Introducción
La nefropatía crónica (NC) está definida por la Nacional Kidney Foundation como un daño renal o un índice de filtración glomerular (IFG) estimado <60 mL/min/1,73 m2, durante no menos de 3 meses. Puede manifestarse como anormalidades en el análisis de orina, estudios por imágenes o determinaciones sanguíneas de la función renal. Los siguientes estadios de la IRC están basados en el IFG (ml/min/1,73 m2 ): 1) normal o elevado (>90) con daño renal; 2) levemente disminuido (60–89) con daño renal; 3) moderadamente disminuido (30-59); 4) gravemente disminuido (15-29) y, 5) insuficiencia renal (<15).
La NC suele ser progresiva y puede provocar la pérdida de la función renal, insuficiencia renal y enfermedad cardiovascular; por otra parte, la disminución del IFG se asocia con hipertensión, anemia, desnutrición, enfermedad ósea y neuropatía. La causa más común de NC y de insuficiencia renal es la diabetes tipo 2, responsable de casi el 40% de los casos nuevos de nefropatía terminal (NT). Otras causas comunes son las glomerulopatías, las enfermedades vasculares, la enfermedad tubulointersticial y las enfermedades quísticas. Los factores de riesgo modificables que influyen sobre el desarrollo y la progresión de la NC son la hipertensión, la diabetes y el mal control glucémico, la hiperlipidemia, la obesidad, el cigarrillo, la proteinuria y, posiblemente, el uso de algunos analgésicos (paracetamol y antiinflamatorios no esteroides) combinados con cafeína.
La NC es un problema importante de salud pública en Estados Unidos. De acuerdo con un análisis de la encuesta representativa nacional, la Third National Health and Nutrition and Examination Survey (NHANES III, 1988–1994), cerca del 11% de los adultos tiene algún grado de NC: 6,3%, estadio1 o 2; 3% estadio 3; 0,2%, estadio 4 y, 0,2%, estadio 5. Los estudios que utilizaron datos de los pacientes de Medicare general indican que la prevalencia de NC está en ascenso, incluyendo las que requieren diálisis; la tasa de NC se ha duplicado en la última década. Los datos de NHANES III and NHANES II (1976–1980) muestran un aumento en la incidencia de NT que ha excedido el aumento de la prevalencia de NC prevalente. El riesgo relativo de progresión a NT en las personas con NC aumentó cerca de un 70% entre los períodos de estudio de NHANES II y III; se calcula que en 2010 habrá 650.000 casos.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona y su intervención en la fisiopatología de la nefropatía crónica
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es una cascada hormonal desencadenada por la liberación de renina por parte del riñón. La renina es una enzima proteolítica que se almacena en las células yuxtaglomerulares alrededor de las arteriolas glomerulares aferentes y normalmente es liberada en respuesta a estímulos como el flujo renal disminuido o el tono simpático aumentado. La renina actúa localmente sobre la circulación para clivar el angiotensinógeno, un sustrato que es segregado por el hígado, y así obtener el péptido angiotensina, inactivo. La angiotensina I, a su vez, es convertida en angiotensina II por la enzima convertida de angiotensina (ECA), la cual es generada por las células endoteliales del pulmón y los vasos y por las membranas celulares de los riñones, corazón y cerebro. La agiotensina II también puede estar generada a través de vías alternativas, las cuales pueden ser reguladas hacia arriba en el endotelio vascular por una lesión física, turbulencia o estiramiento mecánico; por otra parte, la angiotensina II puede generarse a partir del angiotensinógeno por el activador del plasminógeno tisular, la catepsina G y la tonina o a partir de la angiotensina I por una enzima quimasa, la quimostatina-sensible a la angiotensina II (N. del T.: CAGE (Chymostatin-sensitive Ang II Generating Enzyme), y la catepsina G.
La angiotensina representa un papel importante en la regulación de la homeostasis de los líquidos y la resistencia vascular, a través de receptores específicos distribuidos por todo el organismo. El receptor AT1 es el que más abunda y es mediador en la mayoría de los efectos conocidos de la angiotensina II. En las arteriolas glomerulares, la activación del AT1 reduce el flujo sanguíneo renal, aumenta el IFG y favorece la reabsorción de sodio y agua en el túbulo proximal, el receptor AT1 contribuye a la regulación de la presión arterial a través de sus efectos directos sobre la vasculatura y al aumento del eflujo simpático. En la glándula suprarrenal, la activación del AT1 estimula la síntesis de aldosterona; la unión a la aldosterona y la activación de los receptores mineralocorticoides estimulan la reabsorción de sodio en el nefrón distal. La angiotensina II también puede estimular el receptor AT2. Este receptor es expresado principalmente durante el desarrollo fetal, donde tiene un papel importante en la organogénesis. En el adulto normal, el receptor AT2 tiene una distribución mucho más limitada y es regulado hacia arriba en condiciones de isquemia o lesión tisular. Su función es poco conocida pero puede intervenir contrarrestando los efectos de la estimulación del receptor AT1.
Hay mucha evidencia sobre el papel que representa la regulación hacia arriba del SRAA en el desarrollo y la progresión de la NC. La angiotensina II interviene en el desarrollo de la hipertensión glomerular, la cual provoca alteraciones hemodinámicas asociadas con un aumento en la presión capilar glomerular, proteinuria progresiva y glomeruloesclerosis. El desarrollo de proteinuria por sí mismo puede exacerbar la lesión renal. La exposición de las células tubulares renales a la proteína incita la liberación de citocinas proinflamatorias que pueden causar un influjo de células, provocando más injuria. La activación del AT1 también tiene efectos mitogénicos; estimula la producción de citocinas y factores de crecimiento como el factor transformador del crecimiento ß, el cual contribuye a la injuria renal, promoviendo el desarrollo de glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial. Los radicales de oxígeno libres formados como resultado de los mayores niveles de angiotensina II aceleran el consumo de óxido nítrico. Estos cambios pueden provocar disfunción endotelial e hipertrofia de la vasculatura renal.
Bloqueo del SRAA
Los estudios clínicos demuestran que los fármacos que bloquean el SRAA, incluyendo los inhibidores de la ECA (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA), retardan la progresión de la NC diabética y no diabética. Por lo tanto, tanto la American Diabetes Association como el séptimo informe del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure and Treatment of High Blood Pressure recomiendan el uso de IECA y BRA para el tratamiento de la albuminuria en pacientes con NC e hipertensión; la National Kidney Foundation también recomienda el mismo tratamiento para las nefropatías diabética y no diabética con proteinuria, en pacientes con hipertensión o normotensos. Varios estudios demostraron que tanto los IECA como los BRA poseen efectos renoprotectores específicos, además de su acción hipotensora. Se han observado beneficios importantes a largo plazo brindados por los IECA y los BRA, incluyendo la reducción del riesgo de NT y de la proteinuria y el aumento de la albuminemia.
Tratamiento combinado con IECA más BRA
Se ha comprobado que la combinación de IECA con BRA permite completar el bloqueo parcial de la formación de angiotensina II que hacen los IECA, siguiendo vías alternativas.
La eficacia de los BRA puede estar comprometida con el uso crónico por un aumento compensatorio de los niveles de angiotensina II, pudiendo verse desplazados de los receptores AT1. Por otra parte, la eficacia de los IECA y los BRA puede estar limitada por su penetración tisular y los perfiles farmacocinéticas. Las propiedades ideales de los fármacos para la inhibición del SRAA y la protección renal incluyen un alto grado de biodisponibilidad, gran volumen de distribución tisular, unión proteica favorable, vida media plasmática larga, modo de eliminación no renal y, para los BRA, antagonismo insuperable (no competitivo) de los AT1. El uso del tratamiento combinado puede sobrepasar los límites terapéuticos de cada régimen por separado para brindar mayor inhibición del SRAA y por lo tanto, mayor renoprotección. Son muchos los estudios que han estudiado la eficacia de la combinación de diferentes fármacos de cada grupo. De todos modos, debido a que hay pocos estudios sobre la combinación de IECA y BRA en pacientes con NC, la National Kidney Foundation recomienda la realización de más estudios a gran escala sobre ese tratamiento combinado.
Tratamiento combinado con un IECA o BRA más un antagonista mineralocorticoide
Resultados cardiovasculares
Un estudio sobre la eficacia de la espironolactona comparada con placebo, el Randomized ALdactone Evaluation Study (RALES), debió ser suspendido tempranamente porque en la primera etapa se demostró la eficacia del fármaco. El riesgo relativo de muerte en los pacientes tratados con placebo fue 0,7. No hubo una diferencia significativa en la discontinuación por hiperkalemia emergente entre los grupos tratados aunque la incidencia de hiperkalemia fue superior en los asignados a la espironolactona. En otro estudio, el Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) se consiguió una disminución del 20% del riesgo relativo de mortalidad general. Sobre la base de los trabajos de la American Heart Association se agregaron antagonistas de los mineralocorticoides para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de los pacientes con insuficiencia cardíaca grave y con insuficiencia cardíaca pos infarto de miocardio.
Resultados renales
No se han hecho estudios prolongados a gran escala sobre el efecto de agregar antagonistas de los mineralocorticoides a un IECA o un BRA. Sin embargo, hay estudios pequeños a corto plazo que usaron esta asociación en diabéticos albuminúricos de tipo 1 o 2 que demostraron una reducción del 30 al 50% de la albuminuria. El estudio más grande hecho hasta el momento es el de Epstein y col., realizado en 12 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 268 diabéticos hipertensos tipo 2 con una relación albúmina urinaria/creatinina >50 mg/g mientras se hace tratamiento con 20 mg de enalapril, una vez por día.
Al igual que con la combinación de IECA + BRA descrita más arriba, la incidencia de hiperkalemia que requirió la suspensión del tratamiento fue baja. Sin embargo, la incidencia de hiperkalemia importante es mayor cuando se les agregan estos agentes. Por lo tanto, esta combinación debe ser utilizada con precaución, en particular en los diabéticos con NC.
Tratamiento combinado con un IECA o un BRA y un inhibidor de la renina
Los inhibidores directos de la renina son una nueva clase de fármacos que bloquean el sitio catalítico de la renina, reduciendo la formación de angiotensina I a partir del angiotensinógeno y por lo tanto, el efector corriente abajo angiotensina II. En estudios preclínicos se comprobó que la aliskerina, un inhibidor directo de la renina, brinda una protección similar a la de los BRA en modelos de ratas con nefropatía hipertensiva. Cuando fue utilizada para diabéticos con proteinuria (Aliskerin in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes [AVOID]), en dosis de 300 mg, una vez por día, con 100 mg de losartan durante 6 meses, se asoció con una reducción de la albuminuria del 20%. En este estudio no hubo correlación entre la presión arterial y la reducción de la albuminuria.
Objetivo de la investigaciones futuras
Se necesitan más estudios prolongados importantes para observar el efecto sobre el riñón del tratamiento con IECA más BRA en la NC, incluyendo la NT, y para analizar la eficacia del tratamiento combinado en diferentes subtipos de enfermedad renal. Hay estudios en marcha sobre la eficacia del tratamiento combinado sobre la hiperoxaluria primaria (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) con 40 sujetos. Otro estudio, auspiciado por el Ottawa Health Research Institute está estudiando en 30 sujetos si el agregado de irbesartan a las dosis recomendadas de trandolapril es más efectivo que altas dosis de trandolapril solo para disminuir la proteinuria de la nefropatía diabética.
Debido a que algunos pacientes tratados con una combinación de IECA más BRA ya tienen enfermedad renal, también se requieren estudios que analicen la eficacia del bloqueo del SRAA que no tengan como blanco el SRAA. En 2011 se esperan los resultados de trabajos sobre el tratamiento de la nefropatía diabética con IECA, BRA, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y vitaminas. Asimismo, está en marcha otra investigación usando telmisartan solo y en combinación con ramipril (25.620 sujetos en el ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) en sujetos con alto resigo de enfermedad cardiovascular, cuyos resultados se esperan para 2008.
Conclusiones
El sistema renina-aldosterona-angiotensina representa un papel importante en la progresión de la enfermedad renal crónica, y cada vez hay más evidencia que indica que la combinación de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueantes de los receptores de angiotensina puede ser un tratamiento eficaz. Para los pacientes con nefropatía crónica que no toleran el tratamiento combinado, este tratamiento es un abordaje potencialmente favorable. Los resultados de los estudios en ejecución utilizando ramipril y telmisartán, solos o combinados, podrán aclarar los riesgos relativos y beneficios en cuanto al efecto sobre el riñón de los pacientes con nefropatía crónica.
Referencias Bibliográficas en formato pdf