Introducción

La pregabalina es un análogo del ácido g-aminobutírico con capacidad de unión a la subunidad a2-d de los canales de calcio dependientes de voltaje y de modulación de la liberación de neurotransmisores, como el glutamato, la noradrenalina y la sustancia P. Tiene un perfil farmacocinético favorable, dado que no se une a las proteínas plasmáticas, no es metabolizada a nivel hepático y es excretada fundamentalmente por el riñón en forma proporcional al índice de depuración de creatinina. En comparación con su análogo gabapentina, tiene elevada biodisponibilidad administrada por vía oral, su vida media farmacodinámica es más prolongada y presenta mayor potencia. La pregabalina no modifica la actividad del sistema enzimático hepático del citocromo P450, por lo que presenta muy pocas interacciones farmacológicas, incluso cuando se la administra junto con diversos fármacos antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, valproato, fenobarbital, lamotrigina o topiramato).

El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de la pregabalina, en comparación con placebo, en dosis de 600 mg/día como tratamiento complementario para los pacientes con epilepsia parcial resistente a la medicación antiepiléptica.


Pacientes y métodos

Este ensayo clínico, de diseño aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y con control por placebo, incluyó a pacientes incorporados en 43 centros de los EE.UU. y Canadá. Después de un período inicial de 8 semanas, los participantes fueron asignados al azar a recibir placebo o uno de dos regímenes de pregabalina en dosis total de 600 mg/día (200 mg 3 veces por día, o 300 mg 2 veces por día) durante 12 semanas. Al finalizar este período, los pacientes pudieron continuar con un tratamiento abierto a largo plazo.

La población de estudio consistió en 312 pacientes adultos, con peso corporal entre los 50 kg y 135 kg, diagnóstico clínico y electroencefalográfico de epilepsia de comienzo parcial y con deficiente control de las crisis a pesar del tratamiento con hasta 3 fármacos antiepilépticos (FAE) en las dosis máximas toleradas. Para su inclusión, los pacientes debían presentar al menos 6 crisis de comienzo parcial durante las 8 semanas iniciales del estudio, y no haber presentado un período de 28 días continuos sin episodios epilépticos. Las crisis podían ser de tipo parcial simple, parcial complejo o con generalización secundaria. Cada participante tomó nota del tipo y del número de crisis epilépticas en un diario personal. A partir de esta información, los investigadores calcularon la tasa de respuesta al tratamiento, el principal criterio de valoración del estudio, que permitió determinar la reducción de la frecuencia de las crisis en relación con la fase inicial del ensayo. Los resultados negativos indicaron disminución de las manifestaciones epilépticas, mientras que los positivos, su incremento. Entre las variables secundarias se incluyeron la tasa de pacientes con respuesta (es decir, la proporción de sujetos que logró reducción ³ 50% de la frecuencia de las crisis) y el cambio porcentual promedio en la periodicidad de las crisis respecto del inicio del ensayo clínico.


Resultados

La edad promedio de los pacientes incluidos fue de 16.6 años en el grupo que recibió placebo, de 13 años en el grupo tratado con pregabalina en 2 dosis diarias, y de 11.9 años en el de 3 dosis diarias del fármaco. La duración promedio de la epilepsia fue de aproximadamente 25 años, y la frecuencia media de crisis por 28 días, de 21.3 a 25.1 episodios. En alrededor de la mitad de los individuos, la etiología de la epilepsia era desconocida, en tanto que los traumatismos y las infecciones constituyeron las causas más frecuentes en el resto de los casos. Entre los FAE usados simultáneamente, los más empleados fueron la carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y el topiramato.

El análisis del criterio principal de valoración del estudio indicó que ambos regímenes de pregabalina fueron más eficaces que el placebo en la reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas (p £ 0.0001). La tasa de respuesta al tratamiento fue de -36.1 para los pacientes tratados con el régimen de 3 dosis diarias de pregabalina, de -28.4 para aquellos que recibieron 2 dosis diarias del fármaco, y de 0.6 en quienes recibieron placebo. La diferencia entre ambos esquemas de pregabalina no mostró significación estadística.

En los individuos que recibieron la medicación en estudio, el porcentaje de reducción de la frecuencia de las crisis epilépticas, en relación con el inicio del ensayo, fue del 53% (3 dosis diarias) y 44.3% (2 dosis diarias); este parámetro aumentó en un 1.2% entre los que recibieron el placebo (p £ 0.0001).

Al considerarse la tasa de pacientes que presentaron respuesta –es decir, que lograron reducción ³ 50% en la frecuencia de las manifestaciones comiciales–, también se observaron diferencias notables, dado que alcanzaron este objetivo el 9% de los que recibieron el placebo, el 49% de los tratados con 3 dosis diarias de pregabalina y el 43% de los que recibieron 2 dosis diarias del agente terapéutico (p £ 0.001). Los investigadores constataron que la diferencia entre los individuos tratados con pregabalina y los que recibieron placebo se mantuvo cuando se examinó la eficacia de las intervenciones para lograr disminución de la frecuencia de las crisis ³ 25%, ³ 75% y del 100%. Todas las clases de crisis epilépticas consideradas redujeron su presentación con el empleo de pregabalina con cualquiera de ambos esquemas terapéuticos.

En relación con la seguridad del fármaco de estudio, la mayoría de los eventos adversos (EA) notificados fueron de intensidad leve o moderada. Los mareos constituyeron el EA informado con mayor frecuencia, seguidos de somnolencia, ataxia, aumento de peso, ambliopía, astenia, diplopía y dificultad para la concentración. No se produjo ninguna muerte durante el estudio, aunque hubo 16 EA graves; la mitad de ellos afectaron a los participantes tratados con pregabalina; 3 fueron considerados relacionados con el fármaco. En total, 55 personas se retiraron del ensayo clínico debido a los EA: 21 pacientes tratados con pregabalina en 3 dosis diarias (19%), 27 que recibieron el fármaco en 2 dosis diarias (26%) y 7 individuos que recibieron placebo (7%). A su vez, la falta de eficacia se asoció con mayor número de abandonos del tratamiento entre quienes recibieron placebo, en comparación con los otros grupos.

Los investigadores también determinaron la concentración plasmática de pregabalina en 162 participantes. El valor promedio fue de 5.82 µg/ml en los sujetos que recibieron 3 dosis diarias y de 6.84 µg/ml en aquellos tratados con 2 dosis diarias.

Discusión y conclusiones

El presente estudio constituye uno de los tres ensayos clínicos fundamentales sobre la seguridad y eficacia de la pregabalina como tratamiento complementario para los pacientes con epilepsia de comienzo parcial, con resistencia a la medicación. Una investigación a doble ciego, controlada con placebo, con dosis clínicamente útiles, demostró que la administración de 50 mg/día de pregabalina no tuvo respuesta terapéutica, mientras que se observó reducción progresiva de la frecuencia de las crisis con dosis crecientes, a partir de los 150 mg/día. Un tercer ensayo clínico relativo a la terapia complementaria con pregabalina (150 mg/día o 600 mg/día en 3 dosis diarias) también confirmó la eficacia del agente respecto del placebo.

El presente estudio fue diseñado para evaluar la tolerabilidad y eficacia relativa de dos esquemas de administración del fármaco, con diferentes intervalos de dosis. A pesar de ciertas limitaciones metodológicas, los resultados permiten recomendar el empleo de regímenes de 2 dosis diarias, dada la similitud en la eficacia con el esquema de 3 dosis por día y la posibilidad de un mejor cumplimiento terapéutico. Este hecho podría relacionarse con las características farmacodinámicas de la pregabalina; algunos estudios efectuados en modelos animales de epilepsia han sugerido que la vida media farmacodinámica del fármaco es más prolongada que la farmacocinética, dado que se ha constatado persistencia del efecto anticonvulsivante incluso cuando no es posible detectar el fármaco en plasma.
Los eventos adversos más frecuentes fueron los mareos, la somnolencia y la ataxia y se relacionaron con el retiro de los participantes del estudio. No obstante, los efectos adversos graves fueron infrecuentes, con distribución similar entre los grupos. Cabe mencionar que la dosis de pregabalina empleada en este trabajo (600 mg/día) corresponde al límite superior del intervalo terapéutico y que, además, la mayoría de los pacientes incluidos recibía tratamiento simultáneo con 2 o más FAE. Por lo tanto, es probable que la pregabalina sea mejor tolerada en dosis más bajas y con menor cantidad de FAE concomitantes.

Los resultados de este ensayo clínico demuestran la eficacia y seguridad de la administración complementaria de pregabalina, en dosis de 600 mg/día distribuidas en 2 o 3 tomas, para el tratamiento de la epilepsia de comienzo parcial en pacientes con resistencia a la medicación antiepiléptica.

Keywords: Pregabalin, refractory epilepsy, add-on treatment, efficacy, safety
Palabras Claves : Pregabalina, epilepsia resistente al tratamiento, tratamiento complementario, eficacia, seguridad

Autoevaluación:

Intr. Autoevaluacion : La pregabalina puede utilizarse en dosis de 600 mg/día como tratamiento complementario para los pacientes con epilepsia parcial resistente a la medicación antiepiléptica.

Autoevaluacion : ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta en lo que se refiere a pregabalina como tratamiento complementario de la epilepsia de comienzo parcial?

Resp. 1: La pregabalina reduce significativamente la frecuencia de las crisis epilépticas.

Resp. 2: El porcentaje de pacientes que logra reducción igual o superior al 50% en la frecuencia de las crisis no difiere entre quienes reciben pregabalina o placebo.

Resp. 3: Debido a la gravedad de los eventos adversos relacionados con la pregabalina, la dosis de 600 mg/día no es segura.

Resp. 4: Hay diferencia notable en la respuesta clínica según la pregabalina se administre 2 o 3 veces por día.

Resp. Correcta: 1

Fundamentos:

Los resultados demuestran la eficacia y seguridad del tratamiento complementario con pregabalina en dosis de 600 mg/día, distribuidas en 2 o en 3 tomas, para las personas con epilepsia de comienzo parcial, resistente a la medicación antiepiléptica.

University of Michigan Health System, Ann Arbor; University of Florida College of Medicine, Gainesville

* Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC