Propiedades farmacodinámicas
La rasagilina es un nuevo inhibidor de la enzima monoaminooxidasa B (MAO-B), potente e irreversible y con propiedades neuroprotectoras.
Efecto sobre el metabolismo monoaminérgico
La rasagilina inhibe irreversiblemente a la MAO-B ubicada en plaquetas, tejido cerebral y hepático de diferentes especies. En estudios in vitro efectuados en tejido cerebral humano se demostró que la droga tiene selectividad por el tipo B de la enzima mencionada y que la potencia de inhibición es similar en comparación con la selegilina. No obstante, en estudios in vivo efectuados en modelos animales, la rasagilina resultó más potente para inhibir a la MAO-B cerebral o hepática en comparación con la selegilina al ser administrada en forma aguda y crónica. La inhibición continua de la actividad de la enzima cerebral luego de 13 días de la administración de la última dosis reflejó la naturaleza irreversible de su acción. En modelos animales ex vivo también se detectó la acción inhibitoria de la actividad de las enzimas MAO-A y, principalmente, MAO-B tras la administración por vía oral de su metabolito, 1-R-aminoindano.
En individuos sanos se halló que la rasagilina inhibe la actividad de MAO-B plaquetaria luego de una hora de administrar dosis únicas de 1 mg a 20 mg. En pacientes con enfermedad de Parkinson se verificó la inhibición completa de esta actividad luego de recibir dosis de 0.5 mg diarios por vía oral durante una semana. En voluntarios sanos, este efecto persistió durante 10 a 14 días tras administrar dosis múltiples de la droga. En estudios experimentales efectuados en modelos animales se detectó, mediante la técnica de microdiálisis, que la aplicación de rasagilina por vía subcutánea aumentaba la liberación estriatal de dopamina.
Actividad antiparkinsoniana y sobre la recuperación motora
Estas acciones se verificaron en modelos animales de enfermedad de Parkinson. Se demostró que la droga es útil para tratar la neurotoxicidad inducida por N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). La administración subcutánea de 10 mg diarios de rasagilina durante 4 días produjo una atenuación significativa de las manifestaciones conductuales, bioquímicas e histológicas producidas por la MPTP, con una potencia 5 veces mayor en comparación con la selegilina. En otro estudio se halló que la administración de rasagilina por vía oral durante 6 semanas resultaba en la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra lesionadas mediante la administración de 6-hidroxidopamina. Por último, en modelos animales de disfunción dopaminérgica la droga provocó la recuperación motora, que incluyó la prevención de la catalepsia inducida por halopidol, entre otras acciones.
Actividad neuroprotectora
En numerosos estudios se demostró que la rasagilina tiene propiedades neuroprotectoras que no serían totalmente atribuibles a la inhibición de la MAO-B. Se observó que previene la neurotoxicidad en cultivos de células de hipocampo y la apoptosis inducida por peroxinitrito. También aumenta la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas. Su metabolito, 1-R-aminoindano, no inhibe las propiedades neuroprotectoras de la droga, a diferencia de lo que sucede con la selegilina y sus metabolitos neurotóxicos. De hecho, 1-R-aminoindano también tendría efectos neuroprotectores.
Propiedades farmacocinéticas
Los datos acerca de la farmacocinética de la rasagilina son limitados. Se informó que la droga tendría un perfil farmacocinético lineal en el rango de dosis de 0.5 a 2 mg/día al ser administrada por vía oral. Como resultado de su metabolismo se produce el 1-R-aminoindano, que tiene algunas acciones farmacológicas similares a la rasagilina. No obstante, los valores de concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde las 0 hasta las 4 horas a partir de la última dosis para el metabolito resultaron más bajos en comparación con la rasagilina. No se detectó la producción de anfetaminas o metanfetaminas luego del metabolismo, a diferencia de lo observado para la selegilina.
Eficacia terapéutica
La eficacia de la droga se evaluó en 3 estudios efectuados en pacientes con enfermedad de Parkinson moderada a avanzada. En el estudio TVP-1012 in Early Monotherapy for Parkinson Disease Outpatients (TEMPO) se comparó el tratamiento con rasagilina frente a la administración de placebo durante las fases tempranas de la enfermedad. En los estudios Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety in the Treatment of ‘Off’ (PRESTO) y Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once-daily (LARGO) también se comparó la administración de rasagilina frente al placebo. Además, se evaluó la eficacia de la administración de la droga como complemento del tratamiento en pacientes con fluctuaciones motoras debidas a la terapia con levodopa.
Para evaluar la mejoría sintomática se aplicaron las siguientes escalas: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), Clinical Global Impression (CGI) y Parkinson Disease Quality of Life (PDQUALIF). Además, se evaluó la cantidad de periodos off diarios y el tiempo desde el inicio del estudio hasta el comienzo de la terapia dopaminérgica.
La monoterapia en estadios tempranos de la enfermedad
En el estudio TEMPO se administraron 1 mg o 2 mg diarios de rasagilina o placebo durante 26 semanas. Luego, los pacientes que recibían placebo comenzaron el tratamiento con 2 mg/día de rasagilina, mientras que los demás siguieron con el mismo esquema. Sólo se permitió la administración concomitante de dosis estables de anticolinérgicos. A las 26 semanas, los pacientes tratados con cualquiera de las dosis de rasagilina presentaron mejorías, con diferencias significativas en el puntaje total de la UPDRS y en las subescalas de evaluación de las actividades motoras y de la vida diaria y de la bradiquinesia en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En cuanto al temblor, también se observaron mejorías mediante la administración de rasagilina, aunque las diferencias respecto del grupo placebo sólo fueron significativas para los pacientes tratados con 1 mg diario de la droga.
A las 52 semanas de tratamiento los pacientes que recibieron rasagilina desde el comienzo del estudio presentaron un deterioro funcional menor en comparación con los que iniciaron el tratamiento más tarde. A las 26 semanas, la proporción de respondedores fue significativamente superior entre los pacientes tratados con rasagilina en comparación con los que recibieron placebo. Los índices de respuesta de los individuos tratados con la droga activa desde un principio fueron iguales o significativamente superiores en comparación con el grupo restante. En cuanto al puntaje de la PDQUALIF, los individuos tratados con rasagilina durante las primeras 26 semanas presentaron mejorías significativas. Luego de 52 semanas de tratamiento, el cambio en el puntaje de la PDQUALIF fue similar para ambos grupos.
Tratamiento complementario en los pacientes con enfermedad moderada a avanzada
En el estudio PRESTO se comparó el tratamiento con 0.5 o 1 mg/día de rasagilina frente a la administración de placebo durante 26 semanas y en LARGO se cotejó la terapia con 1 mg/día de rasagilina y 200 mg de entacapone administrados junto con cada dosis de levodopa o placebo durante 18 semanas. Todos los pacientes presentaban cuadros moderados a avanzados. El parámetro principal de eficacia en ambos trabajos fue el cambio en la cantidad de períodos off diarios respecto del inicio del tratamiento.
La administración de rasagilina en el estudio PRESTO provocó una disminución significativa de la cantidad diaria de períodos off, resultados similares a los observados en el estudio LARGO; la administración de entacapone en este último ensayo también ocasionó el mismo efecto. En ambos estudios, la administración de rasagilina produjo una mejoría significativa en el puntaje de las escalas UPDRS y CGI. Además, los índices de respuesta fueron significativamente superiores en comparación con los presentados por los pacientes tratados con placebo. Como resultado de un estudio auxiliar al LARGO, se informó una mejoría significativa en los períodos off y en el bloqueo de la marcha mediante la administración de rasagilina en comparación con placebo; esto no se verificó para el tratamiento con entacapone.
Durante el estudio LARGO se permitió el ajuste de la dosis de levodopa durante las primeras 6 semanas. La dosis media se redujo a 24.3 mg diarios para los pacientes tratados con 1 mg diario de rasagilina. En cambio, en los sujetos que recibieron entacapone, la disminución diaria fue de 19.3 mg. Por último, los pacientes tratados con placebo recibieron un aumento de las dosis de 5.5 mg diarios.
Tolerabilidad
En general, la administración de rasagilina fue bien tolerada. La mayoría de los efectos adversos del tratamiento fueron leves y aparecieron con baja frecuencia. Los más habituales fueron las infecciones y cefaleas. En el estudio TEMPO se observó que la proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento luego de 26 semanas fue similar entre los que recibieron 1 mg o 2 mg de la droga. El índice de adhesión al tratamiento resultó elevado para todos los participantes. Además, luego de las 52 semanas de tratamiento tampoco se hallaron diferencias en los efectos adversos referidos por los integrantes de los 3 grupos. No se detectaron discrepancias en la naturaleza e incidencia de efectos adversos entre la fase de administración de placebo y la de tratamiento activo.
La frecuencia de efectos adversos graves en el estudio TEMPO fue de 2.9%, 4.5% y 6.8% para los pacientes tratados con placebo, 1 mg o 2 mg de rasagilina, respectivamente. No se hallaron diferencias entre los grupos en los resultados de los análisis de laboratorio, electrocardiograma y presión arterial; no obstante, los pacientes tratados con 2 mg de la droga, a las 26 semanas presentaron un aumento de la presión arterial sistólica en posición supina en comparación con los que recibieron placebo.
Los sujetos tratados con rasagilina como complemento terapéutico presentaron efectos adversos con frecuencia y gravedad similar en comparación con la administración de placebo o entacapone. No se halló un aumento significativo en la frecuencia de disquinesias con el tratamiento con rasagilina o entacapone en comparación con la administración de placebo.
Posología y administración
En los estudios clínicos de fase III se administró rasagilina por vía oral en dosis diarias de 1 mg o 2 mg como monoterapia o de 0.5 mg a 1 mg como complemento del tratamiento con levodopa.
Situación actual de la droga
La rasagilina fue aprobada en Israel para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Se demostró su eficacia clínica como monoterapia durante los estadios más tempranos de la enfermedad. Además, concluyen los autores, sería efectiva para potenciar el tratamiento con levodopa en pacientes con patología moderada a avanzada. La tolerancia, en general, fue adecuada.
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