Introducción y objetivos
Si bien algunas drogas han demostrado un efecto protector en modelos experimentales de enfermedad de Parkinson, hasta el momento no existe un tratamiento que influya sobre la progresión de la entidad. En cambio, las drogas disponibles son de utilidad para mejorar los síntomas motores. Un obstáculo para la identificación de efectos sobre la progresión de la enfermedad es la ausencia de parámetros clínicos que permitan una evaluación objetiva. Esta limitación fue afrontada mediante la realización de estudios de inicio diferido.
Los estudios de inicio diferido incluyen una primera etapa destinada a la distribución aleatoria de los pacientes para recibir una droga activa o placebo. Las diferencias entre los grupos observadas al final de la primera etapa se corresponderán con el efecto del tratamiento sobre los síntomas o el curso de la enfermedad. En la segunda etapa, ambos grupos son tratados con la droga activa. Las diferencias entre los grupos que persisten al finalizar esta etapa no pueden atribuirse exclusivamente al efecto de la droga sobre los síntomas. Dichas diferencias permiten sugerir que el tratamiento tuvo un efecto sobre el curso de la enfermedad.
La rasagilina es un inhibidor de la monoamino oxidasa B (MAO-B) empleado para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Según lo observado en modelos experimentales de neurodegeneración, la droga tiene un efecto neuroprotector. El presente estudio de inicio diferido se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los efectos de la rasagilina sobre las características de la enfermedad de Parkinson.
Pacientes y métodos
El estudio fue dividido en dos fases, cada una de 36 semanas de duración. Los participantes tenían entre 30 y 80 años y presentaban un cuadro clínico compatible con el diagnóstico de enfermedad de Parkinson. Durante la fase 1, los pacientes fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir 1 o 2 mg/día de rasagilina o placebo. En la fase 2, todos los pacientes recibieron tratamiento con 1 o 2 mg/día de rasagilina. Es decir, se conformaron dos grupos de pacientes tratados con rasagilina durante 36 o 72 semanas. Los pacientes fueron evaluados en forma periódica hasta el final del estudio. En cada consulta se aplicó la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), que permitió evaluar el desempeño cotidiano y el funcionamiento mental y motor. Además, se evaluaron los signos vitales y la aparición de eventos adversos.
Para analizar los resultados se consideraron tres parámetros. El primero fue la comparación del cambio del puntaje de la UPDRS por semana entre los pacientes tratados con 1 o 2 mg/día de rasagilina, o asignados a placebo, entre las semanas 12 y 36. De este modo se valoró el efecto del tratamiento sobre la progresión de la enfermedad. En segundo lugar, se comparó el cambio del puntaje total de la UPDRS entre el inicio del estudio y la semana 72 entre los pacientes que recibieron rasagilina desde la primera etapa de estudio y los que recibieron la droga sólo en la segunda etapa. Esta comparación permitió estimar si los beneficios observados en los pacientes tratados con rasagilina durante la primera etapa de la investigación persistieron hasta el final del estudio, es decir, si la droga tuvo un efecto sobre el curso de la enfermedad. En tercer lugar se evaluó la ausencia de inferioridad del cambio del puntaje de la UPDRS entre las semanas 48 y 72 en el grupo tratado con rasagilina desde el inicio del estudio y el grupo que recibió la droga sólo en la última etapa de éste. De esta forma se evaluó si la diferencia entre ambos grupos fue duradera y no disminuyó, lo que indicaría una modificación del curso de la enfermedad (de existir una disminución, podría pensarse en un efecto terapéutico prolongado y acumulativo sobre los síntomas de la enfermedad). Los autores consideraron que los resultados del estudio serían positivos ante el cumplimiento de los tres parámetros mencionados para cada dosis de rasagilina.
Resultados
Se reclutaron 1 176 pacientes atendidos en 129 instituciones ubicadas en 14 países. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de las características demográficas. La media de duración de la enfermedad y del puntaje de la UPDRS al inicio del estudio fue 4.5 meses y 20.4 puntos, respectivamente. Los pacientes que recibieron 1 mg/día de rasagilina desde la primera etapa del estudio presentaron un cuadro clínico de progresión más lenta en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Dicho resultado se verificó según la variación del puntaje de la UPDRS entre el inicio y la semana 72 de estudio.
De acuerdo con el cambio del puntaje de la UPDRS en las semanas 48 y 72, la respuesta al tratamiento en el grupo que recibió rasagilina desde el inicio del estudio no fue inferior en comparación con la respuesta observada entre los pacientes que iniciaron el tratamiento en la segunda fase. Lo antedicho permite indicar que el tratamiento con 1 mg de rasagilina arrojó resultados positivos al aplicar los tres parámetros de evaluación. El cambio del puntaje total de la UPDRS entre el inicio del estudio y el final de la fase 1 indicó que la administración de 1 mg de rasagilina fue superior en comparación con la administración de placebo.
El tratamiento con 2 mg/día de rasagilina se asoció con un nivel de empeoramiento del cuadro clínico menor entre las semanas 12 y 36 en comparación con la administración de placebo. El puntaje de la UPDRS no difirió significativamente en la semana 72 entre los pacientes que recibieron la droga desde la primera etapa del estudio y los que la recibieron sólo en la segunda etapa. El cambio del puntaje de la UPDRS entre las semanas 48 y 72 no fue inferior entre los pacientes tratados con rasagilina desde la segunda etapa de estudio y los que recibieron la droga desde el principio. Es decir, la administración de 2 mg de rasagilina no arrojó resultados positivos al considerar los tres parámetros de evaluación. No obstante, tuvo un efecto superior en comparación con la administración de placebo.
Se llevó a cabo un análisis en el subgrupo de pacientes que tenían un puntaje inicial elevado en la UPDRS. El objetivo de esto fue evaluar si el posible efecto del tratamiento con 2 mg/día de rasagilina sobre los síntomas ocultaba los beneficios sobre el curso de la enfermedad en los pacientes con puntajes muy bajos en la UPDRS. La diferencia entre los pacientes tratados con 2 mg/día de rasagilina desde el inicio del estudio y aquellos que recibieron la droga en la segunda etapa fue significativamente superior en presencia de puntajes iniciales más elevados en la UPDRS. Por lo tanto, los pacientes podrían evaluarse separadamente según el resultado de la aplicación de la UPDRS al inicio del estudio.
Los pacientes con puntajes iniciales elevados en la UPDRS tratados con 1 o 2 mg/día de rasagilina obtuvieron resultados favorables al considerar los tres parámetros principales de evaluación. Además, aquellos con un puntaje inicial más elevado que recibieron 2 mg de la droga desde el inicio del estudio presentaron un nivel menor de empeoramiento hasta la semana 72 en comparación con los pacientes que recibieron 2 mg de la droga en la segunda etapa del estudio. En cuanto a los pacientes con puntajes más elevados en la UPDRS al inicio del estudio que recibieron 1 mg/día de rasagilina, el empeoramiento del puntaje en dicha escala fue menor entre aquellos tratados con la droga desde la primera etapa del estudio que en los que recibieron la droga en la segunda etapa. En el subgrupo de pacientes con puntajes más bajos en la UPDRS al inicio del estudio, ninguna de las dosis de rasagilina se asoció con la obtención de resultados positivos en los tres parámetros de evaluación. Por último, ningún paciente presentó cuadros compatibles con efecto tiramínico o síndrome serotoninérgico asociados con la administración de rasagilina.
Discusión
La administración de 1 mg/día de rasagilina se asoció con resultados positivos al considerar los tres parámetros de evaluación. Esto no se verificó ante la administración de 2 mg/día de la droga. No obstante, ambas dosis provocaron un efecto positivo en comparación con el placebo. Este resultado coincide con lo informado en estudios anteriores.
No resulta simple explicar los hallazgos obtenidos, señalan los autores. Si bien se informó que los efectos protectores de las propargilaminas pueden perderse al aumentar o disminuir la dosis, es poco probable que el aumento de la dosis de rasagilina se relacione con la pérdida de su efecto protector. Posiblemente, el efecto superior de la administración de 2 mg de rasagilina haya encubierto el beneficio asociado con el inicio más temprano del tratamiento. De hecho, entre los pacientes con puntajes iniciales más elevados en la UPDRS, la administración de 2 mg de rasagilina desde la primera etapa de estudio se asoció con un beneficio terapéutico significativo en comparación con la administración de dicha dosis desde la segunda etapa de estudio. Los resultados coinciden con lo informado en estudios anteriores y con lo hallado entre los pacientes con puntajes iniciales más elevados en la UPDRS que recibieron 1 mg de la droga.
Es posible que el efecto del tratamiento con 2 mg de rasagilina en los pacientes con cuadros clínicos más leves haya impedido la apreciación de los efectos de la droga sobre el curso de la enfermedad. No obstante, no puede descartarse la posibilidad de que los resultados del tratamiento con 1 mg de rasagilina se correspondan con un falso positivo, en lugar de que los resultados de la administración de 2 mg representen la situación de un falso negativo. Son necesarios estudios adicionales en pacientes con cuadros clínicos más avanzados.
Los resultados obtenidos permiten sugerir que la administración de 1 mg/día de rasagilina puede modificar el curso de la enfermedad de Parkinson. Dicho efecto no puede explicarse exclusivamente por la mejoría sintomática. Los posibles efectos neuroprotectores de la rasagilina observados en el presente estudio coinciden con los resultados de ensayos de laboratorio. Dicha neuroprotección se asociaría con la disminución del riesgo de apoptosis y del daño neuronal causado por toxinas, más que por la inhibición de la MAO-B. Además de la neuroprotección, existen posibles mecanismos alternativos para el efecto beneficioso de la rasagilina. Entre dichos mecanismos se incluye la preservación de una respuesta compensatoria favorable y la prevención de una respuesta compensatoria de mala adaptación irreversible. De hecho, se informó que la administración temprana de drogas con efectos sobre los síntomas de la enfermedad puede afectar las respuestas compensatorias y brindar beneficios a largo plazo en comparación con la administración en etapas posteriores de la enfermedad.
Entre las limitaciones del presente estudio se menciona el índice elevado de abandono durante la etapa con placebo, la inclusión de pacientes con enfermedad de comienzo reciente y la duración breve de la etapa con placebo. No obstante, los hallazgos obtenidos permiten sugerir que la administración de 1 mg/día de rasagilina desde las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson puede provocar un beneficio clínico. La ausencia de resultados positivos al administrar 2 mg/día de la droga, sin embargo, impide afirmar que el empleo de 1 mg se asocia con una modificación del curso de la enfermedad. Son necesarios estudios adicionales para determinar los efectos a largo plazo del tratamiento con rasagilina sobre la afectación del desempeño motor y cognitivo de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica