El Losartán, un antagonista de los receptores tipo 1 de angiotensina II, mejora la función diastólica de pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva en un período de 6 meses.
Introducción
La angiotensina II tiene efectos tróficos y profibróticos sobre las estructuras cardíacas, por ello el bloqueo de los receptores a través de los cuales ejerce estos efectos atenúa la hipertrofia miocárdica y la fibrosis, tanto en experimentos controlados como en pacientes.
El losartán es un antagonista de los receptores de angiotensina II tipo 1. En trabajos previos se informó que la administración de losartán redujo significativamente la fibrosis y la concentración de colágeno en hámsteres con miocardiopatía tipo hipertrófica y en ratones transgénicos para miocardiopatía hipertrófica humana. Sin embargo, a pesar de estos estudios previos, para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva (MHNO) el losartán no es convencionalmente utilizado.
El objetivo del trabajo fue evaluar el efecto del losartán en pacientes con MHNO en un breve período; para ello se tomaron en cuenta parámetros ecográficos y bioquímicos.
Pacientes y métodos
Los pacientes fueron seleccionados del centro ambulatorio de referencia ubicado en el Instituto del Corazón en la Facultad de Medicina de San Pablo. Para ser incluidos los pacientes debían tener un diagnóstico clínico de miocardiopatía hipertrófica y por ecografía, con un espesor de pared ventricular izquierda igual o superior a 15 mm. Además debían tener ritmo sinusal, valores de presión arterial dentro del rango normal –140 mm Hg para la presión sistólica y 90 mm Hg para la diastólica–, una fracción de eyección normal y ausencia de obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, en reposo. Los criterios de exclusión fueron embarazo, lactancia y otras enfermedades agregadas.
Para la evaluación clínica se validó la disnea de acuerdo con la clasificación de la New York Heart Association. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos: los asintomáticos con grado funcional 0 y los sintomáticos con grado funcional entre II y III. No se informaron pacientes con grado funcional IV. Además se registró la presión arterial y la frecuencia cardíaca luego de 10 minutos de reposo.
Los estudios ecográficos se realizaron con transductores de 2.5 a 3.5 MHz. El médico que efectuó los procedimientos desconocía el objetivo del estudio. Se realizaron registros en modo M y Doppler durante 3 ciclos cardíacos continuos y luego se obtuvo un promedio de los valores. Se realizaron las siguientes mediciones: diámetro máximo de la aurícula izquierda, diámetros sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo, espesor diastólico del tabique y espesor diastólico de la pared posterior del ventrículo izquierdo, posteriormente se calculó la fracción de acortamiento sistólica. Se evaluó la velocidad de flujo mitral y se registró la velocidad pico de llenado temprano, la velocidad pico de llenado auricular y se calculó el cociente entre ambos, también se midió el tiempo de desaceleración de la velocidad de llenado pico temprano y el tiempo de relajación isovolumétrico.
Respecto de los análisis bioquímicos, luego del análisis con ecografía y Doppler se realizaron extracciones de sangre. Se determinó el valor de propéptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP) con electroquimioluminiscencia.
Luego de las evaluaciones iniciales se separaron 20 pacientes que además de su tratamiento habitual recibieron el losartán en una dosis de 50 mg/día. Si la dosis fue tolerada durante la primera semana de tratamiento se incrementaba el valor a 100 mg/día, repartida en 2 tomas durante el día. El grupo de pacientes con placebo utilizó su droga habitual.
Las pruebas estadísticas utilizadas fueron las de chi cuadrado, de la t, de Wilcoxon, de Mann Whitney y el coeficiente de Pearson. Los valores se expresaron como el promedio ± el error estándar y el valor de p considerado como significativo fue de 0.05.
Resultados
Respecto de las características demográficas de la población, la edad promedio fue de 34 años para el grupo con losartán y de 32 para el grupo control; en el primer grupo el porcentaje de hombres fue de 55% y en el segundo de 44.5%. Los valores ecográficos en reposo no fueron diferentes entre ambos grupos, al igual que los valores de NT-pro-BNP.
Finalizados los 174 días de protocolo, todos los pacientes habían alcanzado la dosis de 100 mg/día de losartán y no se registraron episodios de hipotensión arterial ni otros efectos adversos. Los valores de presión arterial mostraron una tendencia a disminuir en el grupo con losartán, pero la diferencia no fue significativa (127 ± 10 mm Hg vs. 70 ± 8 mm Hg, respectivamente, para la presión diastólica).
En cuanto a la sintomatología, de los 14 pacientes sintomáticos antes del inicio del tratamiento con losartán, 5 (36%) manifestaron no presentar síntomas luego del tratamiento. En el grupo control no se registraron diferencias.
Respecto de la ecografía en modo M se informó una disminución significativa del diámetro auricular izquierdo en el grupo con tratamiento con losartán. Las otras mediciones realizadas no mostraron diferencias entre los grupos. En cuanto al Doppler, los valores iniciales del cociente entre la velocidad pico de llenado temprano y la velocidad pico de llenado auricular (E/Ea), los pacientes que tenían cifras menores de 1 mejoraron a valores superiores a 1 y aquellos con cifras elevadas acorde con un patrón restrictivo lo disminuyeron a valores normales. Estos cambios indicaron una mejoría de la disfunción diastólica de los pacientes.
En cuanto a la concentración de NT-pro-BNP, los valores basales disminuyeron en el grupo tratado con losartán (860 a 606 pg/ml), mientras que en el grupo control no hubo cambios (902 a 975 mg/dl).
Se calculó la relación entre el valor plasmático de NT-pro-BNP (expresado en porcentaje) y el cociente E/Ea, y se halló una correlación significativa entre ambos parámetros en comparación con los valores iniciales en el grupo de pacientes tratados con losartán.
Discusión
Los autores informan que los datos de interés clínico encontrados fueron la mejoría sintomática manifestada por los pacientes, la reducción del diámetro de la aurícula izquierda, los cambios en el Doppler y la reducción de los valores de NT-pro-BNP. Sugieren que el antagonismo con losartán mejora la disfunción diastólica en los pacientes con MHNO. Sin embargo, agregan que no se debe descartar el efecto placebo al considerar estos datos.
El agrandamiento de la aurícula izquierda se relaciona con disfunción diastólica crónica, y una reducción significativa de esta cavidad puede interpretarse como una mejoría de la disfunción diastólica. La falta de cambios en los parámetros promedio de las determinaciones con Doppler sobre la válvula mitral puede explicarse porque tiene una distribución en parábola entre valores normales y de restricción crónica. Es interesante que en trabajos previos se demostró que el cociente E/Ea puede ser un dato predictivo de progresión a la insuficiencia cardíaca. En este trabajo, los cambios observados en el grupo con losartán sugieren una mejoría de la disfunción diastólica.
Entre los marcadores séricos de disfunción ventricular se encuentran los péptidos natriuréticos, principalmente el péptido natriurético cerebral (BNP). En la insuficiencia cardíaca, el BNP se incrementa en forma proporcional a la gravedad de los síntomas y de la hipertrofia. El clivaje de la prohormona pro-BNP da como resultado el péptido BNP y un fragmento no activo NT-pro-BNP. En un trabajo previo de los mismos autores, informaron que en 70 pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal, el NT-pro-BNP es un marcador sensible. En ese mismo trabajo se correlacionan los valores de NT-pro-BNP con síntomas de congestión cardíaca, hipertrofia, tamaño de la aurícula izquierda y cociente E/Ea. Entonces, la menor concentración de NT-pro-BP encontrada en el plasma de los pacientes con losartán sugeriría una mejoría de la función diastólica.
Se requieren más estudios a doble ciego y con mayor número de pacientes para confirmar los datos del presente trabajo en cuanto al tratamiento con losartán y la mejoría clínica de la función diastólica informada.
SIIC: Servicio de Iberoamericano de Información Científica