La rasagilina es un nuevo inhibidor de la enzima monoaminooxidasa tipo B (MAO-B) desarrollado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La inhibición de esta enzima a nivel cerebral disminuye el metabolismo de la dopamina que, de este modo, aumenta su concentración y puede restablecer la función dopaminérgica alterada. Además, previene la activación de toxinas y radicales libres surgidos de la oxidación de la dopa e involucrados en la patogenia de la enfermedad.

La acción de esta nueva droga es altamente selectiva para la MAO-B, característica importante para evitar el efecto tiramínico (síndrome del queso). El único inhibidor selectivo empleado en la práctica clínica actual es la selegilina, cuya desventaja reside en producir metabolitos anfetamínicos que provocan toxicidad cardíaca y neurológica.

La rasagilina es más potente que la selegilina y no induce la aparición de estos metabolitos. Luego de probarse con eficacia en animales de experimentación, los autores realizaron los 2 primeros estudios en seres humanos, con el objetivo de investigar la seguridad, el perfil de tolerancia y la farmacocinética de la rasagilina tras su administración en dosis repetidas o única en voluntarios sanos. A su vez, se investigó el efecto de la droga sobre la MAO-B plaquetaria para obtener información acerca de los efectos farmacodinámicos a nivel cerebral.

Métodos

Los estudios se llevaron a cabo en centros de investigación de Francia y los EE.UU. Participaron voluntarios sanos no fumadores, de raza blanca, de entre 18 y 40 años. Fueron excluidos aquellos que presentaban antecedentes de enfermedades graves, cirugías mayores, enfermedades crónicas e historia de hipersensibilidad a drogas, alcoholismo, consumo excesivo de café y transfusiones de sangre en el último año o donaciones de sangre en los últimos 3 meses. Tampoco fueron incluidos quienes ingirieron cualquier fármaco hasta un mes antes del estudio y todos aquellos que recibían otra droga de investigación dentro de los 3 meses previos.

Estudio de dosis única.

Se llevó a cabo en 7 semanas. En forma aleatoria y a doble ciego, los participantes fueron divididos en 2 grupos de 6 miembros, cada uno de los cuales recibió placebo y rasagilina una sola vez (a la misma hora por la mañana) en dosis crecientes de 1 mg, 2 mg, 5 mg y 10 mg. Hubo un período de descanso de 2 semanas entre las tomas. Seis participantes recibieron una dosis adicional de 20 mg de la droga.

El aumento de la dosis fue gradual. A lo largo de todo el estudio y antes del siguiente incremento de dosis se realizaron evaluaciones de seguridad que comprendieron exámenes clínicos, de laboratorio y electrocardiográficos. La tolerancia al aumento de la dosis fue excelente.

La evaluación farmacocinética consistió en la determinación de los niveles de rasagilina y su principal metabolito (1 (R)-aminoindan) en varias muestras de sangre y de orina dentro de las primeras 24 horas de la toma. Los parámetros farmacocinéticos calculados abarcaron concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo para alcanzar la Cmáx, área bajo la curva de la concentración plasma tiempo de la hora 0 a 24 (AUC0-24 [area under the curve]), AUC extrapolada (AUC0-), vida media de eliminación y depuración renal calculada como la cantidad total de droga excretada en la orina dividida por la AUC. Se recogieron muestras de sangre dentro las 2 semanas de administración de la droga para estudiar la actividad de la MAO-B plaquetaria.

Estudio de dosis repetidas.

Los participantes fueron divididos en 3 grupos y recibieron en forma aleatoria y a doble ciega, con control placebo, diferentes dosis de rasagilina (2 mg, 5 mg y 10 mg por día durante 10 días). Se midieron iguales parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en las muestras de sangre. Además, se determinó el efecto de la rasagilina sobre las concentraciones urinarias de serotonina, dopamina, ácido hidroxiindolacético, ácido dihidrofenilacético y ácido hidroximetoxifenilacético.

Análisis estadísticos.

Se efectuaron análisis de varianzas (ANOVA) y se utilizaron los tests de Bonferroni y Scheffé para estudiar las diferencias entre los grupos.

Resultados

Entre los 16 voluntarios seleccionados para el estudio de dosis única, 12 lo completaron y 4 fueron excluidos por motivos ajenos a la administración del fármaco. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves: sed, sequedad bucal, cefalea, mareos, náuseas y dolor abdominal y aparecieron con mayor frecuencia en quienes recibieron placebo. No se encontraron alteraciones relevantes en las evaluaciones clínicas, electrocardiográficas o de laboratorio. La inhibición de la MAO-B plaquetaria se logró apreciar con cualquier dosis de rasagilina aunque de manera dosis dependiente. Con las dosis mayores se obtuvo una inhibición mayor y más prolongada.

Por razones técnicas, el análisis farmacocinético no pudo completarse en pacientes que recibieron dosis de 1 mg y 2 mg al presentar concentraciones plasmáticas por debajo del límite de detección.

Veinticuatro de 25 participantes finalizaron el estudio con dosis repetidas. Se logró inhibir en forma significativa la actividad de la MAO-B plaquetaria con las diferentes dosis utilizadas. A medida que la dosis se incrementaba, se alcanzaba el efecto en forma más rápida y duradera. Los niveles urinarios de catecolaminas no se relacionaron con la dosis de rasagilina pero sí las concentraciones plasmáticas máximas y el AUC, que fueron mayores con las dosis más elevadas. La depuración renal de la droga y su metabolito disminuyó en forma progresiva independientemente de la dosis utilizada. En este estudio, el fármaco también fue bien tolerado. Todos los efectos adversos registrados fueron leves o moderados y no se relacionaron con la droga en estudio.

Discusión

En opinión de los autores, el ensayo demostró que la rasagilina es un potente inhibidor de la MAO-B plaquetaria cuando se administra en dosis únicas (de hasta 20 mg) o repetidas (de entre 1 mg y 10 mg). La actividad de esta enzima se utilizó como un marcador de la actividad de la MAO-B cerebral. Para una droga como la rasagilina, que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, una inhibición plaquetaria eficaz se correlaciona con igual efecto a nivel cerebral. Esto determina que la concentración de dopamina cerebral aumente al anularse la acción de la enzima encargada de su metabolismo, lo cual beneficia a los pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson en cualquiera de sus etapas.

Conclusión

Los autores concluyen que la rasagilina es un potente inhibidor de la MAO-B plaquetaria en seres humanos, bien tolerado en las dosis investigadas.

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