Presentación de un caso

Una mujer de 54 años. diabética tipo 2, con un hijo de 11 años, consulta para control ya que había tenido proteinuria por primera vez 4 años antes, con una creatininemia de 1,1 g/dL. La proteinuria aumentó a 2,8 g/24 horas y la creatinina sérica a 3,1 mg/dL. El índice de filtración glomerular (IFG) es de 26 ml/min./1,73 m² de superficie corporal. La presión arterial es 155/90 mm Hg y el nivel de Hb glicosilada, 7,6 mg/dL. Tratamiento actual: un hipoglucemiante oral, un inhibidor de la enzima convertidora angiotensina (IECA), una estatina, y un diurético tiazida.

¿Cómo debe ser manejado este caso?

El problema clínico

La enfermedad renal crónica (ERC) se caracteriza por una disminución progresiva del IFG; el diagnóstico se hace sobre la base de una reducción del IFG en un mínimo de 3 meses. A menudo se acompaña de albuminuria.

La Kidney Disease Outcomes Quality Initiative de la National Kidney Foundation ha propuesto un esquema de clasificación para las enfermedades crónicas del riñón que ha sido ampliamente adoptado.
 

El estadio IV de la ERC denota una disminución drástica del IFG, de 15 a 29 ml/min./1,73 m2. La siguiente tabla muestra las causas principales de ERC grave en Estados Unidos.
 

Varios trabajos han estudiado la incidencia de la ERC en general, pero es menos lo que se conoce sobre la incidencia de la enfermedad en estadio IV en particular. La ERC (definida en el estudio de Framingham por un IFG <60% del nivel normal), ocurrió e en aproximadamente el 9% de los sujetos de esa cohorte, durante un período de seguimiento de 18 años. En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities. La ERC (definida como un aumento persistente del nivel de creatinina sérica) se desarrolló en 4,4/1.000 sujetos de raza blanca y 8,8/1.000 sujetos de raza negra durante los 14 años de seguimiento. Los datos de la National Health and Nutrition Examination (Encuesta Nacional sobre Salud y Nutrición) de 1988 a 1994 y de 1999 a 2004 indican que la prevalencia de la ERC aumentó de 10 a 13% durante un período de 10 años, a partir de 1994. Este aumento podría atribuirse al envejecimiento progresivo de la población y a una mayor prevalencia de la obesidad, la diabetes y la hipertensión.

La ERC es un factor de riesgo bien conocido de enfermedad cardiovascular. Varias afecciones (por ej., la diabetes y la  hipertensión) pueden promover el desarrollo de la ERC y, junto con la proteinuria, son también factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. En última instancia, menos del 2% de los pacientes con ERC requiere tratamiento de reemplazo renal. En parte, esta tasa baja se explica por el mayor riesgo de muerte por causas cardiovasculares antes de que tenga lugar la progresión hacia la insuficiencia renal terminal.

Los estudios longitudinales muestran que la enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte entre los pacientes con ERC, pero estos estudios tratan sobre todo de pacientes de edad avanzada y pacientes diabéticos, con antecedentes de enfermedad cardiovascular. En un estudio retrospectivo, de pacientes relativamente jóvenes, bien nutridos, no diabéticos y con una prevalencia baja de proteinuria, de enfermedades cardiovasculares y de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, se observó mayor incidencia de insuficiencia renal que de muerte durante el curso del estudio.

Las complicaciones cardiovasculares asociados con la ERC son la angina de pecho, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca, el derrame cerebral, las enfermedades vasculares periféricas, las arritmias y la muerte súbita. El riesgo de cada una de estas condiciones aumenta desde la fase inicial hasta el estado avanzado de la ERC. El aumento del riesgo de muerte y los malos resultados después de un infarto de miocardio en pacientes con estadio III o IV de ERC pueden estar relacionados con las lesiones frecuentes que existen en la proximidad del ostium coronario. En los estudios en animales, la uremia se asoció con fibrosis cardiaca. En pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada, la miocardiopatía urémica se caracteriza por disfunción diastólica, insuficiencia cardíaca e hipertrofia ventricular izquierda. Es probable que estas anomalías, junto con la isquemia miocárdica y las alteraciones electrolíticas contribuyan a la incidencia elevada de muerte súbita.
 
Estrategias y pruebas

Evaluación

El manejo de la ERC requiere de un diagnóstico correcto de la enfermedad renal de base, la atención de las enfermedades coexistentes y el conocimiento de las complicaciones sistémicas. Se deben identificar las causas potencialmente reversibles que pueden influir en la disminución del IFG en los pacientes  con ERC. Éstos incluyen la hipovolemia y la hipotensión, condiciones asociadas a una disminución del volumen de sangre arterial efectivo, tales como la cirrosis y el síndrome nefrótico, la uropatía obstructiva, la infección del tracto urinario o la enfermedad renovascular oclusiva, el uso de antiinflamatorios no esteroideos y, la hipopotasemia grave o la hipercalcemia. La pérdida importante de nefrones funcionales se asocia con adaptaciones funcionales, estructurales y metabólicas que favorecen las alteraciones glomerulares, vasculares y tubulointersticiales observadas en los pacientes con ERC. Los mecanismos comunes son estas respuestas inadaptadas y las complicaciones asociadas, que no son específicas de la causa principal de la ERC pero que contribuyen a que la enfermedad progrese. Es esencial aplicar una estrategia global para el tratamiento de estas complicaciones, con el fin de frenar la progresión a la enfermedad renal terminal.

Manejo general

La función renal debe ser seguida muy de cerca (cada 1 a 3 meses, dependiendo de la tasa de progresión), estimando el IFG periódicamente. Aunque se ha propuesto a la cistatina C como un marcador confiable para calcular el IFG, hay otros factores que pueden influir en los niveles de cistatina C, por lo que esta determinación no se utiliza de forma habitual en la práctica.

 La guía de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative aconseja que los pacientes con ERC en estadio IV sean derivados al nefrólogo. Sin embargo, a menudo no se sigue esta recomendación, y según un estudio de los Veteranos de EE.UU., menos del 30% de los veteranos con ERC en fase IV fueron vistos por un nefrólogo. Aunque no existen datos de ensayos clínicos para establecer cuál es el mejor momento para la derivación al especialista, un retraso en la misma se asocia con resultados subóptimos, incluyendo un aumento de la mortalidad. En la práctica, el ofrecer una terapia adecuada para los pacientes con ECR tiene sus complicaciones y, en general, se requiere un gran número de medicamentos debido a la tasa elevada de enfermedades coexistentes que necesitan un seguimiento minucioso en cada visita. Sin embargo, incluso entre los pacientes con enfermedad renal que reciben atención constante de los nefrólogos, el manejo no siempre es óptimo. A este respecto, un estudio ha comprobado la indicación de IECA, aspirina, estatinas y beta-bloqueantes (41%, 65%, 24%, 65%, respectivamente). 
 
Intervenciones para disminuir la velocidad de progresión de la ERC

Tratamiento de la hipertensión

Los ensayos clínicos de observación, aleatorizados y prospectivos, han demostrado que el control de la hipertensión reduce la tasa de progresión de la ERC, tanto en diabéticos como en no diabéticos. Los IECA o los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) son considerados el tratamiento antihipertensivo de primera línea en los pacientes con ERC, incluyendo aquellos con ERC terminal o no diabéticos. Sin embargo, se destaca que la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados utilizaron IECA o ARA II en participantes adultos relativamente jóvenes, en quienes las causa de ERC estaban bien definidas, mientras que la aplicabilidad de los resultados de los ensayos de los adultos mayores de 70 años de edad que tienen ERC es incierta. La recomendación actual es que la presión arterial debe reducirse a menos de 130/80 mm Hg en todos los pacientes con ERC. Si la presión arterial deseada se consigue abruptamente se puede desencadenar una declinación rápida del IFG, y en tales casos, la función renal debe ser estrechamente monitorizada hasta que se estabilice.

A menudo, para controlar la presión arterial se requiere la restricción concomitante de la ingesta salina y la administración de un diurético de asa. La ingesta elevada de sal disminuye el efecto de los medicamentos antihipertensivos como así los efectos antiproteinúricos de los EECA y los ARA. A menudo, los pacientes con ERC avanzada también requieren bloqueantes beta y los bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridina o no dihidropiridina como así el control de la hipertensión. El tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridina son aceptables siempre y cuando los pacientes estén recibiendo IECA o ARA.

Reducción de la proteinuria

La proteinuria es un factor de riesgo independiente de progresión del daño estructural renal. Los estudios prospectivos han demostrado que los medicamentos antihipertensivos en particular reducen la albuminuria. Los IECA o los ARA II reducen el IFG, tanto en diabéticos como en no diabéticos. En ensayos aleatorizados en los que se administraron ARA II en pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2, la proteinuria y la ERC (incluidos aquellos con ERC avanzada) demostraron que hubo una reducción significativa del riesgo de progresión de la ERC (reducción del riesgo de 15 a 37%), eventos cardiovasculares y muerte. La excreción a menos de 300-500 mg/día se asocia con una disminución de la progresión de la ERC. El tratamiento de primera línea para reducir la proteinuria son los IECA o los BRA.  Para reducir la proteinuria puede ser más efectiva la terapia combinada de ambos tipos de medicamentos que con cada agente por separado pero faltan estudios a largo plazo aleatorizados que evalúen el efecto de ese dicho tratamiento sobre la progresión de la ERC. Los estudios a corto en pacientes diabéticos tipo 1 o 2 y proteinuria han mostrado que la espironolactona, combinada con la dosis máximas de un IECA o un BRA, posee un efecto aditivo reductor de la  proteinuria y la presión arterial, aunque se requiere mucha precaución cuando se combinan estos agentes debido al riesgo de hiperpotasemia. Sobre la base a los estudios que mostraron que la restricción de proteínas reduce la proteinuria y la progresión de la ERC, se recomienda una dieta hipoproteica de aproximadamente 0,8-1,0 gr./kg.de peso corporal/día.

Control glucémico

La glucemia mal controlada se asocia  con un riesgo mayor de la nefropatía y complicaciones cardiovasculares. Aunque los datos provenientes de ensayos clínicos muestran que el control estricto de la glucemia puede prevenir el desarrollo de la nefropatía diabética y retrasar la progresión de la microalbuminuria a la proteinuria, no se han hecho ensayos aleatorizados para evaluar el efecto del control glucémico sobre la progresión de la enfermedad en pacientes con ERC avanzada.

Manejo de los trastornos asociados

Trastornos minerales y óseos

Los trastornos del metabolismo mineral y óseo son comunes en los pacientes con ERC en estadio IV y pueden estar acompañados de calcificación cardiovascular, lo que posiblemente contribuye a aumentar el riesgo de complicaciones y muerte. La ERC se caracteriza por la disminución de la excreción renal de fosfato, con el consiguiente incremento del nivel de fosfato y la disminución de la conversión de la vitamina D a su forma activa, la dihidroxivitamina D (1,25 (OH)D3), dando como resultado una concentración menor de 1,25 (OH) D3 circulante e hipocalcemia con disminución  de la absorción intestinal de calcio. La hiperfosfatemia, la hipocalcemia y la disminución de los niveles de vitamina D, activa  resultante de la mayor síntesis y secreción de la hormona paratiroides. La hiperfosfatemia también puede aumentar la producción de osteocitos por la hormona con actividad fosfatúrica, el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23). El FGF-23 inhibe la síntesis de 1,25 (OH) D3 y puede contribuir a elevar mucho el nivel de parathormona.

El hiperparatiroidismo está presente en más de la mitad de los pacientes con IFG <60 ml./min./1,73 m² y se asocia en forma independiente con una mayor mortalidad y prevalencia de la enfermedades  cardiovasculares. Para los pacientes con ERC estadio IV, las guías actuales recomiendan el monitoreo de la calcemia y la fosfatemia (cada 3-6 meses), los niveles de parathormona (cada 6-12 meses) y de la actividad de la fosfatasa alcalina específica del hueso (cada 6-12 meses). Si la calcemia es normal, los pacientes con una elevación persistente de la parathormona (hiperparatiroidismo secundario) deben restringir su ingesta de fosfato en la dieta y ser tratados, en la mayoría de los casos, con un quelante del fosfato y un análogo de la vitamina D activa.  En la ERC en estadio IV  y en la neuropatía terminal los valores séricos de 1,25 hidroxivitamina D (calcitriol) también están disminuidos; cuando el nivel es inferior a 30 ng/mL se recomienda  suplementar.

Enfermedades cardiovasculares

Dado el alto riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con ERC, se debe prestar mucha atención a la prevención y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular. Las recomendaciones se basan principalmente en los resultados de los ensayos con pacientes sin ERC.

La mayoría de los pacientes con ERC tienen dislipidemia La Kidney Disease Outcomes Quality Initiative recomienda reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a <100 mg/dl, aunque el beneficio de esta política no ha sido documentado en pacientes con ERC avanzada. Un análisis post hoc de ensayos con pacientes con disminución del IFG tratados con estatinas mostró que dicho tratamiento reduce los eventos cardiovasculares en pacientes con ERC en estadios II o III, pero se aclara que los pacientes que participaron en esos ensayos no eran pacientes con ERC en estadio IV. Un metaanálisis reciente de estudios aleatorizados y controlados con placebo demostró que las estatinas reducen los niveles de lípidos, los eventos cardiovasculares y la proteinuria, pero no todas las causas la mortalidad en pacientes con ERC, independientemente de la etapa en que se encuentre la enfermedad renal. En los ensayos aleatorizados de tratamiento con estatinas en pacientes con nefropatía terminal—tanto diabéticos como no diabéticos—el tratamiento con estatinas redujo significativamente los niveles de colesterol LDL, pero no redujo significativamente la tasa de  eventos cardiovasculares. 

ACV: accidente cerebrovascular. ERC: enfermedad renal crónica. EVP: EVP: enfermedad vascular periférica.
HTA: hipertensión arterial. VEC: volumen extraceluar.

Anemia

La anemia es común en los pacientes con ERC, especialmente en aquellos con diabetes y ERC en estadio IV, más de la mitad de la los cuales tienen anemia.  La síntesis de eritropoyetina deficiente, la ferropenia, la pérdida de sangre y una disminución de la vida media de los eritrocitos son las causas principales de anemia asociadas con la insuficiencia renal crónica. En los pacientes con ERC avanzada, el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis da como resultado una menor necesidad de transfusiones de sangre y también una reducción de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que los agentes que estimulan la eritropoyesis deben utilizarse  con cautela. En ensayos aleatorizados con pacientes con ERC se comparó el efecto de tener como objetivo una hemoglobina (Hb) >13 gr/dl comparado con una Hb de 10 a 12 gr/dl. Los niveles más elevados de Hb se asociaron con un riesgo mayor de muerte, eventos cardiovasculares y hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. En el estudio Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy  (TREAT) ( Estudio para Reducir los Eventos Cardiovasculares con el Tratamiento con Aranesp),  48 pacientes con ERC y diabetes que no fueron sometidos a diálisis fueron asignados al azar para recibir darbepoetin, con el fin de un nivel deseado de Hb de 13 gr/dl (el nivel alcanzado realmente fue 12,5 gr/dl) o placebo (con rescate con darbepoetin si el nivel de Hb era <9 gr/dl). Después de un promedio de 29 meses de seguimiento no se halló ningún beneficio con respecto a los resultados cardiovasculares o renales como tampoco hubo mayor riesgo de ictus en el grupo con niveles de Hb más elevados; este grupo requirió menor cantidad de transfusiones, tuvo una reducción escasa de la fatiga pero ningún beneficio en otras mediciones de la calidad de de vida.

Un aspecto importante del manejo de la anemia en los pacientes con ERC es hacer una evaluación cuidadosa del estado del hierro para asegurar que la saturación de la transferrina se halle entre el 20% y el 50% y los niveles de ferritina entre 100 y 800 ng/ml. Se puede lograr un adecuado suplemento de hierro tanto por vía oral como parenteral.

Alteraciones electrolíticas y ácido-base

Generalmente, el riñón es capaz de compensar la pérdida de nefrones funcionales y mantener la euvolemia, el equilibrio electrolítico y el equilibrio ácido-base hasta que el IFG sea 2. Cuando el IFG es inferior a ese nivel, se produce un deterioro tanto en la excreción de sodio en respuesta a una carga de sodio como en la conservación del sodio en respuesta a una reducción aguda en la ingesta de sodio; en la mayoría de los pacientes, la excreción de sodio no cae por debajo de 20-30 mmol/día, al menos al principio.

En estos pacientes, el deterioro concomitante de los procesos fisiológicos que permiten la concentración o dilución máximas de la orina predispone a la hiponatremia o la hipernatremia. La mayoría de los pacientes con ERC—con excepción de algunos pacientes que también tienen diabetes y aldosteronismo—tienen los niveles de potasio sérico casi normales. Sin embargo, en los pacientes con ERC puede desarrollarse hiperpotasemia después de haber recibido tratamiento con antagonistas de la aldosterona, IECA, o BRA.

En los pacientes con ERC puede haber acidosis metabólica con brecha aniónica normal, principalmente debido a una reducción en la síntesis del amoníaco renal mientras que entre los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada se observa una reducción de la excreción ácida titulable (fosfato). En los pacientes con uremia y estadio IV de la ERC ya casi en su etapa final  es común el aumento de la brecha niónica debido a la retención de ácidos orgánicos. En un estudio aleatorizado reciente, la suplementación con bicarbonato sódico por vía oral redujo la progresión de la ERC y mejoró el estado nutricional llegándose a la conclusión de que estos hallazgos deben ser confirmados por otras investigaciones.

TGF-β: factor de crecimiento transformador ß. CTGF: factor de crecimiento del tejido conectivo. IGF-I: factor de crecimiento símil insulina 1. EGF: factor de crecimiento epitellial. VEGF: factor de crecimiento endotelio vascular. MCP-1: proteína quemotáctica de monolitos 1. PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas. MAd: moléculas de adherencia. SRAA: sistema renina-aldosterona-angiotensina.

Áreas de incertidumbre

En la mayoría de los ensayos aleatorizados de enfermedad cardiovascular se han excluido los pacientes con ERC en estadio IV o V. Por lo tanto, las recomendaciones relativas a esta población derivan principalmente de los ensayos que incluyeron pacientes con ERC menos grave o poblaciones sin enfermedad renal. Se necesitan más datos para establecer los umbrales para el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis para el tratamiento de anemia. Las normativas vigentes en la actualidad sobre su administración destinada a alcanzar un nivel de Hb de 11 a 12 gr/dl se hicieron antes de contar con los resultados del estudio TREAT. 

Aún no se ha establecido cuál es el tratamiento óptimo del  metabolismo iónico divalente anormal, el efecto del control glucémico en los diabéticos crónicos y nefropatía avanzada, el papel del tratamiento combinado de un IECA y un BRA o de alguno de estos dos fármacos con un antagonista de la aldosterona para retrasar la progresión de la ERC.

Guías

La Kidney Disease Outcomes Quality Initiative de la National Kidney Foundation and Kidney Disease: Improving Global Outcomes ha publicado normas para el manejo de la ERC incluyendo el estadio IV de la enfermedad. Algunas recomendaciones (por ej., las relacionadas con la utilización de los inhibidores del sistema renina-angiotensina para reducir la presión arterial y la proteinuria) se basan en los resultados de ensayos aleatorizados, mientras que otras están basadas en la opinión de especialistas . Las recomendaciones en este artículo derivan en gran medida de las guías

Conclusiones y recomendaciones

La paciente descrito en la viñeta presenta una nefropatía diabética avanzada con proteinuria por lo que se puede esperar que la enfermedad progrese hacia la insuficiencia renal. El manejo de este caso debe tener como objetivo frenar la progresión de la enfermedad y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, tomar medidas preventivas y hacer el tratamiento de las enfermedades coexistentes, además de preparar al paciente para la terapia de reemplazo renal. El tratamiento con un BRA o un IECA está justificado, con el objetivo de lograr la normalización de la presión arterial por debajo de 130/80 mm Hg. La reducción de la presión arterial a este nivel disminuye la tasa de disminución del IFG, incluso en pacientes con etapas avanzadas de la ERC. Si no se logra alcanzar las cifras de presión arterial deseadas entonces se deberá  sustituir el diurético tiazida que la paciente está tomando por un diurético de asa, y agregar un beta-bloqueante, un bloqueante de los canales de calcio o ambos. El contenido proteico de la dieta debe limitarse a unos 0,8-1,0 g/kg/día. Para reducir la probabilidad de enfermedad cardiovascular se aconseja el tratamiento de la hiperlipidemia con estatinas y aspirina, aunque faltan datos que apoyen estas intervenciones específicamente en pacientes con ERC avanzada. Los fumadores deberían ser alentados para dejar de fumar.

Considerando que las guías actuales de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative recomiendan una concentración de Hb objetivo de 11 a 12 g/dl, la Hb deseada para los pacientes con ERC en estadio IV sigue siendo incierta y requiere más estudio. La deficiencia de hierro debe ser evaluada y tratada en forma sistemática y los niveles de fosfato sérico monitorizados, y si se confirma que son >4,6 mg/dl es necesario prescribir un quelante.  Los análogos de la vitamina D en dosis bajas ayudan a controlar el hiperparatiroidismo secundario. Una concentración de bicarbonato < 20 mmol/L y acidemia sistémica son indicación de bicarbonato de sodio. Los pacientes serán informados acerca de los métodos de terapia de reemplazo renal y es necesario esforzarse para preservar la circulación venosa de las extremidades superiores con el fin de contar con un acceso vascular en aquellos pacientes que optan por la hemodiálisis.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

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