Introducción
Hace 100 años, Alois Alzheimer describió el caso de un paciente que presentaba el cuadro clínico y neuropatológico característico de la enfermedad que luego llevaría su nombre. El objetivo del presente artículo fue efectuar una revisión acerca de la epidemiología, genética, patogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA). Además, se informaron los últimos descubrimientos a nivel molecular y sus consecuencias para la creación de nuevas drogas y métodos diagnósticos.
Epidemiología y factores de riesgo
La EA produce entre el 50% a 60% de todos los casos de demencia; la frecuencia de este trastorno aumenta exponencialmente con la edad y alcanza una prevalencia del 24% a 33% entre los individuos de 85 años o más. Dado que la EA es muy frecuente, constituye un problema primordial para la salud pública. En el año 2001, la cantidad de sujetos afectados por demencia superaba los 24 millones; se espera que esta cifra se duplique dentro de 20 años debido al aumento de la expectativa de vida.
Si bien la edad es el principal factor de riesgo para la aparición de la enfermedad, se han sugerido otros factores, como la disminución de la capacidad de reserva cerebral, determinada por la cantidad de neuronas existentes, su arborización dendrítica y densidad sináptica y por los aspectos cognitivos relacionados con el estilo de vida. Su disminución se asocia con el comienzo temprano de ciertas características histopatológicas de la EA. El traumatismo cerebral y la enfermedad vascular pueden ser factores de riesgo adicionales. No obstante, no se conocen en profundidad los mecanismos subyacentes. Se ha sugerido que el consumo de vitaminas relacionadas con la homocisteína, de antioxidantes, ácidos grasos insaturados y cantidades moderadas de alcohol puede disminuir el riesgo de EA. Se estima que para los casos esporádicos de EA, la magnitud de la heredabilidad alcanza el 80%.
Factores genéticos
La EA es un trastorno heterogéneo de presentación “familiar” o “esporádica”. La forma familiar es rara, con una prevalencia inferior al 0.1%; se caracteriza por un patrón de herencia autosómico dominante y se inicia antes de los 65 años. Según lo hallado hasta la fecha, las mutaciones que producen la alteración se ubicarían en el gen de la proteína precursora de amiloide (PPA) y en los genes de la presenilina 1 y 2.
Se ha informado que hay una asociación entre el alelo épsilon 4 de la apolipoproteína E (APO-E) y la forma esporádica de EA. La presencia de este alelo aumentaría 3 veces el riesgo de la enfermedad en individuos heterocigotas y 15 veces en homocigotas. Cada copia del alelo disminuye en 10 años la edad de inicio de la EA. La APO-E favorecería la formación de placas de amiloide beta (A-beta) y estaría relacionada con la disminución de A-beta 42 en el líquido cefalorraquídeo. El alelo de la APO-E produciría la mayor parte del riesgo genético en los casos esporádicos de EA; la contribución del resto de los genes evaluados sería inferior. Dado que la forma esporádica no es una entidad homogénea, es posible que se deba a la acción de varios genes en combinación con factores ambientales.
Patogénesis
Las lesiones microscópicas características de la EA son las placas seniles y los haces neurofibrilares ubicados en el lóbulo temporal medial y en áreas corticales, y la degeneración neuronal y sináptica. Entre los mecanismos patogénicos asociados se encuentra el depósito de A-beta, la hiperfosforilación de la proteína tau, la disfunción neurovascular y el estrés oxidativo. Existe una correlación entre el recuento de placas de amiloide y la gravedad de la demencia.
La identificación de la secuencia aminoacídica del A-beta favoreció la clonación del gen de la PPA. El A-beta es sintetizado durante el metabolismo celular normal. Su escisión a partir de la PPA se produce por las secretasas beta y gamma. En condiciones normales, el A-beta cerebral es degradado por la peptidasa neprilisina y por la enzima convertidora de endotelina; también es depurado por un proceso resultante de su salida e ingreso cerebral. No hay datos que indiquen la presencia de trastornos en estas enzimas o en los mecanismos de transporte en la EA.
La hipótesis principal sobre la causa de la EA es la de “la cascada amiloide”, por la cual existiría un desequilibrio entre la síntesis y la depuración de A-beta cerebral que ocasionaría, en última instancia, la degeneración neuronal y la demencia. El hallazgo de mutaciones en los genes de la PPA y la presenilina, la enzima clave para la síntesis de A-beta, en los casos familiares de la enfermedad apoyan la hipótesis mencionada. La sobreexpresión de la PPA durante la vida desencadena el depósito de A-beta. Esto coincide con el hallazgo de placas de A-beta en etapas tempranas de la vida entre los sujetos con síndrome de Down, que tienen una copia adicional del gen de la PPA.
El A-beta soluble presentaría un cambio conformacional, con aumento del contenido de hojas beta plegadas, que de este modo favorecería su organización en forma de oligómeros solubles y fibrillas insolubles y la formación de placas. El A-beta 42 es una forma fibrilogénica que podría favorecer el plegamiento inadecuado de otros tipos de amiloide. Los oligómeros solubles de A-beta inhibirían la potenciación de largo plazo en el hipocampo, con la consecuente alteración de los procesos de plasticidad sináptica. Se ha sugerido que hay asociación entre la presencia de oligómeros de A-beta y los trastornos mnésicos característicos de la EA.
Los haces neurofibrilares estarían formados por la proteína tau anormalmente hiperfosforilada. Esta proteína interviene en los procesos de ensamblaje y estabilización microtubular. La fosforilación excesiva de la tau altera el funcionamiento neuronal y sináptico. No se sabe si la hiperfosforilación de la tau y la formación de los haces son causa o consecuencia de la EA. Se ha propuesto la existencia de mecanismos comunes entre la enfermedad cerebrovascular y la formación de placas de A-beta. La hipótesis neurovascular refiere que la disfunción de los vasos sanguíneos contribuye a la aparición de trastornos cognitivos mediante la alteración del ingreso de nutrientes a las neuronas y la disminución de la depuración cerebral de A-beta. Los hallazgos al respecto son heterogéneos.
Características clínicas
La EA es un trastorno progresivo e insidioso que se caracteriza por deterioro de la memoria episódica, la presencia de afasia, apraxia y agnosia y síntomas cognitivos que afectan al juicio, la toma de decisiones y la orientación. Sus signos característicos incluyen la presencia de placas seniles, haces neurofibrilares y déficit colinérgico cerebral. Estos signos son más graves en los casos de comienzo temprano de la enfermedad en comparación con aquellos de demencia senil. En los pacientes más jóvenes con EA se observa una fuerte correlación entre la gravedad de la demencia y la densidad de placas y haces neurofibrilares; esto no sucede entre los pacientes de edad avanzada. Aún no se ha establecido si la EA de comienzo temprano es la misma entidad que la demencia senil.
El proceso neurodegenerativo comenzaría entre 20 a 30 años antes de las manifestaciones clínicas de la EA. La fase clínica inicial, conocida como “deterioro cognitivo leve”, se caracteriza por la pérdida de la memoria y un índice de conversión a EA con demencia clínica del 10% a 15% anual. El subtipo predominantemente amnésico de deterioro cognitivo leve constituiría un estadio de transición entre el envejecimiento normal y la EA.
Diagnóstico
Se efectúa a partir de la historia clínica y la evaluación clínica, neurológica y psiquiátrica. En los estadios tempranos, la evaluación neuropsicológica es útil para obtener signos objetivos de trastorno mnésico. Es necesario efectuar análisis de laboratorio para identificar causas secundarias de demencia, habituales entre los individuos ancianos. Para excluir otras causas de demencia –como los tumores cerebrales, hematomas subdurales y alteraciones vasculares– es fundamental la utilización de técnicas de diagnóstico por imágenes, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética.
El diagnóstico de EA probable requiere la exclusión de otras causas de demencia. La precisión diagnóstica es relativamente baja, aun para los pacientes evaluados por períodos prolongados. Además, los criterios diagnósticos existentes no especifican el modo de proceder ante enfermedad cerebrovascular concomitante, lo que resulta en inconsistencias diagnósticas.
El método de referencia para confirmar el diagnóstico es la anatomía patológica. No obstante, una proporción importante de sujetos sin signos evidentes de demencia clínica presenta placas y haces de fibrillas suficientes para justificar el diagnóstico de EA. Además, cerca del 50% de los pacientes con cambios neuropatológicos consistentes con la enfermedad presenta alteraciones cerebrovasculares concomitantes significativas, y existe una superposición histopatológica considerable entre la EA y la demencia por cuerpos de Lewy. En consecuencia, solo un tercio de los pacientes con EA presenta la entidad pura.
Los criterios actuales señalan que la EA no puede diagnosticarse hasta que el paciente presente un cuadro manifiesto de demencia. No obstante, se encuentran disponibles drogas nuevas que tienen mayor eficacia si son administradas durante los primeros estadios de la enfermedad, antes de que se produzca la neurodegeneración grave. Asimismo, los pacientes con deterioro cognitivo leve con frecuencia presentan los primeros estadios sintomáticos de la EA. En consecuencia, los criterios diagnósticos deben ser revisados.
Los marcadores biológicos son herramientas de gran valor para el diagnóstico clínico y la detección de EA incipiente en los casos de deterioro cognitivo leve. Otras herramientas diagnósticas útiles son la determinación de atrofia temporal medial por resonancia magnética, las imágenes relacionadas con el metabolismo de la glucosa y el depósito de A-beta obtenidas mediante tomografía por emisión de positrones y los marcadores en el líquido cefalorraquídeo. No se ha logrado un consenso sobre el uso de estas herramientas diagnósticas.
Los primeros cambios degenerativos se localizan en el lóbulo temporal medial e incluyen al hipocampo y a la corteza entorrinal. La medición de la atrofia hipocampal puede ser útil para diferenciar a los pacientes con EA de los ancianos cognitivamente normales. No obstante, no existen estrategias claras de diagnóstico diferencial por resonancia magnética y no se recomienda el empleo rutinario de la medición del lóbulo temporal medial. La atrofia hipocampal puede pronosticar la progresión desde deterioro cognitivo leve hasta la EA, pero la gran superposición diagnóstica existente le resta valor a esta determinación. El volumen de la corteza entorrinal tiene un valor predictivo elevado para la detección de enfermedad incipiente entre los pacientes con deterioro cognitivo leve.
La disminución del metabolismo en la corteza temporal, parietal y cingulada anterior identificada mediante tomografía por emisión de positrones es útil para distinguir a los pacientes con EA de los ancianos cognitivamente normales y de los pacientes con otro tipo de demencia. El hipometabolismo temporoparietal también sería un factor pronóstico de la progresión de deterioro cognitivo leve a EA; además, los cambios del metabolismo hipocampal serían indicadores de progresión más útiles que las determinaciones volumétricas. Se pueden emplear técnicas diagnósticas adicionales para detectar los cambios patológicos cerebrales in vivo.
Entre los marcadores biológicos presentes en el líquido cefalorraquídeo se encuentra la proteína tau total (T-tau) y fosforilada (P-tau) y el A-beta 42. Los sujetos con EA presentan un aumento del 300% de la T-tau, probablemente debido a la degeneración neuronal y axonal. En cambio, la concentración de A-beta 42 en el líquido cefalorraquídeo se encuentra reducida en un 50%, lo que posiblemente se relacione con su depósito en las placas. Los marcadores mencionados tienen validez diagnóstica establecida. La determinación de la P-tau aumenta la probabilidad de diferenciar la EA de otros tipos de demencia, con una especificidad cercana al 80%. La identificación de la EA entre los pacientes con deterioro cognitivo leve tiene un gran valor predictivo. Se ha informado que las diferentes combinaciones de marcadores biológicos permiten alcanzar una especificidad del 87% y una sensibilidad del 95% para el diagnóstico de EA entre los pacientes con deterioro cognitivo leve.
Tratamiento
Tratamiento sintomático
Según lo refiere la hipótesis colinérgica de la EA, la degeneración de las neuronas colinérgicas se relaciona con la presencia de trastornos mnésicos y otros síntomas cognitivos. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como el donepecilo, la galantamina y la rivastigmina, son agentes aprobados para el tratamiento de pacientes con EA. Su administración produciría una mejoría cognitiva, funcional y conductual. No se dispone de datos que indiquen diferencias de efectividad entre estas drogas. La administración de estos fármacos no modifica el curso natural de la enfermedad sino que produce una mejoría sintomática temporaria. No obstante, se ha informado que pueden ser efectivos durante un período de 2 a 5 años, que su utilidad se extiende a los casos de EA leve a moderada y que deben ser considerados agentes de primera línea para el tratamiento sintomático. En general, el perfil de tolerabilidad es adecuado y los efectos adversos se limitan a los síntomas gastrointestinales. Los efectos adversos mencionados pueden reducirse por el aumento gradual de la dosis y la administración junto con las comidas. El tratamiento debe continuar mientras el puntaje del Mini Mental State Examination (MMSE) aumente o no se reduzca.
El glutamato y el receptor N-metil-D-Aspartato (NMDA) cumplen un papel importante en los procesos de aprendizaje y memoria. En la EA, se observa aumento de la actividad glutamatérgica que puede provocar la activación sostenida de los receptores NMDA y, en consecuencia, afectar el funcionamiento neuronal. La memantina, un antagonista no competitivo de este receptor, desempeñaría un papel protector frente a la excitotoxicidad mediada por el glutamato, sin impedir el normal funcionamiento del receptor NMDA. No hay datos concluyentes sobre la utilidad de la droga para los pacientes con EA leve. En general, la memantina es bien tolerada y podría ser un complemento terapéutico útil para el tratamiento de la EA moderada a grave.
Entre los pacientes con EA, los signos conductuales, como la agresión, la agitación psicomotora y los síntomas psicóticos, son frecuentes, afectan la calidad de vida del paciente y sus cuidadores y aumentan la necesidad de cuidados y el costo del tratamiento. Para los casos de psicosis o agitación, se prefiere la administración de antipsicóticos atípicos –como risperidona u olanzapina– frente a los agentes típicos, debido a su mejor perfil de efectos adversos extrapiramidales. También es útil el tratamiento con anticonvulsivos, benzodiazepinas de acción breve e inhibidores de la colinesterasa.
Drogas potencialmente útiles para modificar los efectos de la enfermedad
Los inhibidores de la beta secretasa fueron elaborados para disminuir la concentración cerebral de A-beta en modelos animales de EA. Asimismo, los inhibidores de la gamma secretasa presentaron buena tolerabilidad en los estudios de fase I. Las drogas que estimulan la alfa secretasa pueden desviar el procesamiento de la PPA hacia la vía no amiloidogénica y reducir la producción de A-beta. Se ha informado que el bryostatin, un activador de la proteinquinasa C utilizado como anticanceroso, disminuye la concentración cerebral de A-beta 42.
Estudios realizados en modelos animales señalan que la inmunoterapia con A-beta fibrilar o con anticuerpos contra el A-beta disminuye el depósito de A-beta. La unión de los anticuerpos a las placas favorecería la depuración del A-beta, lo que alentó la realización de estudios clínicos sobre inmunización activa con A-beta 42; no obstante, estos trabajos debieron interrumpirse debido a que el 6% de los pacientes presentó encefalitis, que posiblemente se deba a la respuesta mediada por las células T contra el péptido. La inmunoterapia de segunda generación con inmunoconjugados de A-beta formados por el extremo N terminal del A-beta y una proteína transportadora permitió la inmunización activa con bajo riesgo de efectos adversos. Se realizan actualmente estudios de fase II sobre inmunización contra el A-beta, activa con fragmentos N terminal del A-beta y pasiva con anticuerpos monoclonales.
Los glicosaminoglicanos (GAG) se unen al A-beta y pueden favorecer su agregación. Se ha diseñado un agente similar a los GAG, el NC-531, que contrarrestaría esta unión. No obstante, los datos al respecto son escasos. Además, se halló que los iones de zinc pueden inducir la agregación y toxicidad del A-beta. Se observó en modelos animales que el clioquinol, un quelante de metales, disminuye el depósito cerebral de A-beta, pero su administración en estudios clínicos resultó tóxica; este agente es actualmente evaluado en una variante no tóxica. Otras drogas que se encuentran en fase de estudio preclínica son los inhibidores de la tau quinasa, como el CDK5 y GSK-3 beta. No obstante, la inhibición de una única quinasa sería insuficiente para normalizar la fosforilación de la tau.
Drogas candidatas según datos epidemiológicos
Las placas de amiloide se asocian con procesos inflamatorios locales. No obstante, no se sabe si tales procesos contribuyen a la neurotoxicidad o son secundarios al depósito de A-beta. Los resultados de estudios epidemiológicos señalan que la administración de antiinflamatorios no esteroides (AINE) disminuye el riesgo de EA. Según los resultados de algunos estudios clínicos, la administración de drogas antiinflamatorias no modifica la función cognitiva de los pacientes con EA. Actualmente, se estudia el efecto protector de los AINE entre los pacientes con deterioro cognitivo leve.
Se observó en estudios retrospectivos que la administración de estatinas disminuiría la incidencia de EA, pero estos hallazgos no fueron confirmados en estudios posteriores. También se ha informado que hay asociación entre la administración de estrógenos y la reducción del riesgo de demencia en mujeres posmenopáusicas, lo que no pudo comprobarse en estudios posteriores. Tampoco son concluyentes los datos sobre la utilidad de los antioxidantes para reducir el riesgo de EA.
Perspectivas futuras
Las investigaciones sobre la EA realizadas durante las últimas 2 décadas han logrado el conocimiento detallado del mecanismo molecular de la síntesis y el depósito de A-beta, lo cual, junto con la creación de modelos murinos de la enfermedad, permitió el diseño de drogas contra el A-beta. No obstante, no hay certezas acerca de la hipótesis de la cascada amiloidea ni sobre si los modelos animales de EA esporádica son adecuados. Los defectos axonales pueden preceder al depósito de A-beta y favorecer los procesos de amiloideogénesis. El depósito de A-beta puede ser secundario al daño y la degeneración axonal, lo que podría relacionarse con mecanismos cerebrales de reparación.
Los ratones portadores de mutaciones en los genes de la PPA presentan enfermedad progresiva con depósito de A-beta y son utilizados para evaluar estrategias terapéuticas. La respuesta deseada es la disminución de la cantidad de A-beta. Hay 46 estrategias terapéuticas diferentes que reducen esta cantidad entre un 50% a 90%. Sin embargo, refieren los autores, la mayoría de los tratamientos no mejoran la función cognitiva o la progresión de la enfermedad esporádica. Además, en los modelos murinos de EA la respuesta al tratamiento anti-A-beta sería superior en comparación con lo hallado en seres humanos, lo que puede conducir a una sobreestimación de los beneficios terapéuticos. Por lo tanto, los resultados de los estudios efectuados en modelos animales deben ser interpretados con cautela.