Introducción
La hipercolesterolemia es un factor de riesgo establecido de enfermedad aterosclerótica y se la asoció con la aparición de insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, algunos estudios encontraron que en pacientes con IC sistólica crónica existe una relación inversa entre los niveles de colesterol y la supervivencia: los individuos con IC con la concentración más alta de colesterol parecen tener mejor supervivencia en comparación con aquellos con los niveles más bajos, por mecanismos que todavía no se comprenden con exactitud. Se ha observado que las lipoproteínas inhiben la activación de las citoquinas proinflamatorias, un fenómeno característico de la IC. Por lo tanto es posible que la concentración elevada de lipoproteínas se asocie con un efecto protector en estos pacientes.
No obstante, esta relación no se produce en pacientes con IC no isquémica; por ejemplo, Christ y colaboradores no constataron una relación significativa entre la concentración baja de colesterol y el riesgo ajustado de mortalidad en un grupo de 422 pacientes con miocardiopatía idiopática. El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre los niveles de colesterol en plasma y la evolución en una amplia población de pacientes con IC sistólica avanzada de etiología no isquémica.
Métodos
Entre 1995 y 2004 fueron evaluados 818 pacientes con IC. Se excluyeron los individuos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo de más del 40%. El análisis final se efectuó en 614 pacientes. Se obtuvo información sobre la concentración de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) y triglicéridos. Todas las muestras se procesaron en un laboratorio central de los Centers for Disease Control and Prevention. En el transcurso de los primeros 3 meses que siguió a la derivación, todos los participantes fueron sometidos a electrocardiograma, ecocardiografía y prueba cardiopulmonar de esfuerzo. Se calculó el índice de masa corporal y la depuración de creatinina. También se realizó cateterización del corazón izquierdo; se definió enfermedad coronaria significativa en presencia de una única estenosis de más del 70% en la arteria involucrada en la angiografía. Los sujetos con IC no isquémica no mostraban indicios de obstrucción coronaria en el estudio angiográfico, tampoco presentaban antecedentes de infarto de miocardio. A partir de la historia clínica se conoció la presencia de hipertensión, diabetes y tabaquismo.
Los criterios principales de análisis fueron el fallecimiento y la necesidad de trasplante urgente al año. El trasplante cardíaco urgente (estado Ia) se consideró como muerte porque se asume que, en ausencia del trasplante, los pacientes fallecerán. Los trasplantes no urgentes (estado Ib o II) se establecieron como parámetros no fatales. También se tomó en cuenta la mortalidad de cualquier causa, la muerte súbita, los fallecimientos por IC y las muertes por infarto de miocardio.
Resultados
El 68% de los 614 sujetos era de sexo masculino; la edad promedio de los participantes fue de 48 años (17 a 83). La fracción de eyección promedio del ventrículo izquierdo fue de 23%. El 64% de los pacientes tenía IC no isquémica idiopática; el 7%, IC valvular y el 4%, miocardiopatía alcohólica. Los participantes restantes presentaban IC no isquémica asociada con infección viral (miocarditis), IC posparto y otras miocardiopatías. El 21% de los pacientes presentaba diabetes y el 35%, hipertensión. El 25% recibía tratamiento con estatinas; la concentración promedio del colesterol total fue de 173 mg/dl; el LDLc fue de 103 mg/dl, el HDLc de 39 mg/dl y el nivel de triglicéridos, de 109 mg/dl.
Se analizó la correlación entre las características de los pacientes y los niveles de colesterol en cuartilos. Los participantes de los distintos grupos fueron semejantes en términos de edad, diabetes, tabaquismo, hemoglobina, índice de masa corporal y duración de la IC. La concentración baja de colesterol total se correlacionó de manera inversa con la gravedad de la IC, con un porcentaje más alto de pacientes con clase funcional IV en el cuartilo más bajo de colesterol (62% en comparación con el 28% de los pacientes con la concentración más alta [p < 0.0001]). Los niveles bajos de colesterol también se asociaron con menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Los pacientes con concentración más baja de colesterol mostraron parámetros hemodinámicos más desfavorables, entre ellos, mayor frecuencia cardíaca, mayor presión de enclavamiento, menor presión arterial media y menor índice cardíaco. Por su parte, los sujetos con baja concentración de colesterol mostraron bajos niveles de sodio, mayor concentración de creatinina y de urea y menor concentración de albúmina. Los niveles bajos de colesterol total se asociaron con menor utilización de estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina y beta bloqueantes.
Hacia el final del primer año se produjeron 72 muertes (12%) y 97 trasplantes (16%); a los 2 años se constataron 95 fallecimientos (15%) y 108 (18%) trasplantes. Al año se registraron 32 fallecimientos por IC progresiva, 2 muertes por infarto de miocardio y 20 muertes súbitas. A los 2 años, las cifras fueron de 39, 2 y 26, respectivamente. La concentración baja de colesterol predijo significativamente la evolución desfavorable, que se asoció con incremento del riesgo de muerte y de trasplante urgente al año (p < 0.0001); también se acompañó del aumento de la mortalidad total (p < 0.0001). La relación entre niveles más altos de lípidos y la menor mortalidad también se observó al evaluar la concentración de LDLc, HDLc y triglicéridos. El patrón evolutivo a los 2 años fue semejante en términos de muerte, necesidad de trasplante y mortalidad total. En el análisis de Cox, el riesgo de muerte y de trasplante asociado con lípidos en el cuartilo 1 (en comparación con la del cuartilo 4) fue de 4.5 para el colesterol, de 2.7 para el LDLc, de 2.6 para el HDLc y de 4.2 para los triglicéridos. El incremento del riesgo en asociación con el colesterol total se mantuvo aun después de considerar otros factores de confusión: la concentración baja de colesterol persistió como un parámetro predictivo independiente de evolución adversa al año y a los 2 años aun después de considerar el sexo, la edad, la etiología de la IC, la clase funcional, la presencia de diabetes, el tabaquismo, la hipertensión, el índice de masa corporal, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la dimensión del ventrículo izquierdo al final de la diástole.
El umbral de colesterol total que diferenció la evolución se encontró entre los 160 mg/dl y los 170 mg/dl. La curva ROC reveló que la concentración de colesterol asociada con la mayor sensibilidad y especificidad fue de 161 mg/dl, con sensibilidad del 65% en la predicción de muerte y de trasplante al año y a los 2 años. El análisis en subgrupos mostró que la correlación entre la concentración más alta de colesterol y la menor mortalidad persistió cuando se evaluaron en forma separada hombres y mujeres, pacientes jóvenes o por encima de la edad promedio de 48 años, en participantes con índice de masa corporal por encima o por debajo de 26 y en sujetos tratados con estatinas o sin terapia con estos fármacos. La asociación también se observó en pacientes con IC no isquémica tratados o no con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, con antagonistas de los canales de angiotensina II, beta bloqueantes, con antecedentes de diabetes o sin esta enfermedad, en fumadores y en no fumadores, en hispánicos y en pacientes de otros orígenes étnicos y en individuos con cualquier clase funcional (p < 0.001 para cada caso).
La terapia con estatinas (en comparación con la ausencia de tratamiento) se asoció con menor riesgo de muerte y de muerte más trasplante, independientemente de los niveles de colesterol total. El índice de masa corporal más alto también se relacionó con menor riesgo de evolución desfavorable, independientemente de la concentración de colesterol.
Discusión
En esta amplia población de pacientes con IC sistólica no isquémica, la concentración baja de colesterol representó un factor predictivo de mayor riesgo de muerte y de trasplante al año; también elevó el riesgo de mortalidad por cualquier causa. Más del 50% de los sujetos en el cuartilo más bajo de colesterol total falleció o debió ser sometido a trasplante en comparación con sólo 15% de aquellos con los niveles más altos. Después de considerar múltiples factores de confusión, el colesterol elevado se mantuvo como una variable predictiva independiente de mejor evolución. La concentración elevada de LDLc, HDLc y triglicéridos también se acompañó de menor mortalidad al año.
Los resultados de esta investigación contrastan claramente con el patrón epidemiológico tradicional que sugiere que las concentraciones altas de colesterol se asocian con evolución cardiovascular más desfavorable en la población general y en pacientes con enfermedad aterosclerótica. De hecho, en sujetos con IC sistólica, la relación es inversa: los niveles bajos de colesterol se acompañan de evolución más desfavorable, independientemente de otros factores predictivos de riesgo. El mayor riesgo de mortalidad con la concentración baja de colesterol también se observó en otras enfermedades; varios estudios en pacientes seniles indicaron que la concentración baja de lipoproteínas se asocia con aumento de la mortalidad de cualquier etiología, incluso entre pacientes con traumatismo e insuficiencia de cualquier órgano. Algo similar se constató en sujetos con insuficiencia renal terminal en plan de hemodiálisis, una situación que, al igual que la IC, se caracteriza por activación de citoquinas proinflamatorias y trastornos de la nutrición.
Existen varios mecanismos que podrían explicar la relación referida. Los lípidos y las lipoproteínas, señalan los autores, podrían desempeñar un papel protector en la IC al modular la activación de la cascada inflamatoria. En pacientes con IC se observan niveles elevados de proteína C reactiva y de citoquinas, entre ellas, factor de necrosis tumoral alfa e interleuquina 6. Además, en sujetos con IC grave, las endotoxinas o los polisacáridos se encuentran elevados, tal vez por estar comprometida la barrera del tracto digestivo por edema. El colesterol total y las lipoproteínas depuran endotoxinas y, por lo tanto, evitan o reducen la producción de citoquinas proinflamatorias, en especial de factor de necrosis tumoral alfa, que podrían contribuir en el daño del miocardio en la IC. En teoría, es razonable considerar que el nivel bajo de colesterol total y de lipoproteínas podría comprometer los mecanismos de autodefensa contra la inflamación. Asimismo, algunos grupos sostienen que la concentración baja de colesterol total podría ser un marcador de enfermedad más avanzada; por el contrario, los niveles altos reflejarían mejor estado nutricional y mayor reserva metabólica. La IC se caracteriza por el incremento de las necesidades metabólicas y es sabido que la pérdida de peso no intencional y no relacionada con el descenso del edema es un factor predictivo independiente de mortalidad en pacientes con IC. En esta investigación, los sujetos en los cuartilos más bajos de colesterol también presentaron la concentración más baja de albúmina, de triglicéridos y de sodio y los niveles más altos de creatinina; todas estas variables se relacionaron en estudios previos con estado nutricional desfavorable en pacientes con IC. Sin embargo, los resultados en conjunto de diversas investigaciones revelaron que la caquexia en sí misma no explicaría por completo la asociación paradójica entre los niveles de colesterol y la supervivencia en pacientes con IC avanzada.
Debe destacarse que en el trabajo también se constató que el uso de estatinas mejora la supervivencia de los pacientes con IC no isquémica, independientemente de los niveles de colesterol. Las estatinas se asociaron con beneficios en la supervivencia incluso en el cuartilo más bajo de colesterol. Probablemente los hallazgos obedezcan a las variadas acciones de las estatinas: acción antiinflamatoria, inhibición de la activación del sistema nervioso simpático, reversión del remodelamiento patológico ventricular y aumento de la actividad de la sintetasa de óxido nítrico endotelial. Aunque los estudios venideros serán de gran ayuda para comprender los hallazgos obtenidos hasta la fecha, no existen dudas acerca de que la relación que existe entre los niveles de colesterol y la evolución en pacientes con IC sistólica establecida es distinta a la que se observa en la población general y en sujetos con enfermedad aterosclerótica, señalan los autores. Por ende, los objetivos en términos de tratamiento hipocolesterolémico no son aplicables a los pacientes con IC sistólica, en quienes aún se requiere mayor investigación para establecer recomendaciones óptimas de terapia. En conclusión, los resultados de esta investigación confirman la relación inversa entre la concentración baja de colesterol total y la evolución desfavorable en pacientes con IC avanzada; además, revela que esta asociación también está presente en pacientes con IC de etiología no isquémica.