorio, leve y no suele motivar la interrupción de la terapia. También se refirieron ocasionalmente síntomas similares a la gripe. No se observaron reacciones fototóxicas o fotoalérgicas. La incidencia de infecciones bacterianas o virales durante el tratamiento cutáneo con IM es muy baja pero no se recomienda su uso en enfermedades de la piel complicadas con infección por herpes simple, varicela o eccema herpeticum. Al contrario, se refirió menor colonización por S. aureus en pacientes con DA durante el tratamiento con tacrolimus.

Existen registros anecdóticos de rosácea, dermatofitosis profunda y sarcoma de Kaposi, entre otras lesiones raras inducidas por el tratamiento. En 4 pacientes se observó elevación en el recuento de plaquetas en el contexto de la terapia con tacrolimus.

Dosis y administración. Seguridad

El ungüento de tacrolimus está disponible en dos concentraciones: al 0.03% para niños de más de 2 años y al 0.1% para adultos. El pimecrolimus en crema se comercializa al 1% y se utiliza en niños de más de 3 meses. Ambos fármacos deben aplicarse dos veces por día en las zonas afectadas, incluso cabeza, cuello y pliegues cutáneos.
No hay información suficiente en relación con la seguridad de estos preparados durante el embarazo. Se sabe que ambos se eliminan por leche materna; por lo tanto su uso no se recomienda durante la lactancia.

Interacciones farmacológicas

Dado que su absorción sistémica es mínima, la posibilidad de interacción farmacológica es casi nula. Sin embargo, la administración simultánea de inhibidores de la CYP3A4 (eritromicina, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, bloqueantes de los canales de calcio y cimetidina) en pacientes con lesiones cutáneas extensas debe hacerse con precaución.
Los estudios en animales no sugieren carcinogénesis, mutagénesis o alteraciones de la fertilidad en asociación con el uso tópico de IM. Sin embargo, en trabajos de toxicidad cutánea con concentraciones elevadas de los fármacos se observaron cambios proliferativos, entre ellos linfoma y adenoma folicular de tiroides.

Usos

La mayoría de los estudios se realizaron en pacientes con DA. Sin embargo, ambos preparados se utilizaron en otras patologías.

Dermatitis atópica

Es una enfermedad frecuente, posiblemente ocasionada por un defecto en la inmunidad celular. Por el momento no existe curación posible pero los agentes con fuertes propiedades inmunosupresoras sobre la activación de las células T son muy alentadores. El primer uso de tacrolimus en DA data de 1994. Desde ese entonces se publicaron diversos trabajos al respecto. La eficacia y la seguridad se evaluaron en varios estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados en los cuales se comparó tacrolimus versus placebo o diversos esteroides. Todos ellos demostraron alivio significativo en los síntomas de la DA luego de la aplicación local de tacrolimus en comparación con placebo. Además, la droga al 0.1% fue más eficaz que el preparado al 0.03%. Por otra parte, ambas concentraciones fueron más eficaces que el acetato de hidrocortisona al 1%. En cambio, el tacrolimus al 1% fue igual de útil que el butirato de hidrocortisona al 0.1%.
El tacrolimus es eficaz y seguro en adultos y niños en tratamientos cortos y prolongados (de hasta un año). Es útil en todas las regiones del cuerpo. Los resultados en unos 12 000 enfermos tratados a la fecha confirman la seguridad de la droga y su efecto favorable sobre la calidad de vida.

El beneficio terapéutico del pimecrolimus en DA se comunicó por primera vez en 1998 en un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. La aplicación del fármaco dos veces por día se asoció con alivio significativo de las manifestaciones cutáneas, respecto del placebo y de la colocación una única vez por día. Desde entonces, el efecto favorable quedó confirmado en numerosos estudios controlados y aleatorizados realizados en adultos y niños de más de 3 meses de vida con DA leve o moderada.

Psoriasis

El tacrolimus es eficaz en el tratamiento de las lesiones faciales de psoriasis. En lesiones crónicas hiperqueratósicas suele ser ineficaz a menos que el tratamiento se realice bajo oclusión, probablemente porque el espesor de las placas evita la penetración adecuada de la droga. El pimecrolimus también es eficaz bajo oclusión o como ungüento, sin oclusión.

Liquen plano mucoso

El tacrolimus se asocia con alivio rápido pero transitorio del liquen plano oral sintomático. Aunque la droga se tolera bien, se asocia con irritación local. La mejoría sólo es transitoria ya que, en todos los casos, las lesiones recidivan unas dos semanas después de interrumpido el tratamiento. Asimismo, el tacrolimus en forma de ungüento se asoció con mejoría de las lesiones de liquen plano oral ulcerado en la mayoría de los enfermos incluidos en un estudio.

Dermatitis seborreica

Varios estudios mostraron que el ungüento de tacrolimus y la crema de pimecrolimus son eficaces en el tratamiento de la dermatitis seborreica. La mejoría se observa entre 4 a 6 semanas de iniciada la terapia con dos aplicaciones diarias.

Discusión

La introducción de los IM abrió una nueva era en el tratamiento de las dermatosis inflamatorias. Es posible que en el futuro cercano estos fármacos reemplacen a los esteroides como terapia de primera línea. Aunque se vio que estos compuestos son seguros en DA y en otras afecciones inflamatorias de la piel debe tenerse precaución cuando se aplican en pacientes en quienes la barrera dermatológica está gravemente comprometida y especialmente cuando están afectadas grandes superficies de la piel. En estos casos deberían determinarse los niveles de droga en sangre para ajustar la dosis.