Introducción

La diseminación hematógena al hígado ocurre en el 40% al 60% de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) [1]. Los últimos avances en el tratamiento médico y quirúrgico de los tumores en el hígado han mejorado la certeza diagnóstica y las opciones quirúrgicas para los pacientes con CCR metastático. Esto ha resultado en una sobrevida a 5 años del 30% al 50% después de la resección de metástasis hepáticas [2-11].

La mayoría de los reportes provienen de instituciones aisladas y no pueden explicar los desvíos por selección o derivación. Los estudios registrados enfocados en el CCR metastático se han reportado solamente desde Bugundy, Melbourne, Auckland y Caen [12-15]. Los autores del presente trabajo fueron capaces de encontrar sólo 2 estudios que midieron la sobrevida a largo plazo después de la resección hepática por metástasis de CCR en una población grande [14,16]. Numerosos estudios desde distintos estados de los Estados Unidos y bases de datos nacionales han confirmado que la hepatectomía, para una variedad de patologías, tiene una baja tasa de mortalidad operatoria [11,17-19].

El aumento del volumen de casos hospitalarios para procedimientos quirúrgicos oncológicos avanzados parece correlacionarse con una mejora en la mortalidad operatoria, confirmando una relación positiva entre volumen de casos y resultados [19-25]. Usando la base de datos nacional de Medicare, Fong y col. [25] hallaron tasas de mortalidad operatoria mejoradas (4% versus 9%) para las resecciones hepáticas realizadas por cáncer en los centros con alto volumen de casos, definido como > 25 pacientes/año. Pero no pudieron demostrar una mejora substancial en la sobrevida a largo plazo con las resecciones hepáticas realizadas en los centros con alto volumen de casos, indicando que el efecto mayor del volumen fue sobre los resultados perioperatorios [25]. La influencia positiva del volumen de casos del hospital sobre los resultados a largo plazo después de la operación ha sido demostrado en otros tipos de cánceres, incluyendo mama, colon y pulmón [26-28]. El número de resecciones hepáticas realizadas por todas las indicaciones está en aumento en los EE.UU. [17], pero los autores del presente trabajo no hallaron ningún estudio que hubiera medido la relación entre el volumen de casos del hospital y la sobrevida a largo plazo después de la hepatectomía por CCR metastático.

En este trabajo se apuntó a evaluar la sobrevida a largo plazo después de resección hepática por CCR en la provincia de Ontario, Canadá (población aproximada: 12 millones). Esto permitiría comparar los resultados basados en población de la provincia con los previamente registrados y con los reportes individuales de las instituciones. Además, se intentó determinar si existe una relación positiva entre el volumen de casos del hospital y los resultados.

Métodos

Origen de los datos y cohorte del estudio

Los autores obtuvieron los datos durante los años 1996 a 2004 del Ontario Cancer Registry (OCR). El OCR utiliza estrategias probabilísticas de enlace para identificar y recolectar información sobre cada nuevo caso de cáncer diagnosticado en la provincia. Las fuentes de los datos incluyen el Canadian Institute of Health Information y la Ontario Registered Persons Database. La base de datos del Canadian Institute of Health Information contiene información sobre cada paciente egresado de un hospital en Ontario, incluyendo datos demográficos, diagnósticos mayores y procedimientos. La Ontario Registered Persons Database contiene información de todos los nacimientos y muertes en la provincia y puede brindar información sobre la sobrevida a largo plazo. De la misma manera, por ley, los hospitales y laboratorios de Ontario deben enviar copias de todos los reportes de anatomía patológica con diagnóstico de cáncer al OCR, aunque los datos de esos reportes no están resumidos sistemáticamente. Los partes quirúrgicos no estuvieron disponibles. Las estrategias de enlace del OCR han mostrado tener tasas altas de casos capturados [29]. Las bases de datos usadas en este estudio tienen un alto grado de exactitud en la codificación de los procedimientos y diagnósticos mayores [30]. Se obtuvo la aprobación del Research Ethics Board a través del Cancer Care Ontario y la University Health Network.

Se obtuvieron datos de todos los pacientes que fueron sometidos a resección primaria por CCR entre los años calendario de 1996 a 2004. Los pacientes en la cohorte resultante fueron enlazados con cualquier resección hepática subsiguiente por metástasis de CCR en el mismo período de tiempo. Sólo los pacientes sometidos a resección hepática por metástasis de CCR fueron incluidos en esta cohorte. Los pacientes con carcinoma in situ, linfoma, sarcoma, tumor carcinoide o carcinoma hepatocelular, fueron excluidos. Los pacientes que recibieron sólo una biopsia de hígado también fueron excluidos.

Pacientes, tumores y grupos hospitalarios

Desde 1996 a 2004, 1.437 pacientes fueron sometidos a resección colorrectal y luego a un procedimiento subsiguiente sobre el hígado. Los pacientes fueron eliminados si sólo se los había sometido a una biopsia hepática y no a una resección curativa por una metástasis de hígado (n = 382; 27%); si habían tenido una pequeña resección hepática en cuña para confirmar el diagnóstico de metástasis de CCR durante la resección colorrectal inicial (n = 70; 5%); cuando el diagnóstico de metástasis de CCR no pudo ser confirmado (n = 25; 2%); si la anatomía patológica del hígado resecado correspondía a una condición benigna (n = 16; 1%) o a otro tipo de neoplasia, tal como un carcinoma hepatocelular (n = 10; 1%); o si la anatomía patológica del procedimiento hepático no se podía encontrar (n = 92; 6%).

Los datos demográficos para todos los pacientes fueron recolectados mediante el registro del Cancer Care Ontario. Los datos nacionales no estuvieron disponibles. La edad fue tratada como una variable continua. Las características del tumor, tanto de la resección colónica primaria como de la resección hepática subsiguiente fueron resumidas de los respectivos reportes anatomopatológicos. Los datos recolectados sobre el CCR incluyeron fecha de resección, categoría de T y N (utilizando la estadificación TNM ) y presencia de metástasis sincrónicas en el hígado. Esto último fue confirmado por biopsia hepática cuado era factible. Una lesión sincrónica fue definida como una lesión que se presentaba dentro de los 4 meses (120 días) del procedimiento primario para el CCR [4]. El momento de la resección de las metástasis se dividió en 3 grupos en relación con la resección colorrectal original: 0 a 120 días, 120 a 240 días o más de 240 días. Los niveles de antígeno carcinoembrionario (CEA) no estuvieron disponibles.

La recolección de datos sobre la operación por metástasis en hígado incluyó fecha de diagnóstico y de resección, tipo de resección, número de tumores, tamaño tumoral, localización de la lesión o lesiones, compromiso de los ganglios linfáticos en la región porto-hepática, si se examinaron y resecaron y el estado general. La terminología en relación con la resección hepática fue la propuesta por la International Hepato-Pancreatico-Biliary Association también conocida como terminología de Brisbane (www.ihpba.org). El tamaño del tumor se determinó por el diámetro de la lesión más larga en la pieza de resección. Las resecciones en pequeñas cuñas fueron consideradas como biopsias si los márgenes eran positivos y la pieza pesaba < 100 g. La presencia de tumor a menos de 1 cm del borde de corte fue considerado como un margen positivo [31-33].

Antes de la observación de ningún dato sobre resultados, se seleccionaron los puntos de corte del volumen de casos para crear los grupos control [34]. El volumen de casos del hospital fue modelado como una variable dicotómica dividiendo a los pacientes en 2 grupos iguales con base en la cantidad de resecciones hepáticas realizadas en cada centro durante el período de 9 años [17]. Los centros que efectuaron > 80 resecciones hepáticas fueron considerados como de alto volumen de casos. Hubo 1 hospital sobre 21 instituciones en la provincia, afiliado con una escuela de medicina. Los pacientes también fueron divididos en 2 grupos diferentes basado en el año de realizada la resección hepática: 1996 a 2000 y 2001 a 2004, para reflejar el aumento en los esfuerzos de regionalización [35,36].

Resultados del estudio y análisis

Los resultados de los pacientes de interés para el estudio incluyeron la sobrevida a largo plazo desde la fecha de la resección hepática. Los datos del seguimiento estuvieron disponibles hasta el 31 de diciembre de 2005. Todas las muertes dentro de los 30 días fueron consideradas como mortalidad quirúrgica. El seguimiento medio después de la resección colorrectal inicial y de la resección hepática fue de 42 meses y 24 meses, respectivamente.

Se efectuaron análisis descriptivos, univariados y multivariados. Para comprobar la robustez de los resultados, se removieron a los pacientes con mortalidad dentro de los 30 días y se reformuló el análisis. Los métodos actuariales fueron usados para estimar la sobrevida después de la resección hepática por metástasis de CCR. Un modelo de riesgos proporcionales se usó para la medición de la sobrevida a largo plazo después del ajuste por variables potenciales de confusión. El modelo incluyó las variables explicatorias del status de hospital escuela (si o no), hospital por volumen de casos (alto o bajo), era (1996 a 2000 ó 2001 a 2004), número de tumores y características de edad y sexo de los pacientes. La edad de los pacientes fue tratada como una variable continua. Las variables a las que le faltaban valores no fueron incluidas en el modelo multivariable, incluyendo el estado del margen y el tamaño tumoral. Las tasas de riesgo (TR) ajustadas y sin ajustar fueron estimadas con intervalos de confianza de 95%. Un valor de p < 0,05 fue considerado como significativo. Los análisis estadísticos fueron realizados utilizado el programa SPSS, versión 14.0 (SPSS, Inc.).

Resultados

Datos demográficos de las resecciones hepáticas por metástasis de CCR en Ontario

Hubo 841 pacientes que fueron sometidos a resección hepática potencialmente curativa por metástasis de CCR en Ontario durante el curso de este estudio. El número anual de resecciones hepáticas efectuadas por metástasis de CCR aumentó de manera progresiva (Fig. 1) y fueron realizadas en 43 hospitales en Ontario, durante el período de 9 años. Aunque los hospitales escuela constituyen sólo el 49% de los hospitales que realizaron al menos 1 resección hepática por metástasis de CCR, el 91% del total de las mismas fueron efectuadas en dichos centros.

→ FIGURA 1: El número de resecciones hepáticas realizadas en la provincia de Ontario por cáncer colorrectal metastático se ha incrementado anualmente desde 1996 a 2004.

Características de pacientes y tumores

La mayoría de los pacientes fueron de sexo masculino (61%) y la edad media al momento de la resección hepática fue de 64 años. Las resecciones colorrectales iniciales tuvieron ganglios positivos en el 59% de los pacientes y la mayoría de los tumores penetraban la submucosa (73% T3 o T4). El 80% de las metástasis hepáticas se presentaron 4 meses después de la resección inicial por CCR. El 64% de las resecciones hepáticas realizadas fueron resecciones mayores, ya sean lobectomías (55%) o trisegmentectomías (9%). La mayoría de las metástasis fueron simples (78%) y 29% tuvieron más de 5 cm. El número de resecciones hepáticas realizadas aumentó de un 39% entre 1996 a 2000, a 61% entre 2001 a 2004.

Efectos del volumen de casos

Los 5 centros (12%) que calificaron como centros de alto volumen de casos realizaron el 55% de las resecciones hepáticas. Todos los centros de alto volumen de casos fueron hospitales escuela. Las resecciones efectuadas en los centros de alto volumen de casos aumentaron en relación con los hospitales de bajo volumen (Fig. 2). El porcentaje de resecciones hechas en los centros con alto volumen de casos aumentó significativamente desde la primera era a la segunda era (49% vs. 57%; p = 0,02).

→ FIGURA 2: Número de resecciones hepáticas realizadas en centros con bajo y alto volumen de casos en Ontario, entre 1996 y 2004.

La mayoría de las resecciones mayores (lobectomía o mayor) fueron realizadas en los centros con alto volumen de casos (60%; p < 0,001). Los centros con bajo volumen de casos realizaron más resecciones en cuña (45% vs. 28%) y trataron más lesiones sincrónicas (56%). Los tumores resecados en los centros con alto volumen de casos fueron más grandes que aquellos resecados en los de bajo volumen, cuando se los estratificó por grupos (p = 0,01). Específicamente, las lesiones > 2 cm fueron resecadas más comúnmente en los centros de alto volumen (84% vs. 76%).

Resultados en sobrevida y factores pronósticos

El tiempo medio para la resección hepática después de la resección colorrectal inicial fue de 13,6 meses (rango 12,4 a 14,8 meses) y el 20% de las resecciones ocurrieron dentro de los 120 días de la cirugía primaria y pudieron ser consideradas como sincrónicas (Fig. 3). La mortalidad perioperatoria fue del 3%. Dieciséis de 390 pacientes (4%) sometidos a resecciones hepáticas en los centros con bajo volumen de casos fallecieron perioperatoriamente. En los centros con alto volumen, 12 de 451 pacientes fallecieron para una tasa de mortalidad operatoria del 3%. La remoción de los pacientes que murieron dentro de los 30 días no cambió la significación de ninguno de los resultados presentados.

→ FIGURA 3: Sobrevida libre de recidiva en esta cohorte de pacientes en los que se desarrollaron metástasis hepáticas y que fueron sometidos a resección, en Ontario, entre 1996 y 2004.

La sobrevida sin ajustar a 1, 3 y 5 años después de la resección hepática fue del 88%, 59% y 43%, respectivamente (Fig. 4). La sobrevida media después de la resección hepática fue de 48 meses (rango 41,2 a 54,5 meses). La sobrevida sin ajustar de los pacientes fue significativamente mejor en los centros con alto volumen de casos después de la resección hepática por metástasis de CCR (mediana 55 versus 41 meses; p = 0,002) (Fig. 5). Los resultados fueron equivalentes si se omitían del análisis a los pacientes que sufrieron mortalidad operatoria.

→ FIGURA 4: Sobrevida sin ajustar de todos los pacientes que fueron sometidos a resección hepática por metástasis de cáncer colorrectal, en Ontario, entre 1996 y 2004.

→ FIGURA 5: Sobrevida sin ajustar de los pacientes que fueron sometidos a resección hepática por metástasis de cáncer colorrectal comparando centros con alto y bajo volumen de casos (p = 0,002)

En el análisis univariado, la edad avanzada (p < 0,001), 2 o más nódulos tumorales (p < 0,001), volumen de casos del centro (p = 0,002), era (p = 0,005) y estado del margen (p = 0,03), fueron factores pronósticos significativos. El sexo, tamaño del tumor, status docente del centro, estadio del CCR, tiempo de aparición de la metástasis y tipo de resección no se asociaron con la sobrevida. El análisis multivariado demostró que la sobrevida mejoró cuando la resección se realizó en centros con alto volumen (TR = 0,72; 95% IC, 0,56 a 0,91; p = 0,005) o entre los años 2001 y 2004 (TR = 0,45, 95% IC, 0,35 a 0,57; p = 0,001). La sobrevida fue peor con la resección de 2 o más lesiones (TR = 1,6, 95% IC, 1,42 a 2,34; p = 0,001).

Discusión

Los autores observaron una tasa de sobrevida a 5 años del 43% después de la resección hepática por metástasis de CCR y mejores resultados de los pacientes en los hospitales con alto volumen de casos. Estos resultados obtenidos en una población grande son paralelos con los provenientes de series de casos en hospitales individuales. A causa de los desvíos en la selección y de diferencias en el manejo y técnica quirúrgica entre los centros, los estudios basados en población son esenciales para brindar información confiable y reproducible sobre epidemiología y manejo de los tumores de órganos sólidos [14,17]. Estos hallazgos apoyan los esfuerzos continuados para identificar agresivamente a las metástasis hepáticas después de la resección de CCR entre los pacientes apropiados.

En Ontario, el número de resecciones efectuadas y la sobrevida global aumentó con el tiempo. Las metástasis fueron más comúnmente metacrónicas y tratadas en centros con enseñanza; esto refleja la naturaleza especializada involucrada en la atención de las metástasis de CCR en correlación con otras series [4,9,14]. La mortalidad operatoria fue baja (3%), concordante con otras series [2,4,5,9]. Este estudio demuestra que la ventaja en la sobrevida en los centros con alto volumen no se perdió después del período perioperatorio [20,37]. La tasa de sobrevida a 5 años del 43% se compara favorablemente con un estudio recientemente publicado, de Cummings y col. [16], en donde los pacientes con CCR y metástasis hepáticas, entre 1991 y 2001, tuvieron una sobrevida a 5 años del 32,8% en aquellos que fueron sometidos a resección hepática.

Los factores pronósticos para una mejor sobrevida incluyeron resección de un nódulo solitario, operación realizada en centros con alto volumen de casos y última era de resecciones hepáticas (2001-2004). Esto sugiere que la relación positiva entre volumen de casos y resultados puede persistir después de los exitosos esfuerzos para regionalizar las operaciones por cánceres particulares [24,38]. La edad fue un factor importante para la sobrevida en los resultados obtenidos por los autores del presente trabajo, similar a lo hallado en otras series quirúrgicas [4,14,39]. Aunque no se encontró que los márgenes < 1 cm fueran un factor pronóstico, lo mismo que en otras series [10,40], los datos estuvieron limitados por un gran número de estados del margen no reportados en los informes anatomopatológicos. La mejora en las técnicas quirúrgicas y la detección más temprana de las lesiones debido a una mejora diagnóstica, pueden ser responsables por la mejor sobrevida de las resecciones hepáticas realizadas en la última era.

Se ha demostrado que la sobrevida perioperatoria mejora después de las resecciones hepáticas efectuadas en los centros con alto volumen de casos, pero la relación con la sobrevida a largo plazo no es clara [11,19,20,22]. Utilizando la base de datos nacional Medicare, Fong y col. [19], identificaron el volumen de casos del hospital como un pronosticador independiente de la sobrevida a largo plazo después de las resecciones hepáticas por cáncer (riesgo relativo 1,2; p = 0,02). Dimick y col. [11] usando la Nationwide Inpatient Sample, también reportaron una mejora en la sobrevida en los centros con alto volumen de casos después de la hepatectomía. La mejora en la sobrevida de los pacientes sometidos a resección hepática en los hospitales con alto volumen fue confirmada en el análisis multivariado para asegurarse que el volumen fue un factor independiente de la sobrevida después de la resección hepática. En este estudio, debido a que la influencia de la mortalidad operatoria fue removida del análisis, los procesos de atención médica brindados fuera del quirófano fueron probablemente responsables por ello, tales como una selección de pacientes superior o estrategias de seguimiento. La regionalización podría resultar en un uso más eficiente de los recursos, especialmente importante para procedimientos con bajo volumen anual de pacientes y en donde hay escasez de personal capacitado, como ocurre en varias regiones de Canadá [19,38].

Los centros con bajo volumen de casos fueron más proclives a realizar pequeñas resecciones hepáticas, remover menos metástasis y más pequeñas, y a efectuar resecciones colorrectal y hepática simultáneas. Estos resultados sugieren que las pequeñas metástasis por CCR en los centros con bajo volumen de casos fueron probablemente removidas mediante resecciones en cuña en el momento de la resección colorrectal inicial.

Las limitaciones de este estudio incluyen el uso de datos administrativos retrospectivos, con su potencial para factores no forzados de confusión. La operación es sólo una variable en el manejo del paciente. Los autores tampoco pudieron aislar el volumen de procedimientos por cirujano, el intento quirúrgico al momento de la cirugía o el uso de terapia adyuvante o neoadyuvante, todos los cuales pueden ser determinantes importantes en los resultados. Este estudio concluyó en 2004, antes de que los nuevos regímenes de quimioterapia cambiaran la práctica del manejo de las metástasis hepáticas de CCR en Norteamérica [41-43]. No obstante, la influencia de la quimioterapia antes o después de la resección hepática no pudo ser determinada. Tampoco se pudo estimar el número total de pacientes con metástasis hepáticas en Ontario sin tener en cuenta si requerían o no operación. Aunque los autores comenzaron con una cohorte > 1.400 pacientes, este volumen no incluyó a los pacientes que no fueron sometidos a intervenciones diagnósticas o terapéuticas por su enfermedad metastásica. Leporrier y col. [14], reportaron tasas de resección de alrededor del 10% para las lesiones sincrónicas y del 33% para las metacrónicas. Cummings y col. [16] encontraron en la base de datos Surveillance, Epidemiology and End Results – Medicare, que sólo el 6,1% de los pacientes con CCR y metástasis hepáticas habían sido sometidos a resección hepática (833 de 13.599). Otra limitación es que el registro del Cancer Care Ontario es capaz sólo de capturar la mortalidad global; la sobrevida específica por enfermedad y las tasas de recidiva son desconocidas. Los factores pronósticos potencialmente importantes, tales como el CEA,  diferenciación tumoral y uso de técnicas ablativas, no estaban disponibles en esta base de datos.

Los resultados de este trabajo son importantes porque brindan una evaluación exacta y moderna sobre el papel de la operación para las metástasis hepáticas de CCR a nivel de una población. Además de los datos de sobrevida, los autores también capturaron datos específicos de los centros para evaluar resultados en las instituciones con enseñanza y en las de alto volumen de casos. Los avances en los regímenes de quimioterapia han alterado el manejo de las metástasis hepáticas, resultando en que la mayoría de los pacientes en los Estados Unidos reciben quimioterapia antes de la resección hepática en las metástasis resecables [42,44,45]. Los resultados de esta nueva práctica deberían ser comparados con los reportados como referencia de la resección quirúrgica sola. Un cambio en la práctica en dirección hacia la quimioterapia neoadyuvante antes de la resección hepática puede estar justificado si la sobrevida a 5 años fuera considerablemente mayor que la del 40% alcanzada.

La resección quirúrgica de las metástasis hepáticas de un CCR es una estrategia segura y efectiva para las lesiones resecables. Las tasas de sobrevida después de la operación mejoran, posiblemente debido a la mejora en la selección de los pacientes, técnicas quirúrgicas y esfuerzos continuos de regionalización. Los esfuerzos para mejorar la calidad de la atención quirúrgica, ya sea mediante el aumento de la regionalización o de los niveles hospitalarios, deberían incluir el monitoreo de datos en curso, a nivel de la población.

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