Introducción

La angiotensina II (Ang II), un componente del sistema renina-angiotensina (SRA), desempeña un papel decisivo en la fibrosis renal en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), dado que la fibrosis es responsable de la progresión de la ERC a enfermedad renal terminal.

Diversos estudios previos revelaron que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de la Ang II (BRA) disminuyen la proteinuria y se asocian con efectos protectores renales, no atribuibles al descenso de la presión arterial, en los pacientes con nefropatía diabética y no diabética. El SRA “sistémico” incluye el angiotensinógeno (AGT) producido por el hígado, la renina generada en los riñones y la Ang II, formada en los vasos por acción de la enzima convertidora de angiotensina. Sin embargo, cada vez más indicios apuntan a la existencia de SRA “locales” en diversos órganos y tejidos, especialmente en los riñones. De hecho, la información en conjunto sugiere que, en los pacientes con ERC, la activación renal del SRA desempeña un papel fisiopatológico fundamental en la progresión de la nefropatía.

Hasta hace pocos años no se disponía de marcador alguno para conocer la actividad del SRA renal; sin embargo, al menos 2 trabajos recientes en ratones han sugerido que la excreción urinaria de AGT (AGTU) se correlaciona con los niveles renales de AGT y de Ang II. Por su parte, la actividad renal de la Ang II se asocia con la función renal en los pacientes con ERC. El AGT participa en un circuito de retroalimentación positiva con la Ang II y parece un marcador confiable de la actividad renal del SRA. En particular, añaden los autores, el AGT es más estable que la Ang II, cuya vida media es de sólo 30 segundos y de 15 a 30 minutos en sangre y en los tejidos, respectivamente.

Recientemente se creó un equipo comercial de enzimoinmunoensayo cuantitativo directo (ELISA) para la determinación del AGTU. Al aplicar esta metodología se comprobó el incremento de la eliminación del AGTU en pacientes con ERC e hipertensión y la reducción del marcador luego del tratamiento con bloqueantes del SRA. No obstante, señalan los autores, en el estudio mencionado se incluyeron sujetos con un cociente urinario proteínas/creatinina (CUP/Cr) de menos de 0.057 g/mmol (0.5 g/g).

Tampoco se conocen los efectos del tratamiento con BRA a largo plazo sobre la supresión de la excreción urinaria de AGT. En opinión de los expertos, los BRA podrían ejercer efectos protectores sobre el riñón al disminuir la actividad renal del SRA en los pacientes no diabéticos, con ERC y con proteinuria en el espectro no nefrótico. Por lo tanto, en la presente investigación se analizaron los efectos de la terapia sostenida con BRA sobre la excreción urinaria de proteínas y de AGT y sobre la funcionalidad renal en pacientes no diabéticos, con ERC y proteinuria en un rango no nefrótico.

Pacientes y métodos

La investigación abarcó sujetos de 20 a 65 años con ERC no diabética (confirmada por estudio anatomopatológico, examen físico, parámetros de laboratorio, hematuria persistente y proteinuria sostenida en el transcurso de 6 meses). Los pacientes fueron evaluados en el Samsung Medical Center entre 2005 y 2006. Los participantes debían presentar proteinuria persistente de 0.045 a 0.23 g/mmol (0.4 a 2 g/g) en dos o más determinaciones aleatorias del CUP/Cr y un índice estimado de filtrado glomerular (IFGe) > 60 ml/min/1.73 m2. En cambio, fueron excluidos los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia coronaria percutánea o cirugía coronaria con injerto en los 6 meses previos al estudio. Tampoco se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad valvular cardíaca, antecedente de ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en el mismo período, entre otros criterios de exclusión.

La investigación tuvo un diseño prospectivo, aleatorizado, abierto y controlado. Los participantes interrumpieron el tratamiento con IECA o con BRA durante las 6 semanas del período de rastreo y fueron asignados a tratamiento con losartán o placebo durante al menos 2 años. En la asignación de la terapia se tuvo en cuenta la proteinuria: pacientes con un CUP/Cr basal de 0.045 a 0.112 g/mmol y aquellos con valores de 0.113 a 0.226 g/mmol. El tratamiento con losartán se inició en dosis de 50 mg por día, con ascensos graduales hasta los 100 mg diarios después de 6 semanas, según la tolerancia. Los pacientes recibieron, según necesidad, otros agentes antihipertensivos con el objetivo de alcanzar valores de presión arterial de 140/90 mm Hg durante el período de tratamiento activo. Los pacientes del grupo control continuaron con su tratamiento habitual, con excepción de los IECA y los BRA.

Los participantes fueron evaluados mensualmente durante los 3 primeros meses y, luego, cada 3 meses. En los controles se prestó atención especial a los posibles efectos adversos; en cada uno de ellos se efectuaron determinaciones de la presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, presión arterial media (PAM), peso corporal, CUP/Cr, cociente urinario de albúmina/creatinina (CUA/Cr) y hematuria (número de glóbulos rojos por campo de gran aumento [GR/CGA]).

En las muestras de sangre se valoró la concentración de las proteínas, la albúmina, la creatinina, el ácido úrico, la bilirrubina, la urea, los lípidos y las enzimas hepáticas. Cada 6 meses se determinaron la actividad de renina y los niveles de la aldosterona en plasma y se midieron los niveles séricos y urinarios del AGT mediante ELISA. La excreción de AGT se corrigió según la eliminación de la creatinina. El IFG se estimó con la ecuación de Cockcroft-Gault que considera el área de superficie corporal en hombres y mujeres. La hematuria se clasificó en tres categorías: la primera, de 0 a 4 GR/CGA; la segunda, de 5 a 20 GR/CGA y la tercera, más de 21 GR/CGA. Mediante un factor de conversión de 0.113, los valores del CUP/Cr y del CUA/Cr se expresaron en g/mmol.

El parámetro principal de análisis fue el porcentaje de cambio en la proteinuria, en tanto que las variables secundarias de análisis fueron las modificaciones en la excreción del AGTU y en el IFGe. Las características basales de los pacientes de los dos grupos se compararon con pruebas de la t, de Mann-Whitney, de Pearson y de Wilcoxon según el caso. En los análisis estadísticos, los valores del AGTU se transformaron en logaritmos. Las relaciones entre las mediciones se conocieron con modelos de regresión simple, mientras que con modelos de regresión de variables múltiples se determinaron los factores predictivos de las modificaciones en la proteinuria. 

Resultados

Diecisiete sujetos fueron asignados a tratamiento con losartán, mientras que 15 pacientes recibieron placebo. La biopsia renal reveló nefropatía por IgA en 13 participantes; un sujeto tenía glomerulonefritis membranoproliferativa, mientras que el diagnóstico fue ERC no diabética en los participantes restantes. Todos los pacientes completaron la investigación. Las características clínicas y bioquímicas basales fueron semejantes en los sujetos de ambos grupos. La concentración del AGTU/Cr fue mayor en los pacientes con nefropatía por IgA y con mayor esclerosis glomerular y fibrosis; sin embargo, las diferencias no fueron significativas.

La PAM se redujo considerablemente después de 3 meses de tratamiento con losartán; los valores se mantuvieron durante el resto del estudio. En los pacientes asignados a placebo, la PAM durante el seguimiento no difirió del valor basal; no obstante, en el transcurso de la investigación, los participantes de los dos grupos lograron las cifras deseadas de presión arterial.

La concentración sérica de creatinina y el IFGe fueron similares en ambos grupos al inicio y a los 12 meses de tratamiento; a los 24 meses se comprobó un aumento significativo de la creatinina en suero y una reducción importante del IFGe, respecto de los valores basales, sólo en el grupo control. La función renal no se modificó en forma sustancial en los pacientes que recibieron losartán.

Respecto de los valores iniciales, en los pacientes tratados con losartán se registró una disminución significativa de la proteinuria (CUP/Cr). A los 2 años, los sujetos del grupo de tratamiento activo presentaron una reducción promedio del 43% de la proteinuria (0.13 ± 0.04 a 0.073 ± 0.03 g/mmol; p< 0.0001), mientras que en el grupo control no se registraron cambios significativos entre los valores basales y los controles posteriores (p = 0.033). La excreción urinaria de albúmina (CUA/Cr) también se redujo significativamente, respecto de los valores iniciales, en los pacientes tratados con losartán, un cambio que no se observó en los sujetos del grupo control (p = 0.051). La actividad plasmática de la renina sólo se incrementó en los sujetos tratados con losartán; los niveles de la aldosterona no se modificaron respecto de los valores basales en ninguno de los grupos.

Entre los pacientes que recibieron losartán se comprobaron descensos significativos del AGTU/Cr a los 6, 12 y 24 meses de terapia. A los 2 años de tratamiento, estos sujetos presentaron una reducción promedio del 37% en este parámetro (1.58 ± 0.47 respecto de 1.00 ± 0.52 al inicio y a los 24 meses, respectivamente; p = 0.001). Esta variable no se modificó en el grupo control (p = 0.12). No se observaron cambios significativos en la concentración plasmática del AGT a los 6, 12 y 24 meses.

A los 2 años de seguimiento, el porcentaje de cambio del CUP/Cr se correlacionó en forma significativa con el porcentaje de cambio del AGTU/Cr (r = 0.51; p = 0.019) pero no con los cambios en la presión arterial o con los niveles plasmáticos de AGT. En los modelos de regresión de variables múltiples, el porcentaje de cambio del AGTU/Cr fue el único parámetro que predijo sustancialmente las modificaciones en el CUP/Cr (p = 0.023). El AGTU/Cr, la proteinuria, el IFGe y el porcentaje de cambio de la PAM y de los niveles plasmáticos del AGT no se asociaron en forma significativa con el porcentaje de cambio del CUP/Cr.

Discusión

En el presente estudio, el losartán redujo significativamente la excreción urinaria de proteínas en pacientes no diabéticos con ERC y proteinuria no nefrótica. La función renal se mantuvo normal y se logró un buen control de la presión arterial. La menor excreción de AGTU se produjo independientemente de la concentración sérica de AGT y del aumento de la actividad plasmática de la renina. Ninguno de estos cambios apareció en el grupo control.
Numerosos estudios previos demostraron una fuerte asociación entre la proteinuria y la declinación más rápida de la función renal; en este contexto, los inhibidores del SRA disminuyen la proteinuria y evitan la pérdida de la funcionalidad renal. En diversos trabajos, el tratamiento con BRA redujo la proteinuria en un 30% a un 50% en pacientes con nefropatía por IgA hipertensos o con presión arterial normal. En el presente estudio, el losartán administrado durante 24 meses descendió la proteinuria en un 43%, en tanto que la PAM se redujo sólo en los pacientes que recibieron el fármaco, aunque las diferencias entre los grupos no fueron significativas y todos los participantes lograron las cifras deseadas de presión arterial. Los cambios en la proteinuria no se correlacionaron con las modificaciones en la PAM.

El IFGe se redujo en aproximadamente 2 ml/min/m2 respecto de los valores basales en el grupo de tratamiento activo y unos 7 ml/min/m2 en el grupo control, un hallazgo que sugiere que los BRA podrían proteger la función renal a largo plazo.

La activación local del SRA cumple un papel fisiopatológico fundamental en las variables hemodinámicas y en la función renal, independientemente de la activación sistémica del sistema, y algunos grupos consideran que la mayor excreción renal de AGT, en los pacientes con hipertensión o con ERC, podría ser un marcador útil para conocer la activación renal del SRA. No obstante, añaden los expertos, el ATGU puede originarse en los riñones o puede eliminarse vía renal, a partir del AGT en plasma en los pacientes con proteinuria. Sin embargo, los resultados en un modelo murino de hipertensión sugirieron que la excreción del AGT no sólo es consecuencia de la proteinuria. En concordancia, en un estudio previo en pacientes con nefropatía por IgA confirmada por biopsia y proteinuria de rango no nefrótico, los autores demostraron que la excreción urinaria del AGT refleja la síntesis local.

En el presente estudio, la disminución de la proteinuria sólo se correlacionó con el AGTU; en cambio, no se encontraron asociaciones con los cambios en los niveles plasmáticos de AGT o con la PAM. Por ende, los resultados sugieren que el losartán tiene efectos protectores renales mediante la supresión del SRA local; sin embargo, debido al escaso número de participantes fue difícil discriminar si la excreción del AGTU refleja la gravedad de la ERC en este tipo de pacientes. Cabe agregar que la respuesta al losartán está determinada por factores genéticos y no genéticos, entre ellos, la ingesta de sal, motivos por los cuales hay variaciones sustanciales de un individuo a otro.

En conclusión, los resultados del estudio confirmaron que el losartán reduce la proteinuria y la excreción urinaria de AGT y preserva la funcionalidad renal en pacientes no diabéticos con ERC y proteinuria no nefrótica. Posiblemente, señalan por último los autores, los efectos observados obedezcan a la supresión local del SRA. Los estudios futuros con mayor número de pacientes con diferentes estadios de enfermedad renal y con seguimiento más prolongado serán de gran ayuda para establecer conclusiones firmes en relación con los efectos renales de los BRA.

♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica