¿La Dieta hipograsa no previene enfermedad Cardiovascular en mujeres?
La compleja interpretación de los resultados del WHI.

Barbara V. Howard, Linda Van Horn, Judith Hsia y col. Low-Fat Dietary Pattern and Risk of Cardiovascular Disease. The Women´s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295:655-666

El 8 de Febrero la Revista JAMA publicó tres comunicaciones del gigantesco emprendimiento Women´s Health Initiative, referidos a la influencia de la dieta hipograsa en la prevención de Cáncer de mama, Cáncer de Colon y enfermedades cardiovasculares. Los resultados fueron negativos para las tres patologías.

Aunque para el cáncer de mama y colon existían motivos para suponer que una dieta hipograsa podría ejercer un rol preventivo, sin duda que en la patología cardiovascular es una recomendación sistemática, casi un axioma de la prevención primaria y secundaria.

Tampoco ha resultado útil el incremento de la ingesta de vegetales, frutas y granos. El contraste con la expectativa ha sido tan grande que este resultado negativo ha merecido titulares de todos los medios de comunicación masiva, lamentablemente con una insuficiente lectura crítica de la información.

A partir de este estudio,
¿qué les recomendaremos a nuestros pacientes?
¿Hemos estado equivocados?
¿Está mal hecha esta investigación?

Resumen de estudio:

El ensayo de intervención alimentario fue diseñado en realidad para evaluar en forma central la prevención de cáncer, y orientado a la ingesta total de grasas, sin discriminar en su tipo o balance. La disminución de riesgo cardiovascular fue sólo un “subestudio”, pero de tal dimensión que nos ha aportado una información valiosísima.
El objetivo (secundario) del estudio fue evaluar si una intervención con cambios  en el patrón de la dieta, con disminución del total de lípidos y  aumento de vegetales, frutas y granos  era capaz de reducir el riesgo cardiovascular en pacientes postmenopáusicas.
Incluyeron 48835 (cuarenta y ocho mil, no es error) mujeres postmenopáusicas,  1993 y 1998, en 40 centros de Estados Unidos de Norteamérica, asignados en forma aleatoria 40 % a intervención dietaria y 60 % a dieta usual. Todos los aspectos técnicos, randomización, diseño, evaluación, etc. son de una elevada calidad acorde a todas los proyectos que este grupo de investigadoras del Instituto Nacional de la Salud de USA han desarrollado hasta ahora, con la recordada evaluación del rol de los estrógenos en la posmenopausia en la prevención de riesgo cardiovascular, osteoporosis y tumores.  Como corresponde a estos protocolos de alta calidad técnica, su diseño se había publicado con anterioridad, lo que ayuda a que no se cambien los objetivos o criterios luego de conocer los resultados, como ha pasado en varias recordadas ocasiones.
Incluyeron mujeres en su gran mayoría (96%) sin antecedentes cardiovasculares, que se alimentaban con un aporte como mínimo del  32% de las calorías de la dieta de  origen graso. Excluyeron pacientes diabéticas.
El objetivo dietario fue reducir la ingesta de grasas al 20% del contenido calórico  de la dieta, y reemplazarlo por verduras, frutas, granos. Aunque la dieta no estuvo orientada a la reducción específica de grasas saturadas, se esperaba un descenso de estas de un 7%.
Para inducir este cambio desarrollaron un programa educativo, con 18 sesiones en el primer año y sesiones de mantenimiento durante los 8 años de seguimiento en el grupo intervención, con sólo el aporte de una guía escrita con recomendaciones generales en el grupo control.
Establecieron como punto final cardiovascular la incidencia combinada de infarto o muerte, y luego otros puntos compuestos sumando revascularización miocárdica y ACV isquémico o hemorrágico.

Cálculo de la muestra

Para la estimación del número de pacientes necesarios para evaluar estos puntos finales, partieron de varias asunciones:
a) Esperaban obtener una reducción absoluta del 13% de aporte calórico de origen graso en el grupo intervención al año, manteniéndolo en el 11% a los 9 años.
b) Con esta reducción se esperaba una caída del 14% de la incidencia de enfermedad coronaria, es decir un Riesgo relativo de 0,86 para el grupo de intervención respecto del grupo control, que se estimaba alcanzaría 4,5% de eventos en 8-9 años.
c) Se utilizó un error alfa (nivel de p que se consideraría significativo) de 0,05 y un poder del 90%, con lo cual el número de pacientes requeridos era de aproximadamente 45000.
Luego discutiremos en que medida se cumplieron estas expectativas.

Análisis del punto final primario

• El resultado final del estudio se evaluaría a través de la estimación del Hazard ratio por análisis proporcional de Cox, que en la práctica resulta similar al riesgo relativo de una tabla sencilla de 2 x 2.  El hazard ratio es la estimación del riesgo relativo en estudios con seguimiento prolongado y variable.
• El criterio para analizar estos resultados sería el de intención de tratar, es decir, que cada paciente pertenecería al grupo al cual fue asignado originalmente, lo que era independiente de si hubiera cumplido o no con la dieta recomendada.
• Estaba también contemplado que se efectuarían análisis finales en subgrupos de acuerdo a una serie de factores, como etnia, edad, antecedentes cardiovasculares.

Resultados del estudio

Incluyeron 19541 pacientes en el grupo de dieta y 29294 en el grupo de dieta usual. Sólo se perdieron de seguimiento en 8 años 527 pacientes,  1,1%, una cifra muy exigua, y otras 1553 (3,2%) discontinuaron el seguimiento. En total fallecieron en 8 años  2404 mujeres (4.9%).
Como es habitual en estos mega-ensayos los grupos estaban muy bien balanceados. La edad  fue 62,3 ± 6.9 años, el 30% tenía un índice de masa corporal mayor de 30, menos del 4% antecedentes cardiovasculares, el 43% eran hipertensas, y sólo el 6,7% fumadoras.
El peso promedio era de 77 Kg., la tensión arterial 127/76 mmHg, y los niveles de colesterol total eran 224± 37 mg%, LDL 123±35 mg% y HDL     60±15 mg%.
  
Cumplimiento de la dieta:

A los 9 años de seguimiento el consumo de grasas era de 28,8% en el grupo dieta vs. 37% en el grupo control, una diferencia absoluta de 8,2% muy significativa pero menor al 13% esperado en el diseño del ensayo. También el consumo de grasas saturadas cayó, pero sólo 2,9% respecto al 7% esperado. También se redujo el consumo de grasas mono y poliinsaturadas, de tal manera que la relación saturada/insaturada no se modificó. El consumo calórico promedio cayó en  143 calorías diarias en el grupo intervención. Se incrementó el consumo de fibra 2,4%, y de 1,1 porción diaria de vegetales y frutas, no se modificó el consumo de pescado, y bajó el consumo de colesterol en 50 mg día y de nueces en 0,8 porciones semanales. 

El impacto sobre los parámetros clínicos y plasmáticos fue muy reducido.
El peso promedio bajó 1,3 Kg., el índice de masa corporal 0,49, la circunferencia de cintura 1 cm, la tensión sistólica 0,17 mmHg y la diastólica 0,31 mmHg. Los niveles de colesterol total cayeron en 3,25 mg%, de LDL 3,6 mg%. Todos estos cambios fueron estadísticamente muy significativos. El HDL cayó 0,43%, NS, y la relación colesterol total/HDL no se modificó.  No se modificaron los niveles de glucemia, triglicéridos en insulina.
El comportamiento fue homogéneo en la gran mayoría de los 27 subgrupos analizados, salvo en los pacientes sin y con enfermedades cardiovasculares previas. El subgrupo sin antecedentes cardiovasculares (96.6% del total) tuvo una tendencia a menores eventos cardiovasculares: enfermedad cardiovascular total HR 0.96 (0.89-1.03) comparado con un incremento del riesgo en el subgrupo con antecedentes: (3.4% del total) HR 1.26 (1.03-1.54).

Comentarios y discusión

La principal conclusión que surge de este estudio es que la dieta hipograsa aplicada no favoreció en la prevención primaria o secundaria de las enfermedades cardiovasculares en mujeres.
La primera pregunta, fundamental en estudios de dieta, es si efectivamente la dieta se cumplió. En estudios previos como el DART, se había observado que el agregado de fibras, vegetales o pescado se cumplía pero no la reducción de grasas. En este estudio la dieta se mantenía a 10 años, y la reducción de la proporción de calorías de origen graso fue muy notable, 8%, aunque lejana al 11% que esperaban los autores en el diseño original. También había aumentado el consumo de fibras, vegetales y frutas, dentro de lo previsto. 
El problema del poder del estudio
Dado la menor reducción a la esperada, cabe discutir si el estudio no se quedó corto en pacientes, es decir, que el resultado negativo no pueda atribuirse a un escaso “poder” para detectar una diferencia aun cuando esta existiera.

¿Cuál fue el verdadero poder del estudio?

El estudio se debilitó por dos factores: la incidencia esperada de eventos no fue del 4,5% a 8-9 años sino sólo del 3%, es decir, 66% de lo esperado. También la reducción de la dieta fue sólo del 70% de lo esperado, de tal manera que la caída porcentual de eventos asumida inicialmente del 14% debería haber sido sólo del 10%.

Tomando estos dos parámetros, caída del 10%  e incidencia real del 3%, en el grupo intervención la incidencia debería haberse reducido a 2,7%. Con esta nueva hipótesis el cálculo de la muestra eleva el número necesario de pacientes a 135.000.  Tabla 2.  Con el número incluido y la tasa de enfermedad realmente observada en el grupo control, el poder del estudio fue de sólo el 40%, es decir muy bajo. En  general se considera aceptable 80% para un estudio convencional y 50% para un piloto.

Tabla 2. Cálculo de la muestra con el programa Statcalc incluido en el paquete EPI-INFO 2002.

                        Enfermedad                   Muestra
Conf.  Poder  Unex:Exp  con dieta     RR     OR    Dieta    No dieta     Total
95%    90 %    40:60       3.87 %    0.86   0.85    17,900   26,850      44,750
95%    90 %    40:60       2.70 %    0.90   0.90    54,311   81,467     135,778
95%    40 %    40:60       2.70 %    0.90   0.90    15,287   22,930       38,217

¿Cómo explicar el comportamiento diferente en las pacientes con o sin patología cardiovascular previa?

Como hemos comentado, los autores observaron una tendencia beneficiosa no significativa en el grupo sin antecedentes y un efecto perjudicial significativo en los pacientes con patología cardiovascular. Aunque exprimiendo y torturando la fisiopatología-epidemiología podremos sin lugar a dudas encontrar una explicación, como existe para todas las cosas, lo más probable a nuestro juicio es que esta diferencia sea sólo producto del azar. Metodológicamente, cuando establecemos que una comparación será  significativa con un nivel de p < 0,05, estamos expresando que los en ese caso las diferencias observadas sólo podrían ocurrir por azar en 1 de cada 20 experimentos.

Dado que los autores efectuaron 27 comparaciones (experimentos exploratorios) de subgrupos, la posibilidad de que alguna fuera “significativa” sólo por azar era mucho mayor. Expresado en otros términos, si hacemos 20 comparaciones, es altamente probable que 1 sea diferente sólo por azar, aunque es muy poco probable que 10 sean diferentes por azar.  Una forma de corregir este problema de comparaciones múltiples y subgrupos es la postulada corrección de Bonferroni, que propone en forma simple dividir 0,05 por el número de comparaciones que exploradas: si planeamos hacer dos, el nivel de p significativo ya no sería 0,05 sino 0,05/2: 0,025, y si planificáramos 5 de sólo 0,01. Siguiendo este lineamiento, para 20 comparaciones el nivel de p significativo debería ser menor de 0,001, lo que no fue observado en este caso. 
En resumen, aunque podría haber una explicación, lo más probable es que este hallazgo sea casual, y que la falta de beneficio de esta dieta sea realmente similar en prevención primaria y secundaria.

¿Que sabemos realmente de la utilidad de alguna dieta en prevención primaria o secundaria?

Lo que sabíamos hasta ahora es que la única intervención dietética que había demostrado beneficio luego de un evento coronario fue el incremento del consumo de pescado o aporte de omega 3 en cápsulas. Ambos redujeron la mortalidad total.  No se había observado beneficios en estudios de grandes dimensiones con dieta hipograsa, aumento de fibras, vitamina E o vitamina C. Tampoco contamos con información sobre descenso de peso, dado que no se han efectuado estudios controlados que evalúen la reducción de peso para bajar el riesgo en prevención primaria o secundaria, lo que es atribuible a que no existe por el momento ninguna intervención dietética que permita reducir y mantener un menor peso a largo plazo.

Aunque sin estudios con dieta que lo avalen, los extraordinarios resultados en reducción de morbimortalidad con estatinas en prevención secundaria hacen suponer que el principal mecanismo de su beneficio es la reducción del nivel de colesterol total a expensas del LDL. Dada la relación cuantitativa precisa entre nivel de reducción de LDL y reducción de mortalidad, la hipótesis del LDL como marcador para seguir el tratamiento o una eventual dieta parece muy sólida en este momento. Reducciones abruptas del LDL sólo con dietas, como la postulada por Ornish, muy difíciles de mantener a largo plazo, han tenido impacto rápido a nivel clínico y angiográfico.

El problema de una dieta hipograsa no selectiva

Con esta hipótesis en mente, queda claro que una posible explicación de la falta de beneficio en el estudio WHI es la muy escasa reducción de los niveles de LDL, de sólo 2,7 mg% absoluto, porcentualmente insignificante. Dado que tampoco se modificó la relación grasa saturada-insaturada ni se incrementó la ingesta de omega 3, este estudio no cumplió ninguna de los objetivos conocidos hasta el momento que hubieran tenido impacto sobre la prevención primaria o secundaria: sencillamente, bajar el colesterol LDL y aumentar la ingesta de omega 3. 

¿Será este resultado un problema de género?

La recomendación sistemática de dieta con poca grasa luego de un evento coronario, mayoritariamente pacientes de género masculino, podría hacer pensar que esto está establecido en bases firmes, lo que contrastaría con los hallazgos del WHI en mujeres. Antes de introducirnos en una discusión fisiopatológica creativa sobre los diferentes mecanismos acorde al género vale la pena recordar que el metaanálisis publicado en 1998 sobre dieta hipograsa luego de un infarto y el estudio DART con seguimiento a 10 años publicado en 1999 fueron igualmente negativos, sin ninguna ventaja para la dieta hipograsa.

Comentario final

La recomendación de una dieta hipograsa no selectiva en mujeres fracasó en demostrar beneficio sobre la incidencia de eventos cardiovasculares a largo plazo. El cumplimiento de la dieta en el estudio WHI fue muy superior a experiencias previas, y aún así el impacto clínico fue nulo.
Este estudio reafirma la concepción actual de que el principal objetivo  por el momento de las intervenciones dietéticas o farmacológicas es la reducción de los niveles de LDL y el incremento de la ingesta de omega 3, ambos objetivos no logrados a través de la intervención seleccionada para evaluar.

Desde el punta de vista clínico, esta experiencia es de extraordinario valor: las recomendaciones dietéticas a los pacientes no deben ser generales e imprecisas. Recomendar, como una paciente me comentaba hace pocos días, comer carne (grasa saturada) pero no agregarle aceite vegetal a la ensalada para consumir menos grasa (insaturada), quizá tenga un efecto inverso al esperado. Cualquier recomendación dietética que se adopte debe tener por lo menos dos objetivos: bajar los niveles de LDL e incrementar los omega 3.

Por supuesto que en los próximos años aprenderemos de nuevas intervenciones que impacten los niveles del colesterol HDL y muchos otros parámetros, pero por el momento el estudio WHI refuerza lo poco que sabíamos sobre dieta en prevención cardiovascular basada en la evidencia.

Comentario: este trabajo fue debatido en las reuniones de exalumnos del curso de formación de investigadores clínicos y el ateneo semanal del Instituto Alexander Fleming, y algunas de las ideas y comentarios son producto del debate. En particular quiero agradecer al Dr. Hernán Doval por sus aportes en el mismo, y al Dr. Maximiliano de Abreu quien configuró la mayor parte de la presentación con slides que acompaña a este artículo con fines didácticos.

Para descargar un resumen objetivo sobre el artículo publicado en JAMA y los comentarios del Dr. Tajer en formato PDF, haga a continuación:

WHI: Dieta hipograsa y riesgo de CA

Comentarios de un experto

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